1、急性冠状动脉综合征的抗凝治疗1凝血与抗凝2血栓形成的条件血栓形成的条件 血管壁或者内皮细胞损伤血管壁或者内皮细胞损伤 激活内源或者外源凝血系统激活内源或者外源凝血系统 血液流变学因素血液流变学因素 血液淤积、流速变慢血液淤积、流速变慢 血液成分的变化血液成分的变化 高凝状态高凝状态34血栓形成血栓溶解凝血抗凝纤溶抗纤溶体内促栓、抗栓平衡5急性冠状动脉综合征的分型及其危险分层6急性冠状动脉综合征旧分型l急性冠状动脉综合征包括：不稳定性心绞痛（UAP）非Q波心肌梗死（NQMI）Q波心肌梗死（QwMI）猝死应是ACS的临床表现之一7急性冠脉综合症的病理生理学Fuster et al.N Engl J
2、 Med.1992;326:310-318.Davies et al.Circulation.1990;82(Suppl II):II-38,II-46.8不稳定性心绞痛的预后l六、七十年代自然病史观察显示，不稳定性心绞痛主要不良事件（死亡或心肌梗死）发生率在3个月为10%，24个月达到17%。l在近期的抗凝和抗血小板药物研究中，随访1个月，不稳定性心绞痛的死亡或者非致命性心肌梗死发生率为8%16%。European Heart J,2000,21:1406-14329肌钙蛋白(cTnT和cTnI)的预后意义l敏感和特异的心肌坏死标志物l一个判断ACS后临床预后的有用工具 3040%的UAP病
3、人肌钙蛋白增高，这些病人将来心脏事件的危险性增加510倍l确定治疗方案（decision making）积极抗栓治疗（低分子肝素、血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂）的获益也最大10严重程度A：发生于有加重心肌缺血的心外因素存在的情况下(继发性不稳定性心绞痛)B：发生在无心外因素参与的情况下(原发性不稳定性心绞痛)C：发生于急性心肌梗死后两周内(梗死后不稳定性心绞痛).新发生的严重心绞痛或恶化的心绞痛；无休息胸痛IAIBIC.近一个月的休息性胸痛，但先前的 48 小时内除外(休息性心绞痛，亚急性)IIAIIBIIC.48 小时内有休息性胸痛(休息性心绞痛，急性)IIIAIIIB-T阴性I
4、IIB-T阳性IIIC不稳定性心绞痛Braunwald分级（circulation,2000,102:118-122）11 不稳定性心绞痛肌钙蛋白与死亡或者心肌梗死的危险性 危险性，%Braunwald IIIB 级 24h,%30d,%6mo,%T 阳性 5 15-20 25 T 阴性 1 2 20分钟发作时硝酸甘油缓解情况 含硝酸甘油后短期胸痛不缓解发作时的心电图 发作时动态性的ST段压低1mm15UA的高危病人心脏射血分数75岁)糖尿病 CRP等炎性标志物 冠状动脉造影发现是三支病变或者左主干病变17UA的低危病人没有休息胸痛或者夜间胸痛发作时心电图正常或者没有变化心脏肌钙蛋白不升高18
5、ACS的治疗决策lST段抬高的急性冠状动脉综合征 开通已经闭塞的冠状动脉 避免形成Q 波 溶栓或者直接PTCAlST段不抬高的急性冠状动脉综合征 避免冠状动脉闭塞 避免形成ST段抬高的心肌梗死 不能溶栓 抗栓+抗缺血+PCI19ST段不抬高ACS的治疗决策lST段不抬高急性冠状动脉综合征的介入干预 高危病人GP II/IIIa基础上的早期干预 入院24小时以内（TACTICS-TIMI 18）药物治疗稳定后较早期干预（FRISC-II）入院后1周内 保守药物治疗+紧急干预 充分的抗缺血和抗栓治疗治疗无效的病人20急性冠状动脉综合征lST段抬高的心肌梗死（STEMI）l闭塞性血栓，纤维蛋白成分为
6、主l血管性闭塞，血流持续中断 l尽早、完全、持续开通梗死相关动脉l溶栓、直接PTCAl“亡羊补牢”，有一定的不可挽救性lST段不抬高的心肌梗死，不稳定性心绞痛l非闭塞性血栓，血小板成分为主l血流减少，或者间歇中断；栓塞l稳定破裂的斑块，维持冠状动脉呈开通状态 l抗栓、抗缺血l可“防患未然”，具有可挽救性ST抬高的ACSST不抬高的ACS21低分子肝素的基础2223Mw (Da)分级分离方法分级分离方法Enoxaparin-钠3500-5500-抽取裂解-碱Nadroparin-钙3600-5000脱氨基裂解 亚硝酸Reviparin-钠4500-5000脱氨基裂解 亚硝酸Dalteparin-
7、钠5600-6400脱氨基裂解 亚硝酸Tinzaparin-钠5600-7500-抽取裂解 -肝素酶 Certoparin-钠6000-6700脱氨基裂解 硝酸异戊酯UFH5000-30,000从猪或者牛组织中抽取LMWH的分子量和分级分离方法的分子量和分级分离方法Linhardt RJ,Gunay NS.Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16分级分离方法和确切的制造过程导致不同的分子量分布分级分离方法和确切的制造过程导致不同的分子量分布UFH,未分解肝素2425肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变.5,00010,00015,00
8、020,0002001000MWAcivity(U/mg)26静脉和皮下注射LMWH抗Xa活性的变化皮下注射LMWHs34小时达到最大抗Xa作用，持续18小时。27皮下注射后生物利用度24%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%生物利用度UHLMWH99%28低分子肝素的优点l蛋白结合、灭活减少 生物利用度提高 半衰期延长 抗凝活性具有可预测性 皮下用药效果好 对血小板的影响减小l抗因子IIa活性减低，抗Xa活性增强 不易受血小板第4因子灭活 常规应用无须实验室监测29 肝素停用后的反弹现象 阿阿 司司 匹匹 林林+肝肝 素素 阿阿 司司 匹匹 林林 安安 慰慰 剂
9、剂03691215183090 随随 访访 天天 数数1.00.90.80.70.60.0 未未 发发 生生 事事 件件 的的 概概 率率P.Throux et alN Engl J Med 1992;327:141-5 肝肝 素素 治治 疗疗 停停 止止30 肝素联用阿司匹林更为有效Theroux et al 19880.010.10.110Risc Group 1980Cohen et al 1990Cohen et al 1994Holdright et al 1994Gurfinkel et al 1995 相相 关关 危危 险险 度度 汇汇 总总(95%CI:0.44-1.02)肝肝
10、 素素 联联 用用阿阿 司司 匹匹 林林 更更 有有 利利 阿阿 司司 匹匹 林林 更更 有有 利利 相相 关关 危危 险险 度度Oler A,et al,JAMA 1996;276/10:811-815N=243N=399N=69N=214N=285N=14331321低分子肝素与安慰剂的比较FRISC和FRISC II 两试验设计比较低分子肝素安慰剂急性冠状动脉疾病阿司匹林低分子肝素可明显减少主要心脏事件的发生332低分子肝素与普通肝素的比较l均显示皮下enoxaparin与静脉普通肝素比较，可明显减少主要心脏事件的发生lFRIC和FRAXIS两试验是中性结果l皮下应用的低分子肝素与APT
11、T监测的静脉肝素比较，在效果和安全性方面至少相当或好于普通肝素ESSENCE、TI MI-11B、FRIC、FRAXIS试验比较低分子肝素普通肝素343价效比值和社会效益l考虑到应用低分子肝素无须特殊设备、无须监测、可减少住院天数、减少出血合并症等不良反应、并有可能减少心脏事件的发生，因此低分子肝素并不一定增加病人的费用负担。353价效比值和社会效益lESSENCE试验还显示，应用低分子肝素的治疗费用低于应用普通肝素。l无须监测的优点使许多不具备监测条件的医院或者社区，也能使有适应症的病人接受充分的抗凝治疗，社会效益增大。364延长用药时间无益lFRIC、TIMI-11B和FRAXIS试验都显
12、示，与静脉普通肝素比较，延长应用低分子肝素不增加新的获益，反可增加大出血的发生率。lFRISC和FRISC II试验显示，与安慰剂比较，延长应用低分子肝素超过46周是不合理的，不能带来额外的获益。375高风险高获益l几乎所有的试验都证实，高危病人获益最大。l高危因素包括：非Q波心肌梗死 血清TnT或心肌酶增高 入选的24小时以内有自发性心绞痛 心电图ST段明显压低和心脏功能差的病人l吸烟、女性和体重指数大的病人效果欠佳。386早期干预好于保守治疗lFRISC II 试验显示，在低分子肝素基础上早期积极冠状动脉干预，可明显减少6个月到1年死亡或心肌梗死的发生，减少因心绞痛再次住院和以后再行冠状动
13、脉干预的几率。l冠状动脉成功干预后无须再使用低分子肝素。397荟萃分析l短期LMWH与普通肝素（n=12 171）OR 0.85(95%CI 0.70-1.04)死亡、心肌梗死下降15%l长期LMWH与普通肝素（n=10 000）OR 1.04(95%CI 0.79-1.37)死亡、心肌梗死无明显差别40411每一种低分子肝素是不同的l不同制剂的分子量和分子量范围不同，相应的抗因子Xa/IIa活性比值是不一样的，因此，效果和安全性可能存在一定程度的差别，彼此的试验结果不能够相互替代是可以理解的。l没有任何研究令人信服地探讨或证实以上差别，怎样和在多大程度上影响临床试验的结果。422抗栓效果最主
14、要取决于戊糖序列l抗栓效果主要取决于戊糖序列。l不同的抗因子Xa/IIa比值不能够解释不同试验结果或制剂之间的差别，因为在一些情况下可能要求抗因子IIa活性强些，另一些情况下可能要求抗因子Xa活性强些。433试验设计和病人构成的差别，会严重影响试验的结果或者结论l72小时以内有胸痛的病人ESSENSE和TIMI-11B两试验入选病人的要求：FRIC和FRAXIS两试验l入选前的24小时病人有典型胸痛发作l必须有休息胸痛，时间5分钟443试验设计和病人构成的差别，会严重影响试验的结果或者结论l在ESSENSE、TIMI-11B和FRIC试验，高危病人的构成也不同，非Q波心肌梗死分别占和。0510
15、1520253035ESSENSE试验TIMI-11B试验FRIC试验21%34%16%非Q波心肌梗死%45l静脉普通肝素加阿司匹林的效果明显好于单纯阿司匹林，普通肝素的常规疗程应该是57天。4试验药和对照药的强度水平在不同的试验有明显的差别普通肝素低分子肝素常规ESSENSE试验2.6日3.0日57日TIMI-11试验3.0日4.6日57日FRIC试验6日FRAXIS试验6日464试验药和对照药的强度水平在不同的试验有明显的差别l不同试验普通肝素的用法(按体重和不按体重)和抗凝强度(目标APTT)不同，也是出现差别的因素之一。抗因子Xa活性TIMI-11A0.5-0.6IU/ml(TIMI-
16、11B的前期试验，II期临床试验)FRIC0.35-0.37IU/mlFRIC试验之所以为中性结果，可能与所用剂量下抗因子Xa活性水平较低，即剂量偏小有关。475缺乏直接比较l欲证明同类不同药物之间临床效果或安全性的差别，必须对两药进行直接比较，即。l不能单凭各自试验结果得出孰优孰劣的结论，。486实验室证据lESSENSE试验的附属研究发现，vWF早期增高与不良事件相关，enoxaparin比肝素更有效的抑制vWF的增高，原因有：enoxaparin比普通肝素更有效地与vWF结合，抑制vWF介导的血小板粘附，减少血小板活化后进一步从-颗粒释放vWF；增强的抗因子Xa活性能更有效地减少凝血酶的
17、产生，减轻血小板聚集和vWF释放；enoxaparin还有可能直接抑制vWF的释放。l但以上这些作用可能也存在于其他的低分子肝素497一类药物的共同作用还是哪一个更好l低分子肝素对急性冠状动脉疾病的治疗作用，可能是，不同试验的结果还不能肯定哪一种低分子肝素更好。50FRIC ESSENCE/TIMI-11 B FRAXISLast chest pain72 h 24 h 48 hLMWH dosage120 IU/kg/bid100 IU/kg/bid87 IU/kg/bidTarget aPTT 1.5-2.555-85 s adjusted to reagent by centreTrea
18、tment days UFH62.6/3 5.2Event rates at day 6 to 8:UFHDalt UFH Enox UFH Fraxi 6DDeath or MI 3.6%3.9%5.3%4.1%3.1%3.1%Composite endp.7.6%9.3%20.2%18.1%14.9%13.8%Meta-analysis data在依诺肝素研究中，硬终点结果无差异在依诺肝素研究中，硬终点结果无差异 普通肝素组结果较差普通肝素组结果较差5152对药物随机对照试验理解、分析和解释时应注意的事项病人的入选标准病人的排除标准高危和低危病人的比例样本量的大小是否具备足够的检验效能,来
19、显示某一事件在两组的显著性差别53对药物随机对照试验理解、分析和解释时应注意的事项随机情况随机是否严格随机是否为双盲组间应均衡，即组间应具备可比性入选时病人各项参数在不同组间无显著性差别54对药物随机对照试验理解、分析和解释时应注意的事项用药的方法途径剂量疗程肝素的使用时间、方法是否按体重计算用药、静脉还是皮下给药抗凝强度(APTT),低分子肝素的抗因子Xa活性水平55对药物随机对照试验理解、分析和解释时应注意的事项不同亚组(如男性与女性、吸烟与不吸烟)不同危险(如TnT增高与不增高、最后一次胸痛是在48小时以内还是72到48小时)进行分层比较l比较时仍应注意样本量是否足够来显示差别56对药物
20、随机对照试验理解、分析和解释时应注意的事项 一定将所有原因导致的死亡或总死亡率作为主要终点 心肌梗死的诊断标准 紧急血运重建的具体标准 复发性或难治性心绞痛的诊断标准 出血程度的分级标准等57对药物随机对照试验理解、分析和解释时应注意的事项l注意区分软终点和硬终点，两者的重要性迥然不同 终点事件按其重要性和客观性可分为：硬终点(hardendpoint)死亡和心肌梗死软终点(soft endpoint)心绞痛和紧急血运重建等l观察时间和随访、监测情况58对药物随机对照试验理解、分析和解释时应注意的事项生存曲线：即事件随时间变化或随时间的无事件生存P 值相对危险性(RR)或相对危险性下降(RRR
21、)95%可信限(95%CI)绘制生存曲线59对药物随机对照试验理解、分析和解释时应注意的事项不同的试验结果同类不同厂家药物效果和安全性的优劣不能说明不同厂家的低分子肝素或血管紧张素转换酶抑制剂除非对两药进行严谨的的比较60Guide to anticoagulant therapy:Heparin-AHA 2001lThe reason for the observed difference across trials that evaluated short-term LMWH compared with UFH in the presence of aspirin is not clear
22、.lPotential explanation include true therapeutic differences between the LMWH agents and differences in trial design,administration of UFH,and patient population,or the play of chance.lTo determine definitively whether enoxaparin is superior to other LMWH preparations would require head-to-head comparisons within 1 or more trials.Hirsh J,et al.Circulation,2001,103:2994-3018.61速碧林速碧林 有广泛的适应证有广泛的适应证l普通外科和骨科病人（有中高度危险因素）预防静脉血栓栓塞l深静脉血栓形成和肺栓塞的治疗(DVT)l血液透析期间预防用药l治疗不稳定型心绞痛(UA)和非Q波心肌梗死(NQWMI)l脑卒中l其他用途:预防其它高危病人的血栓形成l如房颤、急性心肌梗死、PCI术中62速碧林速碧林 安全注射器安全注射器可预防注射损伤的风险可预防注射损伤的风险简单方便自我保护63
