1、第十四章第十四章 线粒体遗传病线粒体遗传病（disease of mitochondrial inheritance)disease of mitochondrial inheritance)南方医科大学医学遗传学教研室南方医科大学医学遗传学教研室 熊熊 符符 教授教授.phD.phD1医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病本章重点本章重点1 1掌握线粒体疾病、异质性、阈值效应、母系遗传、遗传掌握线粒体疾病、异质性、阈值效应、母系遗传、遗传 瓶颈等概念。瓶颈等概念。2 2掌握线粒体掌握线粒体DNADNA的结构与遗传特点。的结构与遗传特点。3 3熟悉线粒体基因组与核基因组的关系。熟
2、悉线粒体基因组与核基因组的关系。4 4掌握几种常见的人类线粒体疾病。掌握几种常见的人类线粒体疾病。5.5.了解线粒体了解线粒体DNADNA的复制、转录特点。的复制、转录特点。2医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病power plant 3医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病 4医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病5医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病6医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病第一节第一节 线粒体线粒体DNA的结构特点与遗传特征的结构特点与遗传特征线粒体基因组线粒体基因组7医学遗传学精品（南方医科大学）第
3、十四章 线粒体遗传病2525号染色体号染色体8医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病每个正常人的细胞内约有几百到几千个线粒体每个正常人的细胞内约有几百到几千个线粒体每个线粒体内约有每个线粒体内约有210 mtDNA拷贝拷贝9医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病一、线粒体一、线粒体DNADNA的结构特点的结构特点10医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病11医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病D环复制（取代环复制）：不对称复制。环复制（取代环复制）：不对称复制。l特点：两条链的复制起点不在同一点上，一条特点：两条链的复制起点不在同一点上
4、，一条链先复制，另一条链保持单链而被取代；当一链先复制，另一条链保持单链而被取代；当一条链复制到一定程度时才暴露出另一条链的复条链复制到一定程度时才暴露出另一条链的复制起点，另一条链才开始复制。制起点，另一条链才开始复制。线粒体线粒体DNADNA的复制的复制12医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病13医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病线粒体基因的转录线粒体基因的转录14医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病 二二、线粒体、线粒体DNA的遗传学特征的遗传学特征lmtDNA半自主性半自主性 lmtDNA遗传密码与通用密码不完全相同遗传密码与通用密码不
5、完全相同 lmtDNA为母系遗传为母系遗传 lmtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离制分离 lmtDNA具有阈值效应的特征具有阈值效应的特征 lmtDNA的突变率很高的突变率很高 15医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病（一）（一）mtDNA具有半自主性具有半自主性 线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制和核基因组两套遗传系统共同控制。16医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病 mtDNA编码编码13种蛋白质，绝种蛋白质，绝大部分蛋白质亚基和其他维
6、持大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于依赖于nDNA编码，在细胞质编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进中合成后，经特定转运方式进入线粒体入线粒体。mtDNA基因的表达受基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要系统的组装和维护需要nDNA和和mtDNA的协调，二者共同作的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。用参与机体代谢调节。ComplexSubunitsNuclearmtDNA4134744011101131031412283701317医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病（
7、二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不完全等同（二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不完全等同n多肽内部的甲硫氨酸由多肽内部的甲硫氨酸由AUG和和AUA两个密码子编码，起始甲硫氨酸两个密码子编码，起始甲硫氨酸由由AUG，AUA，AUU和和AUC四个密码子编码四个密码子编码 nUGA不是终止信号，而是色氨酸的密码不是终止信号，而是色氨酸的密码 nAGA，AGG不是精氨酸的密码子，而是终止密码子，线粒体密码系不是精氨酸的密码子，而是终止密码子，线粒体密码系统中有统中有4个终止密码子（个终止密码子（UAA，UAG，AGA，AGG）18医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病（三）
8、（三）mtDNA为母系遗传为母系遗传 母亲将她的母亲将她的mtDNA传传递给儿子和女儿，但只递给儿子和女儿，但只有女儿能将其有女儿能将其mtDNA传传递给下一代。递给下一代。19医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病20医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病 人的细胞里通常有上千个人的细胞里通常有上千个mtDNAmtDNA拷贝，在突变体和正常拷贝，在突变体和正常mtDNAmtDNA共存的细胞中，共存的细胞中，mtDNAmtDNA在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂变，可导致子细胞出现三种基因型：纯合的突变体变，可导致子细胞出现三种基因
9、型：纯合的突变体mtDNAmtDNA、纯、纯合的正常合的正常mtDNAmtDNA、突变体和正常的、突变体和正常的mtDNAmtDNA的杂合体。的杂合体。（四）（四）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离21医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病22医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病由于mtDNA突变率极高，使得一个细胞内同时存在突变型和野生型mtDNA，也叫杂质性。同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的，也称做纯质性 23医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病能引起特定组织器官功能障碍的突变能
10、引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。的最少数量称阈值。线粒体病发病有一阈值，只有当异常线粒体病发病有一阈值，只有当异常mtDNA超过阈值时才发病。超过阈值时才发病。不同的组织器官对能量的依赖程度不同，不同的组织器官对能量的依赖程度不同，脑、骨骼肌、心脏、胰脑、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏腺、肾脏、肝脏对能量的依赖性依次降低。对能量的依赖性依次降低。ATP产生越少，病症涉及的器官越多，症状越严重。最先受损的产生越少，病症涉及的器官越多，症状越严重。最先受损的是中枢神经系统，其后为骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏和肝脏。是中枢神经系统，其后为骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏和肝脏。（五）（
11、五）mtDNA具有阈值效应的特性具有阈值效应的特性24医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病（六）（六）mtDNA的突变率极高的突变率极高 原因：原因：mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组 内的某一重要功能区域。内的某一重要功能区域。mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。是裸露的分子，不与组蛋白结合。mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。mtDNA
12、复制频率较高，复制时不对称复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效的缺乏有效的DNA损伤损伤修复能力。修复能力。25医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病第二节第二节 mtDNA突变与人类疾病突变与人类疾病26医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病一、线粒体遗传病的突变类型一、线粒体遗传病的突变类型 1.碱基突变碱基突变l错义突变错义突变:也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有关，常见有Leber遗传性视神经病和神经肌病。遗传性视神经病和神经肌病。l蛋白质生物合成基因突变蛋白质生物合成基因突变:比错义突
13、变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因突变都为合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主突变，并与线粒体肌病相关。主要有要有MERRF综合征。综合征。27医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病2.缺失、插入突变缺失、插入突变 mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史种缺失导致的疾病一般无家族史。3.mtDNA拷贝数目突变拷贝数目突变 与核基因突变有关。与核基因突变有关。28医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病以线粒体结构或功能异常为主要病因
14、的一大类疾病。l特点：1.MD多数由于线粒体多数由于线粒体DNA改变而引起。改变而引起。2.MD具有母系遗传的特点。具有母系遗传的特点。3.MD多为神经、肌肉系统疾病。多为神经、肌肉系统疾病。二、人类线粒体遗传病二、人类线粒体遗传病 29医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病线粒体病涉及组织线粒体病涉及组织30医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病l病因：病因：mtDNA发生突变发生突变（片段缺失或点突变）（片段缺失或点突变）无法编码无法编码M在氧化代谢过程中必须的酶在氧化代谢过程中必须的酶/载体载体 糖原糖原/脂肪酸（底物）不能进入脂肪酸（底物）不能进入M或不能被
15、充分利用或不能被充分利用 ATP产生不足产生不足 细胞功能减退甚至坏死细胞功能减退甚至坏死31医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病32医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病（一）（一）Leber遗传性视神经病（遗传性视神经病（OMIM#535000）Leber T Leber T 医生医生33医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现急视神经与视网膜神经元退化，发病较早，表现急性亚急性视力减退，性亚急性视力减退，中心视野丧失明显，中心视野丧失明显，导致失明；导致失明；可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常。可伴有神经
16、、心血管、骨骼肌等系统异常。患者正常者34医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病Leber遗传性视神经病遗传性视神经病(LHON)11778 GAl公认的致病性最强的三种原发性突变公认的致病性最强的三种原发性突变l11778GA 90.9%l3460GA 1.8%l14484TC 7.3%35医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病其它致病基因位点突变其它致病基因位点突变36医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病Leber遗传性视神经病家系遗传性视神经病家系l 患者多在患者多在1820岁发病，岁发病，男性男性较多见，个体细胞中突变较多见，个体细胞中突变m
17、tDNA超过超过96时发病，少于时发病，少于80时男性病人症状不明显时男性病人症状不明显37医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病氨基糖甙类药物进入耳蜗和前庭毛细胞的线粒体氨基糖甙类药物进入耳蜗和前庭毛细胞的线粒体并蓄积，抑制线粒体蛋白质的合成并抑制耳蜗和前并蓄积，抑制线粒体蛋白质的合成并抑制耳蜗和前庭细胞氧化磷酸化，造成线粒体和细胞受损，启动庭细胞氧化磷酸化，造成线粒体和细胞受损，启动细胞调亡，最终造成患者听力下降。细胞调亡，最终造成患者听力下降。A1555G突变突变线粒体线粒体 12S rRNA（二）链霉素耳毒性耳聋（二）链霉素耳毒性耳聋（OMIM#580000）38医学遗传
18、学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病 DEAF1555DEAF1555位点位点AGAG 74457445位点位点TGTG39医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病常规剂量的氨基糖苷类抗生素致聋的分子机制常规剂量的氨基糖苷类抗生素致聋的分子机制线粒体线粒体12S rRNA的的A1555G和和C1494T突变二级结构图突变二级结构图 40医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病氨基糖甙类抗生素耳神经毒性41医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病l以发育迟缓，近端肢体肌无力，痴呆，抽搐，视网以发育迟缓，近端肢体肌无力，痴呆，抽搐，视网膜色素变性和感觉功
19、能减退为特点。膜色素变性和感觉功能减退为特点。（三）神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性（三）神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性（NARP）NARP8993TGl在线粒体在线粒体ATPase6基因的第基因的第8993位点发生位点发生T至至G的颠换，的颠换，使使ATPase第第6亚单位的第亚单位的第156位上位上亮氨酸亮氨酸精氨酸，精氨酸，从而影响从而影响ATP合酶的质子通合酶的质子通道。道。42医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病如果8993位置突变的异质性超过90%时，通常会发生一种致命的、发生在婴儿期的疾病，称Leigh综合征（Leigh syndrome，LS，OM
20、IM#256000）。主要病理学特征是基底神经节和脑干部位神经元细胞的退化。LeighLeigh综合征患者综合征患者43医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病（四）癫痫伴碎红纤维病（四）癫痫伴碎红纤维病（MERRF综合征）综合征）l多系统紊乱，肌阵挛性癫痫，多系统紊乱，肌阵挛性癫痫，共济失调，轻度痴呆，耳聋，共济失调，轻度痴呆，耳聋，脊髓退化。脊髓退化。l大量团块状线粒体聚集于肌细大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（可被特异性染料染成红胞中（可被特异性染料染成红色，色，破碎红纤维）。大脑卵破碎红纤维）。大脑卵圆核与齿状核有神经元的缺失。圆核与齿状核有神经元的缺失。MERRFMERRF
21、综合征患者综合征患者44医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病MTTK*MERRF 8344A G病因：病因：超过超过90%的突变率发生在的突变率发生在tRNA lys上的上的A8344G突变突变45医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病（五）线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作（五）线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作（MELAS综合征）综合征）l1020岁发病，岁发病，40岁以前开始出现的复发性休克、肌病、共济失调、岁以前开始出现的复发性休克、肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和耳聋。少数患者出现反复呕吐、周期性的偏头痛、糖肌阵挛、痴呆和耳聋。少数患者出现反复呕吐、周期性
22、的偏头痛、糖尿病。进行性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限，眼外肌麻痹，尿病。进行性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限，眼外肌麻痹，眼睑下垂。肌无力，身材矮小等。眼睑下垂。肌无力，身材矮小等。l在在MELAS患者中，异常的线粒体不能够代谢丙酮酸，导致大量丙酮患者中，异常的线粒体不能够代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸，而后者在血液和其他体液中累积。酸生成乳酸，而后者在血液和其他体液中累积。MELAS患者的特征患者的特征性病理变化就是在脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量的形态性病理变化就是在脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量的形态异常的聚集的线粒体。异常的聚集的线粒体。46医学遗传学精品
23、（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病MELASMELAS患者脑部病变患者脑部病变超过超过80%的突变率发生在的突变率发生在tRNA leu(UUR)基因上的基因上的A3243G突变突变47医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病（六）（六）KSS综合征（慢性进行性外部眼肌麻痹，综合征（慢性进行性外部眼肌麻痹，CPEO)常见临床表现：是进行性眼外肌麻痹（常见临床表现：是进行性眼外肌麻痹（CPEO)和视网和视网膜色素变性。还包括心肌电传导异常，共济失调，耳膜色素变性。还包括心肌电传导异常，共济失调，耳聋，痴呆和糖尿病。发病年龄一般低于聋，痴呆和糖尿病。发病年龄一般低于20岁，大多数岁
24、，大多数患者在确诊后几年内死亡。患者在确诊后几年内死亡。CPEOCPEO患者眼外肌慢患者眼外肌慢性进行性瘫痪性进行性瘫痪 病因：病因：KSS患者的线粒体患者的线粒体分析表明有分析表明有mtDNA结构的结构的改变，包括大片段缺失改变，包括大片段缺失(1000bp)和和DNA复制。复制。48医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病49医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病第8648位 第13460位 50医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病网络资源51医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病52医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病思考题思考题一、名词解释：一、名词解释：1 1mtDNA 2mtDNA 2异质性异质性 3 3阈值效应阈值效应 4.4.遗传遗传瓶颈瓶颈 5 5线粒体病线粒体病 6 6LHON 7.Maternal LHON 7.Maternal inheritanceinheritance二二.线粒体线粒体DNADNA的结构特点。的结构特点。三、与线粒体突变相关的常见几种疾病。三、与线粒体突变相关的常见几种疾病。四、线粒体的多质型与异质性。四、线粒体的多质型与异质性。53医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病54医学遗传学精品（南方医科大学）第十四章 线粒体遗传病
