1、接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 一一 .慢性乙型肝炎概述慢性乙型肝炎概述接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理全球全球HBV感染流行情况感染流行情况20亿人曾感染HBV,占全球人口1/3慢性HBV感染者约3.54亿，其中亚洲占2/3,中国占1/3全球60亿人口15%25%最终将死于与HBV有关肝病每年全球死亡75100万例，占死因第7位Lavanchy D.J Viral Hepatitis.2004;11:97-107接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理9.74%in 19927.18%in 20062008年，病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病
2、，年发病数140.7万全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例中国乙肝病毒感染现状中国乙肝病毒感染现状接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理乙肝病毒的病原学 乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝属嗜肝 DNA病毒科病毒科(hepadnaviridae)，基，基因组长约因组长约 3.2kb，为部分双链环状为部分双链环状 DNA中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12部分双链的DNA胞浆膜乙肝病毒的复制过程细胞核细胞浆内质网A(n)有感染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因组肝细胞转
3、录逆转录HBsAg的囊膜抗原成分翻译mRNA接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理HBV感染的转归感染的转归“持续病毒复制持续病毒复制”是慢性乙肝病情进展的主要病因是慢性乙肝病情进展的主要病因肝细胞癌肝细胞癌急性急性HBV感染感染慢性慢性 HBV 感染感染5%-10%成年期感染95%围产期/婴幼儿期感染肝硬化肝硬化慢性肝炎慢性肝炎5年內年內12%-20%5年內年內6%-15%5年內年內20%-23%10-30%失代偿肝硬化失代偿肝硬化接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理抗-HBc,抗-HBc-IgM抗-HBe抗-HBs肝脏功能的指标胆红素白蛋白凝血时间病毒学和血清学物指标HBV DNAHBeAgHBsAg肝
4、细胞损害的指标ALTAST胆红素乙肝的实验室诊断乙肝的实验室诊断接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理HBV感染携带者慢性乙肝HBeAg-慢乙肝乙肝肝硬化乙肝相关肝癌隐匿性慢性乙肝HBV携带者非活动性HBsAg携带者轻、中、重活动期和静止期代偿期失代偿期HBeAg+慢乙肝急性乙肝接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理HBeAg+(wild)HBeAg-/抗抗-HBe+ALTHBV-DNA正常或轻正常或轻CHB中重度中重度CHB中重度中重度CHB正常或轻度正常或轻度CHB 肝硬化肝硬化非活动性携带状态非活动性携带状态HBeAg 慢乙肝慢乙肝HBeAg+慢乙肝慢乙肝免疫耐受期免疫耐受期免疫清除期免疫清除期免疫控制
5、期免疫控制期 再活动期再活动期肝硬化肝硬化109-1010 cp/ml104-108 cp/ml103 cp/ml非活动肝硬化非活动肝硬化慢性HBV感染自然史慢性慢性HBV携带者携带者接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间慢性乙型肝炎的总体治疗目标中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理抗病毒治
6、疗可以显著降低肝癌发生率Liaw YF,et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531 安慰剂安慰剂(n=215)拉米夫定拉米夫定(n=436)诊断时间（月）诊断时间（月）拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂不包括第一年的不包括第一年的5个病例个病例:HR:0.47（P=0.052）0.49(P=0.047)诊断HCC的比例（%）7.4%3.9%接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理乙肝抗病毒药物发展情况聚乙二醇干扰聚乙二醇干扰素素-2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 1992 1998-12 2005-3 2005-5 200
7、5-11 2007-2 2007-2替比夫定替比夫定 恩替卡韦恩替卡韦聚乙二醇干扰聚乙二醇干扰素素-2a阿德福韦酯阿德福韦酯拉米夫定拉米夫定IFN-2bUSFDASFDA替诺福韦替诺福韦克立夫定克立夫定恩曲他滨恩曲他滨帕拉德福韦帕拉德福韦接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理HBsAg 衣壳衣壳部分双链部分双链 DNA拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定A(n)有感染性的有感染性的 乙肝病毒颗乙肝病毒颗粒粒(-)-DNA有感染性的有感染性的 乙肝病毒颗乙肝病毒颗粒粒mRNAcccDNADNA多聚酶多聚酶RT被包裹的被包裹的前基因组前基因组 mRNA接受化疗的乙肝患者的抗病毒
8、处理EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242.不同药物治疗1年HBV DNA检测不到的比例 HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴率（非头对头研究数据）患者比例（%）治疗1年时上述临床试验采用不同的上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242.上述临床试验采用不
9、同的上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待患者比例（%）治疗治疗1年时年时不同药物治疗1年HBV DNA检测不到的比例 HBeAg阴性患者的HBV DNA转阴率（非头对头研究数据）接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理不同药物治疗不同药物治疗1年年HBeAg血清学转换发生率血清学转换发生率EASL CPGs:Management of chronic hepatitis B;J Hepatol 2009;50:227-42PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%2
10、1%23%21%100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%HBeAg血清学转换发生率接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理不同药物治疗不同药物治疗1年年HBsAg消失率消失率3%02%3%1%1%012345PegLAMADVETVLd TTDF%HBsAg Loss 4%001%1%2,000IU/mL的患者应每6-12个月接受一次超声检查。接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 对有HCC高危因素的、生活在超声不易进行超声检查地区的HBV携带者，应考虑使用AFP定期筛查。接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理2.2.关于需接受免疫抑制性或细胞毒关于需接受免疫抑制性或细胞毒性治疗的性治疗的H
11、BVHBV携带者的治疗建议携带者的治疗建议接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 在开始化疗或免疫抑制治疗之前，HBV感染高危患者应进行HBsAg和抗-HBc检测。接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 在开始肿瘤化疗或一定疗程免疫抑制治疗之前，建议对HBV携带者进行预防性抗病毒治疗。a.HBV DNA基线水平2,000 IU/mL)的患者应继续治疗直到达到如免疫功能正常的患者一样的治疗终点。接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 c.假如预期治疗疗程短(5xULN时开始LAM治疗 每月监测ALTLim LL et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:193944.接受化疗的乙肝患者的
12、抗病毒处理化化疗期间疗期间HBV再再活动活动预防预防治疗与延期治疗治疗与延期治疗Lim LL et al.Aliment Pharmacol Ther 2002;16:193944.接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理化化疗期间疗期间HBV再再活动活动预防预防治疗与延期治疗治疗与延期治疗香港Prince of Wales医院接受化疗的258例HBsAg(+)患者NHL 45例,乳腺癌 81例,结肠癌 67例,妇科肿瘤 25例,肺癌 13例 65例接受LAM预防治疗，193例为对照Yeo W et al.J Clin Oncol 2004;22:92734.接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理预防预防治疗与
13、提前治疗治疗与提前治疗香港Queen Mary医院30例HBsAg(+)NHL患者随机化研究(1:1)1.预防治疗(n=15)化疗前1周开始LAM治疗化疗结束后6周停止LAM治疗,WCC 4 x 109/l 2.提前治疗(n=15)ALT前出现DNA即开始LAM治疗化疗后6周停止LAM治疗，WCC 4 x 109/l 每2周监测一次(ALT和HBV DNA)Lau GK et al.Gastroenterology 2003;125:17429.接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理Lau GK et al.Gastroenterology 2003;125:17429.预防预防治疗与提前治疗治疗与提
14、前治疗010203040 无肝病复发的生存率无肝病复发的生存率(%)020406080100010203040化疗时间化疗时间无再活动的生存率无再活动的生存率(%)p=0.0022例例 急性肝衰竭急性肝衰竭020406080100化疗时间化疗时间接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理提前提前治疗的问题：治疗的问题：预防预防治疗与提前治疗治疗与提前治疗对对所有所有HBsAg(+)患者进行预防患者进行预防 更加更加经济、安全经济、安全 不能不能预防所有的肝衰竭预防所有的肝衰竭/死亡死亡 仅仅适于适于“极低极低危险危险”者者未未接受甾体类固醇、细胞毒性药物、抗接受甾体类固醇、细胞毒性药物、抗CD20等等 基
15、线基线HBV DNA()、ALT正常正常基线基线无纤维化无纤维化(需需行肝活检行肝活检)费用昂贵费用昂贵监测监测HBV DNA的的费用是费用是LAM预防治疗的预防治疗的4倍倍接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理21项研究符合预先制定的标准项研究符合预先制定的标准(2项项RCT、14项前项前瞻性瞻性、5项回顾性队列研究项回顾性队列研究)17项在东亚、项在东亚、2项在土耳其、项在土耳其、1项在以色列、项在以色列、1项在项在意大利意大利313例患者接受例患者接受LAM提前治疗提前治疗532例患者为对照例患者为对照(7项研究为项研究为LAM延期治疗、延期治疗、14项项研究未予研究未予LAM治疗治疗)Katz
16、 et al in J Viral Hep 2008;15:89-102 关于关于LAM治疗治疗HBsAg(+)化疗患者的荟萃分析化疗患者的荟萃分析接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理Katz et al in J Viral Hep 2008;15:89-102 关于关于LAM治疗治疗HBsAg(+)化疗患者的荟萃分析（化疗患者的荟萃分析（%）接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理化化疗期间疗期间HBV再再活动活动特殊问题特殊问题接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理LAM预防治疗延迟预防治疗延迟HBV再再活动活动香港香港Queen Mary医院医院46例例HBsAg(+)患者患者NHL 33例例；其他血液系统恶
17、性肿瘤其他血液系统恶性肿瘤13例；例；LAM预防治疗至化疗后12周 监测再活动监测再活动每2周随访一次ALT、DNA，共12周，随后每4周一次随访期：26个月(6-76)再活动的危险再活动的危险预防治疗期间：0/46预防治疗结束后：预防治疗结束后：11/46Hui CK et al.Gut 2005;54:15971603.接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理Hui CK et al.Gut 2005;54:1597603.LAM预防治疗撤药后的高预防治疗撤药后的高HBV DNA水平者易发生再活动水平者易发生再活动延长延长LAM预防治疗时间看延迟预防治疗时间看延迟HBV再活动发生的风险再活动发生的风
18、险接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理LAM耐药的化疗患者，加用耐药的化疗患者，加用ADV防止防止HBV再活动再活动LamADVEnomoto M et al.J Am Gastroenterol 2004;99:161920;Perz-Roldn F et al.NEJM 2005;352:3101;Cortelezzi A et al.J Clinic Virol 2006;35:4679;Fouillard L et al.Bone Marrow Trans 2008 in press.接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理Yeo,2004 258 例接受化疗的HBsAg(+)患者 队列研究(非匹配)
19、接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理预防与抢先治疗相比预防与抢先治疗相比30例HBsAg(+)的非霍奇金淋巴瘤患者随机化研究(1:1):半个月1次监测Lau,2004接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理预防与抢先治疗相比预防与抢先治疗相比30例HBsAg(+)的非霍奇金淋巴瘤患者随机化研究(1:1):半个月1次监测Lau,2004接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理结论结论接受化疗、类固醇激素或抗CD20单抗（Rituximab）的慢性HBV携带者，有 HBV再活动的高度危险HBV再活动的发病率和死亡率都很高拉米夫定可有效治疗HBV再活动接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理化疗期间使用拉米夫定是安全的拉米夫定预防(化
20、疗前0-7天开始)可防止HBV再活动，比抢先治疗或延期治疗的效果都好，也更合算化疗之后应当继续用拉米夫定治疗至少6周接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 四.接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者我国专家建议接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗，约20%50%可发生不同程度的HBV DNA水平升高。部分患者可发生转氨酶升高和黄疸等，重者可发生暴发性肝功能衰竭甚至死亡。接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 核苷（酸）类似物预防性治疗可减少HBV再活动。对于HBsAg携带者，无论其HBV DNA水平，在应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗前24周均应用核苷（酸）类似物预
21、防治疗。接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 如患者基线HBV DNA5 log10拷贝/ml，可考虑于免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗结束后6个月停用预防治疗。接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 如患者HBV DNA5 log10拷贝/ml，则应继续治疗直至达到一般患者抗病毒治疗停药标准，方可考虑停药。预防用药应选择抑制HBV DNA作用迅速的药物，如LAM、LdT与ETV。接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 五.结论接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 肿瘤患者化疗前肿瘤患者化疗前2 24 4周均必须应用核苷周均必须应用核苷（酸）类似物预防治疗（酸）类似物预防治疗接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理 THANK YOU THANK YOU 接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理
