1、药物性肝病的诊治及研究进展文档ppt药物及其代谢产物在肝脏浓度较高药物及其代谢产物在肝脏浓度较高各种途径摄入的药物 肝（首次通过作用）有毒物质 无毒物质无毒母体药物 有毒反应性中间代谢产物 肝增毒作用 肝损害肝肝肝肝概概 述述肝脏药物代谢与影响因素进入21世纪，药品+保健品3万种加上食品添加剂和环境污染物人类暴露于6万种以上化学物质威胁中影响药物代谢因素个体差异：最高血浆浓度，达Cmax时间，半减期饮食、酒、吸烟、牛乳（Ca+）,茶（鞣酸）药物互相作用，肠道，肝代谢，脏器分布，肾排泄概概 述述 在全球所有药物不良反应中，药物性肝损害发生率10%15%，暴发性肝衰竭5%。：老年人黄疸中，20%是
2、由药物引起。暴发性肝衰竭者中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量 病死率达50%以上。：1964年1973年，发生率增加10倍。法国：药物性肝病占肝炎患者的10%，其中40%肝损伤患者年龄超过50岁。流行病学近年我国药物性肝损伤发病率逐年上升中华医学会消化协会肝胆学组急性药物性肝损伤临床监测的共识意见（06年）流行病学5国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的101015%15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热。，仅次于皮肤粘膜损害和药物热。药源性肝损药源性肝损概概 述述50%死亡死亡药物性药物性15-25概概 述述广州市第八人民医院肝损
3、害肝损害构成比（构成比（%）西药西药55中草药中草药45肝损害肝损害构成比构成比(%)抗生素（包括抗真菌药）抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药降血糖类药抗甲亢药抗甲亢药解热镇痛药（包括抗风湿）解热镇痛药（包括抗风湿）抗结核类抗结核类镇静、抗惊厥类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药抗肿瘤药心血管药心血管药其他其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9概概 述述 肝毒性药物肝毒性药物细胞结构破坏细胞结构破坏细胞膜破坏、膜流动性下降细胞膜破坏、膜流动性下降胆盐摄取下降胆盐摄取下降谷胱甘肽合成下降谷胱甘肽合成下降肝细胞肝细胞发病基础中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖，可复制中毒性：可预测，直接
4、毒性，剂量依赖，可复制特异体质性：不可预测，非剂量依赖，不可复制特异体质性：不可预测，非剂量依赖，不可复制 分为：过敏（免疫）性分为：过敏（免疫）性:多伴过敏症状多伴过敏症状(1(18 8周周,甚至停药后甚至停药后3 34 4周出现周出现)代谢性代谢性:与药酶遗传多态性相关与药酶遗传多态性相关 （最长可达（最长可达1 1年）年）（一）免疫特异质（一）免疫特异质 （二）代谢特异质：（二）代谢特异质：药酶遗传多态性造成代谢能力低下，中间代谢产药酶遗传多态性造成代谢能力低下，中间代谢产物蓄积物蓄积 多数给药时间较长出现多数给药时间较长出现,不伴过敏症不伴过敏症 代谢酶一直是研究的重要靶点代谢酶一直是
5、研究的重要靶点 1.药物或其代谢产物直接损伤肝脏。药物或其代谢产物直接损伤肝脏。2.特异体质性或免疫介导肝损伤。特异体质性或免疫介导肝损伤。过敏反应过敏反应自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎遗传代谢缺陷遗传代谢缺陷脂溶性脂溶性 水溶性水溶性第一相反应第一相反应 P450，氧化、还原、水解，氧化、还原、水解 加入加入-OH、-COOH、-NH2、-SH 水溶性化合物水溶性化合物第二相反应第二相反应（结合反应）（结合反应）（氧化反应）（氧化反应）葡萄糖醛酸酶葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙酰基、硫基硫酸、甲基、乙酰基、硫基谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物高水溶性化合物
6、胆汁排泄胆汁排泄原形原形肾脏排泄肾脏排泄原形原形分子量分子量300第三相反应（转运反应）第三相反应（转运反应）转运蛋白转运蛋白药物药物药物肝内代谢药物肝内代谢酒精性肝病（AST/ALT2）;近期高血压病或心脏病发作史。减量使用，并密切观察病情变化6%)、腹泻(11.清除氧自由基，抗脂质过氧化242例药物性肝病ALT AST GGT ALP检测结果 （单位：U/L）80120 121400 400 （其中1000）_多伴过敏症状(18周,甚至停药后34周出现)药物性肝损伤的临床表现症状重者用糖皮质激素酒精、自身免疫、病毒（1）用药后，出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；发热、皮疹、嗜酸细胞增多氨苯
7、砜、苏灵大、苯妥英大量服用可洗胃，血透或血浆置换这与近年来结核病及肿瘤的发病率升高及人们喜欢服用保健药物等有关。立即停用有关药物和可疑药物DILI PSS 分数5个可信度发热、皮疹、嗜酸细胞增多 氨苯砜、苏灵大、苯妥英促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出DILI发病率：我院近6年住院病人资料显示药物性肝病近年来有明显递增趋势，后3年（181例）比前3年（61例）增多近3倍。少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压药物药物进入肝细胞损害细胞器（线粒体、微粒体等）进入肝细胞损害细胞器（线粒体、微粒体等）代谢激活（第一相反应）活性中间体CYP450遗传因素细胞坏死环境因素脂质过氧化共价结合 蛋白质膜功
8、能损害酶功能损害灭活解毒（第二相反应）谷胱甘肽S转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化水解酶稳定代谢产物稳定代谢产物获得抗原性基因突变变态反应癌变，致畸从肾脏，皮肤，乳汁排出体外非免疫机制免疫机制细胞坏死凋亡重症肝炎半抗原T淋巴细胞直接肝损害特发性肝损害转运反应（第三相反应）分类 典 型 表 现 肝炎样改变 急性:有或无传染性单核细胞增多症样炎症 以碎屑样坏死为特征融合坏死 带状坏死、多小叶坏死胆汁淤积 急性（有或无胆管病变）、慢性脂肪变性 巨泡型、微泡型、混合性肉芽肿 纤维化或肝硬化血管病变 Budd-chari 综合症、肝内肝静脉硬化症 肝紫斑病、肝窦扩张、肝静脉闭塞症新生物 肝细胞腺病、肝细胞癌、
9、胆管细胞癌血管肉瘤其他 毛玻璃样肝细胞、色素沉着病理改变病理改变 DILI 病理半定量评分系统 （DILI pathologic Semiquantitative scoringsystem，DILI PSS）脂肪变性（0-3）大泡性 1 微泡性 2 胆汁淤积（0-1）1 炎症 （0-4）细胞凋亡 1 嗜酸性粒细胞浸润 2 肉芽肿 1 铁沉积 （0-1）1 DILI PSS 分数5个可信度 8-9 明确 7 高度可能 5-6 很可能 3-4 可能 1-2 不太可能 胡锡琪.药物性肝炎组织病理学评分探讨.肝脏，(5)：317-319 胡锡琪.药物性肝损伤组织病理学评分探讨;中华肝脏病杂志2002
10、(3),176-178 前驱期症状前驱期症状乏力、发热、皮疹、瘙痒等，黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击痛、肝功能不全甚至发生肝性脑病 药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压 弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭 长期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和避孕药可引起紫斑病或肝 良、恶性肿瘤药物性肝损伤的临床表现药物性肝损伤的临床表现药物性肝损伤的临床表现药物性肝损伤的临床表现药物性肝损害类型药物性肝损害类型-根据临床分型肝炎型肝炎型：主要表现为肝细胞变性、坏死、门脉区炎症细胞
11、浸 润，血清转氨酶明显升高。大多数停药后上述变化 在短期内消失，也有少数可出现门脉区纤维化、坏 死后肝硬化、急性肝萎缩。胆汁郁滞型胆汁郁滞型：主要表现为毛细胆管扩张和胆栓，肝细胞内有 胆汁沉着，血清内结合型胆红素、碱性磷酸酶、胆 固醇及转氨酶均升高。混合型混合型：兼有两者改变。1 1、药物治疗与症状出现的时间关系、药物治疗与症状出现的时间关系（1 1）初次治疗）初次治疗5-905-90天；后续治疗天；后续治疗1-151-15天天（2 2）初次治疗）初次治疗59090天；后续治疗天；后续治疗1515天天（3 3）停药时间）停药时间1515天天2 2、病程特点、病程特点（1 1）停药后）停药后8
12、8天内天内ALTALT从峰值下降从峰值下降50%50%（2 2）停药后）停药后3030天内天内ALTALT从峰值下降从峰值下降50%50%（3 3）持续用药持续用药ALTALT下降水平不确定下降水平不确定3 3、危险因素、危险因素（1 1）饮酒或妊娠）饮酒或妊娠（2 2）无饮酒及妊娠）无饮酒及妊娠（3 3）年龄）年龄5555岁岁（4 4）年龄）年龄5555岁岁4 4、伴随用药、伴随用药（1 1）伴随用药与发病时间符合）伴随用药与发病时间符合（2 2）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合（3 3）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）有伴随用药导致肝损
13、伤的证据（如再用药反应等）+2+1+1+3+20+10+10-1-2-3指标指标5 5、除外其他非药物因素、除外其他非药物因素6 6个主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；胆道阻塞；个主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；胆道阻塞；酒精性肝病（酒精性肝病（AST/ALT2AST/ALT2）;近期高血压病或心脏病发作史。近期高血压病或心脏病发作史。其他因素：潜在其他疾病；其他因素：潜在其他疾病；CMVCMV、EBVEBV或或HSVHSV感染感染（1 1）除外以上所有因素）除外以上所有因素（2 2）可除外）可除外4545个因素个因素（3 3）可除外）可除外1414个因素个因素（4 4）高度可能为非
14、药物因素）高度可能为非药物因素6 6、药物肝毒性的已知情况、药物肝毒性的已知情况（1 1）在说明书中已注明）在说明书中已注明（2 2）曾有报道但未在说明书中注明）曾有报道但未在说明书中注明（3 3）无相关报告）无相关报告 7 7、再用药反应、再用药反应（1 1）阳性（单纯用药后）阳性（单纯用药后ALTALT升高升高2 2倍正常值）倍正常值）（2 2）可疑阳性（）可疑阳性（ALTALT2 2倍正常值，但同时伴有其他因素）倍正常值，但同时伴有其他因素）（3 3）阴性（）阴性（ALTALT升高升高2 2倍正常值）倍正常值）（4 4）未再用药）未再用药 +2+1-2-3+2+1 0+2+1-2 08，
15、高度可能；68,可能性大；35,可能；12，不大可能；0,可除外指标指标评分药物性肝炎诊断标准药物性肝炎诊断标准(2004 DDW Japan)(2004 DDW Japan)判断标准:8:非常可能；68：很可能；35：可能；12：不象；0：无关。药物性肝损害的常见原因和临床过程住院的276例药物性肝损病例进行回顾性研究 （2000年至2005年）引起肝损药物：中药占首位（26.1%），其次为抗肿瘤药物（17%）特点：肝损的程度以轻-中度为主临床表现主要为乏力、纳差、尿黄、恶心和右上腹不适等。预后：88%治愈好转死亡率为5.1%中华肝脏杂志2006-江苏省人民医院感染科25 中草药与生物碱的肝
16、毒性 多片面认为有效和安全，忽视其潜在毒性多片面认为有效和安全，忽视其潜在毒性 应用较应用较1010年前增加年前增加5 5倍倍 非处方药，非处方药，2/32/3无医师指导应用无医师指导应用 特别要重视以下几种：特别要重视以下几种：1 1、吡咯双烷生物碱、吡咯双烷生物碱 野百合、千里光、天芥菜、狗舌草和紫草科植物，小柴胡汤、麻黄和金不换等中均有。野百合、千里光、天芥菜、狗舌草和紫草科植物，小柴胡汤、麻黄和金不换等中均有。剂量依赖性，通过剂量依赖性，通过CYP3A4CYP3A4代谢，产生毒性中间体代谢，产生毒性中间体 可引起典型的肝窦阻塞综合征（前称肝静脉闭塞疾病，可引起典型的肝窦阻塞综合征（前称
17、肝静脉闭塞疾病，VODVOD）表现为腹痛、肝大、表现为腹痛、肝大、ALTALT升高和腹水，急性肝衰病死率升高和腹水，急性肝衰病死率20%20%40%40%2 2、石蚕属植物、石蚕属植物(Germander)(Germander)作为药茶、利胆剂和减肥药作为药茶、利胆剂和减肥药 全身表现全身表现 有关药物有关药物过敏反应过敏反应 发热、皮疹、嗜酸细胞增多发热、皮疹、嗜酸细胞增多氨苯砜、苏灵大、苯妥英氨苯砜、苏灵大、苯妥英假性单核细胞增多症假性单核细胞增多症对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大 淋巴结增生、淋巴细胞增多淋巴结增生、淋巴细胞增多 和异形淋巴细胞和异形淋巴细胞抗核抗
18、体抗核抗体甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素LELE因子因子抗微粒体抗体抗微粒体抗体氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷造血系统造血系统保泰松、苯妥英保泰松、苯妥英骨髓损伤骨髓损伤 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 血小板减少症血小板减少症 溶血性贫血溶血性贫血肾损伤肾损伤甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮胃肠道（溃疡、胰腺炎）胃肠道（溃疡、胰腺炎）保泰松、四环素保泰松、四环素 约约90%490%4周内发病，以重型周内发病，以重型4 4周后多，平均潜伏期周后多，平均潜伏期8181天。瘦身和保健药平均为天。瘦身和保健药平
19、均为8383天天。药肝潜伏期最长可。药肝潜伏期最长可350350天。天。临床表现 无症状性的肝酶轻度增高无症状性的肝酶轻度增高 急性、慢性肝损急性、慢性肝损（肝细胞型（肝细胞型/胆汁淤积型胆汁淤积型/混合型）混合型）大泡性大泡性/小泡性脂肪肝、脂肪性肝炎小泡性脂肪肝、脂肪性肝炎 急性、亚急性肝功能衰竭急性、亚急性肝功能衰竭 肝硬化肝硬化 肝脏血管病变肝脏血管病变 肝脏良恶性肿瘤肝脏良恶性肿瘤分类：急性药物性肝损伤 约约90%90%在在4 4周内发病，重型周内发病，重型4 4周后多，平均潜伏期周后多，平均潜伏期8181天。天。瘦身和保健药平均为瘦身和保健药平均为8383天。药肝潜伏期最长可天。药
20、肝潜伏期最长可350350天。天。全身表现全身表现 有关药物有关药物过敏反应过敏反应 发热、皮疹、嗜酸细胞增多发热、皮疹、嗜酸细胞增多氨苯砜、苏灵大、苯妥英氨苯砜、苏灵大、苯妥英假性单核细胞增多症假性单核细胞增多症对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大对氨基水杨酸、苯妥英、苏灵大 淋巴结增生、淋巴细胞增多淋巴结增生、淋巴细胞增多 和异形淋巴细胞和异形淋巴细胞抗核抗体抗核抗体甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四环素LELE因子因子抗微粒体抗体抗微粒体抗体氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷氯塞苯氧酸、双肼苯哒嗪、氟烷造血系统造血系统保泰松、苯妥英保泰松、苯妥英骨髓损伤骨髓损伤
21、再生障碍性贫血再生障碍性贫血 血小板减少症血小板减少症 溶血性贫血溶血性贫血肾损伤肾损伤甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮甲氧氟烷、苏灵大、苯茚二酮胃肠道（溃疡、胰腺炎）胃肠道（溃疡、胰腺炎）保泰松、四环素保泰松、四环素分类：慢性药物性肝炎 上世纪上世纪7070年代认识到药物可诱导自身免疫性肝炎年代认识到药物可诱导自身免疫性肝炎（AIHAIH）相彷的肝损伤）相彷的肝损伤 现已知大多药物性慢性肝炎与现已知大多药物性慢性肝炎与AIHAIH相关相关 不明原因的慢性肝炎应考虑药物诱导的不明原因的慢性肝炎应考虑药物诱导的AIHAIH，所，所服用的任何药物都应怀疑服用的任何药物都应怀疑 药物撤除后仍有药物撤除后仍
22、有6%6%可发生慢性肝病可发生慢性肝病发病时间差异太大发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽临床表现与用药关系隐蔽大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎忽视药物性肝炎忽视药物性肝炎无很好确诊方法和诊断标准无很好确诊方法和诊断标准药物性肝炎的防治原则 立即停用有关药物和可疑药物立即停用有关药物和可疑药物（一）内在毒性（一）内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢迅速促进药物排泄和代谢,保护肝机能。保护肝机能。大量服用可洗胃，血透或血浆置换大量服用可洗胃，血透或血浆置换(二）过敏特异性二）过敏特异性 最初可有瘙痒和皮疹，
23、嗜酸细胞最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞6%症状重者用糖皮质激素症状重者用糖皮质激素 黄疸患者可用黄疸患者可用UDCA (三）代谢特异性三）代谢特异性 可选用抗氧化剂可选用抗氧化剂1.1.立即停用相关药物或可疑药物立即停用相关药物或可疑药物;轻型病例可在停药后迅速恢复。轻型病例可在停药后迅速恢复。病情不严重或不能停药者，也可病情不严重或不能停药者，也可 减量使用，并密切观察病情变化减量使用，并密切观察病情变化药物性肝损伤的治疗药物性肝损伤的治疗2.2.促进肝毒性药物的清除及应用解毒剂；促进肝毒性药物的清除及应用解毒剂；可采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血浆置换可采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、
24、血浆置换等方法快速去除体内的药物；等方法快速去除体内的药物；(1)(1)非特异性：非特异性：GSHGSH、N-N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、甾体乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、甾体类激素、类激素、UDCA UDCA、-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、异甘腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、异甘草酸镁等。草酸镁等。(2)(2)特异性：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、特异性：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、巯丁二巯丁二 酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠药物性肝损伤的治疗药物性肝损伤的治疗3.3.应用抗炎、抗氧化和肝细胞保护剂应用抗炎、抗氧化和肝细胞保护剂 可常规应用抗炎、保肝药物，如甘草酸类
25、、可常规应用抗炎、保肝药物，如甘草酸类、水飞蓟类水飞蓟类、多烯磷脂酰胆碱、多烯磷脂酰胆碱、硫普罗宁、门冬氨酸钾镁、维生素硫普罗宁、门冬氨酸钾镁、维生素C C、E E及及临床有效的中成药保肝药。临床有效的中成药保肝药。药物性肝损伤的治疗药物性肝损伤的治疗（3）可除外14个因素综合治疗：上述疗法营养支持)29(11.9%)实验室检查表现为肝功能异常，与普通病毒性肝炎相比无特异性，如忽略了用药史，易被误诊为原因不明病毒性肝炎。润，血清转氨酶明显升高。DILI PSS 分数5个可信度全身表现 有关药物病情不严重或不能停药者，也可多数给药时间较长出现,不伴过敏症血常规：有时病人血中嗜酸性粒细胞升高，考虑
26、药物引起肝损害部分是由于过敏反应引起，这与部分病人病理显示有过敏反应吻合。业已用于治疗肝病的药物很多6%)、腹泻(11.淋巴结增生、淋巴细胞增多硫酸、甲基、乙酰基、硫基铁沉积 （0-1）1病因治疗：消除各种致肝损害的原因对症治疗：降酶、退黄、消除其他症状保护肝功能：保护肝细胞、消除炎症损害替代肝功能：促进肝细胞生长、协助解毒功能的药物 人工肝替代疗法综合治疗：上述疗法营养支持肝脏移植：原位肝移植、活体肝移植肝损害的基本治疗策略 1.仔细询问药物过敏史；2.选择性用药；3.药物配伍艺术；4.减少同时使用的药物的种类；5.必要时应用保肝药。能够预防吗？如何预防？1.抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗
27、药物；2.抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用；3.器官移植后使用抗排异药物；4.长期使用降糖药；5.长期使用治疗甲亢的药物;6.有基础肝脏病史的患者抗菌药？镇静安眠药？解热镇痛药？预防性使用“保肝”药的几个特殊情况常见保肝药物及其作用机制常用保肝药物作用机制还原型谷胱甘肽解毒、抗过氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰胆碱生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复甘草酸类制剂控制肝脏炎症硫普罗宁解毒保肝、清除自由基熊去氧胆酸促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出水飞蓟类 稳定肝细胞膜,促进肝细胞膜修复再生清除氧自由基，抗脂质过氧化思美泰转甲基和转硫基和丙氨化作用有肝脏疾病者更容易发生药物性肝病：药物吸收、分布、代谢、排泄均异常业已用于治疗肝病的药物很多中晚期肝病患者功能肝细胞减少重型肝炎患者肝细胞所剩无几致肝病因子影响药酶活性 酒精、自身免疫、病毒一个不被重视的问题肝病基础
