1、 本报告所涉及观点仅代表讲者个人，本报告所涉及观点仅代表讲者个人，不代表不代表SFDASFDA或或CDECDE。申申 明明 10/13/20221新药的非临床药效学研究和评价一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究三、抗银屑病药物的药效学研究三、抗银屑病药物的药效学研究四、抗肿瘤药物的药效学研究四、抗肿瘤药物的药效学研究五、急性缺血性脑卒中药物的药效学研究五、急性缺血性脑卒中药物的药效学研究六、抗高血压药物的药效学研究六、抗高血压药物的药效学研究七、几种特殊情况下的药效学研究七、几种特殊情况下的药效学研究八、结语八、结语主要内容主要内
2、容10/13/20222新药的非临床药效学研究和评价新药非临床药效学研究新药非临床药效学研究主要药效学试验：主要药效学试验：研究与新药防治作用有关的药理效应，是新药研究与新药防治作用有关的药理效应，是新药非临床评价的主要内容之一。非临床评价的主要内容之一。目的：目的：确定受试药物有无疗效确定受试药物有无疗效 阐明受试药物的作用特点阐明受试药物的作用特点 揭示可能的作用机制揭示可能的作用机制一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述支持拟定适应症支持拟定适应症发现可能对疾病有效的药物。发现可能对疾病有效的药物。10/13/20223新药的非临床药效学研究和评价研究方式：研究方式：体外试验（
3、分子、细胞、病原体体外试验（分子、细胞、病原体）体内试验（相关动物疾病模型）体内试验（相关动物疾病模型）主要研究内容：主要研究内容：在不同系统在不同系统/模型上的有效性模型上的有效性有效剂量范围有效剂量范围最佳给药周期最佳给药周期起效时间和疗效维持时间起效时间和疗效维持时间与阳性药物比较的作用特点与阳性药物比较的作用特点作用机制探索作用机制探索一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述10/13/20224新药的非临床药效学研究和评价实验模型（体外、体内）：实验模型（体外、体内）：药效学模型应能够表现出所预测的治疗指征，药效学模型应能够表现出所预测的治疗指征，与人类疾病的治疗作用有相关性
4、。与人类疾病的治疗作用有相关性。一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述药效学模型需符合以下基本要求：药效学模型需符合以下基本要求：模型对标准药物有敏感的剂量依赖性特征。模型对标准药物有敏感的剂量依赖性特征。受试物在模型中表现出的药效作用能与其临受试物在模型中表现出的药效作用能与其临床的治疗作用相关联。床的治疗作用相关联。模型应该有选择性，即受试物在模型中的治模型应该有选择性，即受试物在模型中的治疗指征与对其它指征的作用有明显区别，阳疗指征与对其它指征的作用有明显区别，阳性数据可以反映其对病人的治疗作用。性数据可以反映其对病人的治疗作用。10/13/20225新药的非临床药效学研究和评
5、价实验模型：实验模型：体外试验：体外试验：考察药物对细胞、组织、病原体等的直考察药物对细胞、组织、病原体等的直接作用，为体内试验方案的设计提供依据。接作用，为体内试验方案的设计提供依据。如：细胞集落形成试验如：细胞集落形成试验 动脉条试验动脉条试验 体外抗菌试验体外抗菌试验 一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述10/13/20226新药的非临床药效学研究和评价实验模型：实验模型：体内试验（整体动物模型）体内试验（整体动物模型）模型选择模型选择考虑与临床的相关性：考虑与临床的相关性：敏感动物敏感动物 发病机制发病机制 致伤因素致伤因素 损伤程度损伤程度其他考虑：模型的可获得性、成熟度
6、及公认性其他考虑：模型的可获得性、成熟度及公认性一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述10/13/20227新药的非临床药效学研究和评价实验模型：实验模型：体内试验（整体动物模型）体内试验（整体动物模型）剂量设置：剂量设置：可参考：体外试验结果可参考：体外试验结果 同类药物的有效剂量同类药物的有效剂量 急性毒性试验结果急性毒性试验结果 预试验结果预试验结果剂量设置合理与否的标准：剂量设置合理与否的标准：能否得到有效剂量范围，包括起效剂量、最佳能否得到有效剂量范围，包括起效剂量、最佳有效剂量和量效关系。有效剂量和量效关系。开始给药时间、给药持续时间和给药间隔非常重要。开始给药时间、给药
7、持续时间和给药间隔非常重要。一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述10/13/20228新药的非临床药效学研究和评价实验模型：实验模型：体内试验（整体动物模型）体内试验（整体动物模型）考察指标：考察指标：主要药效学指标主要药效学指标：抑瘤率、心肌梗死面积、半数有：抑瘤率、心肌梗死面积、半数有效量效量次要药效学指标次要药效学指标：抗心肌缺血药物的血清酶学指标：抗心肌缺血药物的血清酶学指标说明作用特点的指标说明作用特点的指标：抗糖尿病药物的血脂水平、：抗糖尿病药物的血脂水平、抗心肌缺血药物的血凝和血小板功能指标抗心肌缺血药物的血凝和血小板功能指标提示作用机制的指标提示作用机制的指标：抗肝
8、纤维化药物的血清转化：抗肝纤维化药物的血清转化生长因子生长因子-水平、药物靶分子表达水平或功能状态水平、药物靶分子表达水平或功能状态一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述10/13/20229新药的非临床药效学研究和评价实验模型：实验模型：体内试验（整体动物模型）体内试验（整体动物模型）对照组的设置：对照组的设置：阳性药物对照：已上市阳性药物对照：已上市/公认最有效公认最有效/机制相同或相似机制相同或相似溶媒对照溶媒对照模型对照模型对照正常动物对照正常动物对照一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述10/13/202210新药的非临床药效学研究和评价体外研究、体内研究、机制研
9、究的关系：体外研究、体内研究、机制研究的关系：试验设计上试验设计上相互提示相互提示 试验结果上试验结果上相互印证相互印证根据品种和适应症的具体特点和研究进展，各有侧重。根据品种和适应症的具体特点和研究进展，各有侧重。综合评价药物的有效性，共同支持临床拟定适应症。综合评价药物的有效性，共同支持临床拟定适应症。如：抗如：抗HIV药物药物 抗肿瘤药物抗肿瘤药物 抗银屑病药物抗银屑病药物一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述10/13/202211新药的非临床药效学研究和评价药效学研究与其他研究的关系：药效学研究与其他研究的关系：药效学研究与药代动力学研究药效学研究与药代动力学研究了解药物体
10、内浓度变化与药效的关系（了解药物体内浓度变化与药效的关系（PK/PD）了解药效种属差异在药代方面的原因（相关动物）了解药效种属差异在药代方面的原因（相关动物）了解药物分布与药效的关系（适应症）了解药物分布与药效的关系（适应症）了解不同剂型与药效的关系（缓控释、脂质体、微了解不同剂型与药效的关系（缓控释、脂质体、微球）球）了解不同给药途径与药效的关系（给药途径选择）了解不同给药途径与药效的关系（给药途径选择）一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述10/13/202212新药的非临床药效学研究和评价药效学研究与其他研究的关系：药效学研究与其他研究的关系：药效学研究与毒理研究药效学研究与毒
11、理研究试验设计上互相参考试验设计上互相参考:动物种属、剂量、观察指标动物种属、剂量、观察指标提供治疗窗或安全范围提供治疗窗或安全范围评价新药在同类药中的地位评价新药在同类药中的地位预测临床价值及开发前景预测临床价值及开发前景一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述10/13/202213新药的非临床药效学研究和评价药效学研究与其他研究的关系：药效学研究与其他研究的关系：药效学研究与临床研究药效学研究与临床研究预测临床治疗价值和开发前景预测临床治疗价值和开发前景提示临床试验拟定适应症范围提示临床试验拟定适应症范围提示可能的患者人群提示可能的患者人群估算临床试验剂量估算临床试验剂量预计临床
12、试验给药时间预计临床试验给药时间/间隔间隔一、非临床药效学研究概述一、非临床药效学研究概述10/13/202214新药的非临床药效学研究和评价 （一）抗菌药物（一）抗菌药物1 1、作用机制：、作用机制：针对作用机制设计研究项目和内容针对作用机制设计研究项目和内容抗叶酸代谢：甲氧苄啶（二氢叶酸还原酶抑制剂）抗叶酸代谢：甲氧苄啶（二氢叶酸还原酶抑制剂）抑制细菌细胞壁合成：青霉素、头孢菌素抑制细菌细胞壁合成：青霉素、头孢菌素影响胞浆膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、两性霉影响胞浆膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、两性霉素素抑制蛋白质合成：氯霉素、林可霉素、大环内酯类、抑制蛋白质合成：氯霉素、林可霉素、大环内
13、酯类、链霉素链霉素抑制核酸代谢：喹诺酮类、利福平抑制核酸代谢：喹诺酮类、利福平二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202215新药的非临床药效学研究和评价（一）抗菌药物（一）抗菌药物2 2、体外试验、体外试验2.1 2.1 体外抑菌试验体外抑菌试验抗菌谱和抗菌活性测定抗菌谱和抗菌活性测定方法：肉汤稀释法、琼脂稀释法方法：肉汤稀释法、琼脂稀释法菌株：国内近期菌株：国内近期(2年年)临床分离致病菌、标准质控菌临床分离致病菌、标准质控菌评价指标：最低抑菌浓度评价指标：最低抑菌浓度（MIC，minimal inhibitory concentration）：抑制细菌生长的最
14、低浓度：抑制细菌生长的最低浓度 MIC50、MIC90、MIC范围范围对照药：已上市同类药物、临床常用的其它抗菌药对照药：已上市同类药物、临床常用的其它抗菌药二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202216新药的非临床药效学研究和评价例：例：XXXX培南对临床分离革兰阳性需氧菌的抗菌活性培南对临床分离革兰阳性需氧菌的抗菌活性菌种（菌株数）菌种（菌株数）抗菌药物抗菌药物MIC（mg/L）MIC50MIC90MIC范围范围甲氧西林敏感金甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌黄色葡萄球菌（45）XX培南培南0.0620.1250.062-0.5美罗培南美罗培南0.1250.1250.
15、062-1亚胺培南亚胺培南0.0160.0310.016-0.125厄他培南厄他培南0.1250.250.125-2头孢他啶头孢他啶4164-16头孢吡肟头孢吡肟221-4头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦221-8哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦110.25-2左氧氟沙星左氧氟沙星0.2580.125-8阿米卡星阿米卡星120.5-4阿奇霉素阿奇霉素642560.25-25610/13/202217新药的非临床药效学研究和评价抗菌活性判断标准：抗菌活性判断标准：按美国临床与实验室标准研究所按美国临床与实验室标准研究所（CLSI，Clinical and Laboratory Standards
16、 Institute）推荐标准推荐标准判断敏感与耐药判断敏感与耐药CLSI未推荐的，可参考同类药物标准未推荐的，可参考同类药物标准创新药应进行敏感与耐药折点的研究创新药应进行敏感与耐药折点的研究二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202218新药的非临床药效学研究和评价细菌细菌抗菌药物抗菌药物判断标准（判断标准（mg/L)SRMRSA万古霉素万古霉素216替考拉宁替考拉宁832利奈唑胺利奈唑胺48苯唑西林苯唑西林24阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸4/28/4头孢曲松头孢曲松864莫西沙星莫西沙星0.5210/13/202219新药的非临床药效学研究和评价（一）抗
17、菌药物（一）抗菌药物2.2 2.2 体外杀菌试验：体外杀菌试验：最低杀菌浓度最低杀菌浓度（MBC，minimal bactericidal concentration):杀灭接种菌量的杀灭接种菌量的99%或以上所需的最低药物浓度。或以上所需的最低药物浓度。时间时间-杀菌曲线（杀菌曲线（KCs,killing curces):评价药物的动态杀菌速率或多种药物的联合杀菌活性。评价药物的动态杀菌速率或多种药物的联合杀菌活性。二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202220新药的非临床药效学研究和评价美罗培南对标准金黄色葡萄球菌美罗培南对标准金黄色葡萄球菌ATCC29213
18、的杀菌曲线的杀菌曲线10/13/202221新药的非临床药效学研究和评价（一）抗菌药物（一）抗菌药物2.3 2.3 抗菌活性的影响因素：抗菌活性的影响因素：pH值的影响：值的影响：其他条件不变，改变培养基其他条件不变，改变培养基pH，测定，测定MIC接种菌量的影响：接种菌量的影响：其他条件不变，改变接种菌量，测定其他条件不变，改变接种菌量，测定MIC血清蛋白含量的影响：血清蛋白含量的影响：测定培养基中含有不同浓度血清时的测定培养基中含有不同浓度血清时的MIC二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202222新药的非临床药效学研究和评价（一）抗菌药物（一）抗菌药物3 3
19、、体内试验、体内试验（体内保护试验）（体内保护试验）常用动物：小鼠或大鼠（每组常用动物：小鼠或大鼠（每组10只，雌雄各半）只，雌雄各半）感染模型：全身感染模型感染模型：全身感染模型 肺部感染模型肺部感染模型 尿路感染模型尿路感染模型 腿部肌肉感染模型腿部肌肉感染模型 皮肤感染模型皮肤感染模型 感染菌株：抗菌谱内的近期临床分离菌、标准菌株感染菌株：抗菌谱内的近期临床分离菌、标准菌株二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202223新药的非临床药效学研究和评价（一）抗菌药物（一）抗菌药物3 3、体内试验、体内试验给药途径：临床拟用途径给药途径：临床拟用途径剂量设计：在最小
20、全部治愈剂量与最大无效剂量间剂量设计：在最小全部治愈剂量与最大无效剂量间设计设计5个以上剂量个以上剂量对照组：阳性对照药对照组：阳性对照药（抗菌谱相近、给药途径一致）（抗菌谱相近、给药途径一致）空白对照组空白对照组（不给药感染动物，死亡率（不给药感染动物，死亡率100%）试验结果：连续试验结果：连续714天观察动物反应、记录死亡时天观察动物反应、记录死亡时间和数量，按间和数量，按Bliss法计算法计算半数有效剂量半数有效剂量ED50及及95%可信限。可信限。二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202224新药的非临床药效学研究和评价分组感染菌株MIC(mg/L)剂量
21、(mg/kg)试验小鼠数存活小鼠数存活率(%)ED50(mg/kg)95%可信限(mg/kg)试验药阳性对照空白对照10/13/202225新药的非临床药效学研究和评价（一）抗菌药物（一）抗菌药物4 4、耐药性研究、耐药性研究 预测新药将来在临床上细菌耐药性的发生发展特点预测新药将来在临床上细菌耐药性的发生发展特点研究内容：研究内容：对已上市同类药物目前细菌耐药性的调研对已上市同类药物目前细菌耐药性的调研交叉耐药：与已上市同类药物是否存在交叉耐药交叉耐药：与已上市同类药物是否存在交叉耐药诱导耐药：细菌在一定药物浓度下连续传代所产生变异和耐诱导耐药：细菌在一定药物浓度下连续传代所产生变异和耐药性
22、的快慢药性的快慢耐药机制研究：耐药机制研究：药物灭活酶或钝化酶的产生药物灭活酶或钝化酶的产生 药物作用靶位的改变药物作用靶位的改变 细菌细胞膜通透性的改变细菌细胞膜通透性的改变 细菌对药物的主动外排细菌对药物的主动外排 细菌形成生物被膜细菌形成生物被膜 细菌代谢状态或代谢途径改变细菌代谢状态或代谢途径改变二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202226新药的非临床药效学研究和评价（一）抗菌药物（一）抗菌药物5 5、PK/PDPK/PD研究研究 研究药物浓度与抗菌效果的关系研究药物浓度与抗菌效果的关系PK/PDPK/PD分类：分类：浓度依赖型浓度依赖型：氨基糖苷类、氟
23、喹诺酮类、四环素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类、万古霉素万古霉素 主要评价参数：主要评价参数：CmaxCmax/MIC/MIC或或AUC/MIC AUC/MIC 时间依赖型时间依赖型：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、大环内酯类、氨曲南、林可霉素大环内酯类、氨曲南、林可霉素 主要评价参数：主要评价参数：TMIC TMIC 二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202227新药的非临床药效学研究和评价（一）抗菌药物（一）抗菌药物5 5、PK/PDPK/PD研究研究PK/PDPK/PD研究的意义：研究的意义：了解新药的体内抗菌活性
24、特点了解新药的体内抗菌活性特点预测和评价临床给药方案的合理性预测和评价临床给药方案的合理性 为新剂型的合理性提供依据为新剂型的合理性提供依据 评价联合用药的合理性评价联合用药的合理性 二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202228新药的非临床药效学研究和评价（一）抗菌药物（一）抗菌药物5 5、PK/PDPK/PD研究研究PK/PDPK/PD研究的方法：研究的方法：体外体外PK/PDPK/PD模型模型借助体外装置来模拟抗菌药物在体内的药代动力学借助体外装置来模拟抗菌药物在体内的药代动力学过程和药效动力学的研究方法，用来研究动态情况过程和药效动力学的研究方法，用来研究
25、动态情况下抗菌药物与细菌的作用关系。下抗菌药物与细菌的作用关系。动物感染模型上的动物感染模型上的PK/PDPK/PD研究研究 临床药理学研究临床药理学研究 二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202229新药的非临床药效学研究和评价10/13/202230新药的非临床药效学研究和评价（一）抗菌药物（一）抗菌药物6 6、后效应研究、后效应研究抗菌药后效应抗菌药后效应(PAE,postantibiotic effect):(PAE,postantibiotic effect):细菌暴露于抗菌药后，在洗去药物的情况下，细菌暴露于抗菌药后，在洗去药物的情况下，数量增加十倍所
26、需的时间。一般为体外研究。数量增加十倍所需的时间。一般为体外研究。PAEPAE的大小反映抗菌药物作用后细菌再生长延迟相的的大小反映抗菌药物作用后细菌再生长延迟相的长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用长短，亦反映抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用 。意义：确定给药剂量和间隔、意义：确定给药剂量和间隔、指导临床试验设计及合理用药指导临床试验设计及合理用药注意：体外注意：体外PAEPAE不能完全预测体内不能完全预测体内PAEPAE二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202231新药的非临床药效学研究和评价（二）含（二）含-内酰胺酶抑制剂的抗生素新复方内酰胺酶抑制剂的
27、抗生素新复方 近年来，国内自主开发的由近年来，国内自主开发的由-内酰胺酶抑制剂与头孢类或内酰胺酶抑制剂与头孢类或青霉素类抗生素组成的复方制剂的申报量日益增加，且涉及多青霉素类抗生素组成的复方制剂的申报量日益增加，且涉及多种组方、多种配比。种组方、多种配比。-内酰胺酶抑制剂：内酰胺酶抑制剂：克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦 抗生素：抗生素：头孢哌酮、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑啉、头孢呋辛头孢哌酮、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑啉、头孢呋辛阿莫西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、氨苄西林阿莫西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、氨苄西林抗生素与抗生素与-内酰胺
28、酶抑制剂合理组方是解决细菌耐药性的有内酰胺酶抑制剂合理组方是解决细菌耐药性的有效手段之一。效手段之一。但如果盲目大量开发，则会增大细菌选择性压力、加重抗生但如果盲目大量开发，则会增大细菌选择性压力、加重抗生素滥用，造成更严重的耐药。素滥用，造成更严重的耐药。二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202232新药的非临床药效学研究和评价（二）含（二）含-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方内酰胺酶抑制剂抗生素新复方 国外上市的复方：国外上市的复方：阿莫西林克拉维酸钾阿莫西林克拉维酸钾 AUGMENTIN（GSK）替卡西林钠克拉维酸钾替卡西林钠克拉维酸钾 TIMENTIN（GSK）
29、氨苄西林钠舒巴坦钠氨苄西林钠舒巴坦钠 UNASYN（Pfizer）头孢哌酮钠舒巴坦钠头孢哌酮钠舒巴坦钠 SULPERAZON（Pfizer）哌拉西林钠他唑巴坦钠哌拉西林钠他唑巴坦钠 TAZOCIN（Wyeth）国内已上市复方（除上述外）：国内已上市复方（除上述外）：头孢哌酮钠他唑巴坦钠头孢哌酮钠他唑巴坦钠 美洛西林钠舒巴坦钠美洛西林钠舒巴坦钠阿莫西林钠舒巴坦钠阿莫西林钠舒巴坦钠 哌拉西林钠舒巴坦钠哌拉西林钠舒巴坦钠头孢曲松钠舒巴坦钠头孢曲松钠舒巴坦钠 头孢噻肟钠舒巴坦钠头孢噻肟钠舒巴坦钠头孢曲松钠他唑巴坦钠头孢曲松钠他唑巴坦钠 头孢他啶他唑巴坦钠头孢他啶他唑巴坦钠二、抗感染药物的药效学研究二、
30、抗感染药物的药效学研究10/13/202233新药的非临床药效学研究和评价（二）含（二）含-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方内酰胺酶抑制剂抗生素新复方二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究国外抗生素复方开发特点：国外抗生素复方开发特点：一般一种组方只由一家公司开发（知识产权）一般一种组方只由一家公司开发（知识产权）一般在一定区域、一段时期内仅有一种配比上市应用一般在一定区域、一段时期内仅有一种配比上市应用多配比中，酶抑制剂的量不变，增加抗生素含量多配比中，酶抑制剂的量不变，增加抗生素含量国外开发多配比的考虑因素：国外开发多配比的考虑因素：需要更高的抗菌活性需要更高的抗菌活性防止耐药性产
31、生防止耐药性产生提高临床顺应性提高临床顺应性针对特殊病原体导致的特殊感染针对特殊病原体导致的特殊感染10/13/202234新药的非临床药效学研究和评价（二）含（二）含-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方内酰胺酶抑制剂抗生素新复方二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究关于印发关于印发-内酰胺酶抑制剂抗生素内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则的通知复方制剂技术评价原则的通知（国食药监注（国食药监注200644200644号号10/13/202235新药的非临床药效学研究和评价（二）含（二）含-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方内酰胺酶抑制剂抗生素新复方4444号文涉及的内容号文涉及的内容：一般
32、原则一般原则具体技术要求：具体技术要求：立题依据立题依据 药效学研究药效学研究 毒理研究毒理研究 临床研究临床研究并针对新组方、已有组方新增配比的情况分别提出要求并针对新组方、已有组方新增配比的情况分别提出要求二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202236新药的非临床药效学研究和评价（二）含（二）含-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方内酰胺酶抑制剂抗生素新复方与立题依据相关的药效学研究与立题依据相关的药效学研究：1 1、提供多地区、多中心、大样本、有代表性的流行、提供多地区、多中心、大样本、有代表性的流行病学调查资料，说明目前拟开发复方中的抗生素单药病学调查资料，说明目前
33、拟开发复方中的抗生素单药在我国的临床使用情况和耐药现状，并提供充分的证在我国的临床使用情况和耐药现状，并提供充分的证据说明该抗生素已在国内各地区广泛存在较严重的耐据说明该抗生素已在国内各地区广泛存在较严重的耐药并已严重影响了其单独使用的疗效。药并已严重影响了其单独使用的疗效。2 2、提供依据说明拟组方的抗生素本身具有较强的抗、提供依据说明拟组方的抗生素本身具有较强的抗菌活性和菌活性和/或特殊的抗菌谱，在临床治疗当中具有其或特殊的抗菌谱，在临床治疗当中具有其他药物或治疗方案不可替代的地位。他药物或治疗方案不可替代的地位。二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202237
34、新药的非临床药效学研究和评价（二）含（二）含-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方内酰胺酶抑制剂抗生素新复方与立题依据相关的药效学研究与立题依据相关的药效学研究：3 3、提供依据说明拟组方的抗生素与酶抑制剂的、提供依据说明拟组方的抗生素与酶抑制剂的PK/PDPK/PD特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布相似、二者有效浓度能够共同维持足够的作用时间等，相似、二者有效浓度能够共同维持足够的作用时间等，以保证其在体内的协同作用。以保证其在体内的协同作用。4 4、提供试验数据说明国内广泛存在的耐药菌株所产、提供试验数据说明国内广泛存在的耐药菌株所产-内酰胺酶的具体亚型
35、，并证明其与所用酶抑制剂的内酰胺酶的具体亚型，并证明其与所用酶抑制剂的抗耐药机制是吻合的。如耐药菌株同时产生多种亚型抗耐药机制是吻合的。如耐药菌株同时产生多种亚型的酶，需说明所用酶抑制剂对多种酶亚型的作用情况。的酶，需说明所用酶抑制剂对多种酶亚型的作用情况。二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202238新药的非临床药效学研究和评价（二）含（二）含-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方内酰胺酶抑制剂抗生素新复方配比筛选研究思路配比筛选研究思路：1 1、根据抑酶率曲线得出两单药配比的可能范围。、根据抑酶率曲线得出两单药配比的可能范围。2 2、在上述范围内选取多个配比，进行体外药
36、效学研、在上述范围内选取多个配比，进行体外药效学研究，得出药效较好的几个配比。究，得出药效较好的几个配比。3 3、通过体内药效学试验进一步比较所选配比的体内、通过体内药效学试验进一步比较所选配比的体内保护效果，确定临床试验拟用配比。保护效果，确定临床试验拟用配比。4 4、通过良好设计的临床试验明确所选配比在特定患、通过良好设计的临床试验明确所选配比在特定患者人群的有效性和安全性。者人群的有效性和安全性。二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202239新药的非临床药效学研究和评价（二）含（二）含-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方内酰胺酶抑制剂抗生素新复方药效学研究项目及关注
37、点药效学研究项目及关注点：抑酶试验：抑酶试验：选用不同亚型标准菌株和近选用不同亚型标准菌株和近2 2年临床分离菌株的年临床分离菌株的内酰胺酶，研究拟用抗生素和酶抑制剂的不同配比对内酰胺酶，研究拟用抗生素和酶抑制剂的不同配比对内酰胺酶的抑酶作用，并与单药进行比较，初步内酰胺酶的抑酶作用，并与单药进行比较，初步得出可能有效的配比范围。得出可能有效的配比范围。二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202240新药的非临床药效学研究和评价（二）含（二）含-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方内酰胺酶抑制剂抗生素新复方药效学研究项目及关注点药效学研究项目及关注点：体外抗菌试验体外抗菌试验
38、在抑酶试验所得出的两单药配比的可能范围内，选取在抑酶试验所得出的两单药配比的可能范围内，选取多个配比（包括单药对照），进行多个配比（包括单药对照），进行MICMIC测定等，得出测定等，得出有效性较好的配比范围。有效性较好的配比范围。试验结果应以抗生素单药量计算。试验结果应以抗生素单药量计算。二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202241新药的非临床药效学研究和评价（二）含（二）含-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方内酰胺酶抑制剂抗生素新复方药效学研究项目及关注点药效学研究项目及关注点：体外抗菌试验体外抗菌试验试验菌株：试验菌株：应有广泛地域代表性的近应有广泛地域代表性的近
39、2 2年临床分离菌株以满足评价的需要。年临床分离菌株以满足评价的需要。在三个或以上地区的实验室分别进行试验，每个实验室试验菌在三个或以上地区的实验室分别进行试验，每个实验室试验菌株数不少于株数不少于300300株。株。对复方中抗生素单药耐药的产对复方中抗生素单药耐药的产内酰胺酶菌株不少于内酰胺酶菌株不少于800800株。株。应采用一定数量的国际公认的标准产酶耐药菌株。应采用一定数量的国际公认的标准产酶耐药菌株。二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202242新药的非临床药效学研究和评价（二）含（二）含-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方内酰胺酶抑制剂抗生素新复方药效学研究项
40、目及关注点药效学研究项目及关注点：体外抗菌试验体外抗菌试验抗菌活性的判断标准与指标抗菌活性的判断标准与指标：根据将酶抑制剂与抗生素联合使用的目的，组方后应能使产酶根据将酶抑制剂与抗生素联合使用的目的，组方后应能使产酶菌由对抗生素耐药转为敏感。菌由对抗生素耐药转为敏感。因此应明确体外配比筛选试验中细菌对药物敏感与耐药的判断因此应明确体外配比筛选试验中细菌对药物敏感与耐药的判断标准，并提供相关依据。一般按标准，并提供相关依据。一般按CLSICLSI在在MICMIC测定中，应以测定中，应以MIC90MIC90为判断敏感与耐药的主要指标。为判断敏感与耐药的主要指标。二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染
41、药物的药效学研究10/13/202243新药的非临床药效学研究和评价（二）含（二）含-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方内酰胺酶抑制剂抗生素新复方体外抗菌试验举例：体外抗菌试验举例：新复方新复方抗生素抗生素A A舒巴坦钠舒巴坦钠体外试验：体外试验：A A舒巴坦钠舒巴坦钠1:11:1、2:12:1、4:14:1、8:18:1、A A、舒巴坦钠、舒巴坦钠结果（申请人）：四种不同配比对绝大部分受试菌的抗菌活性结果（申请人）：四种不同配比对绝大部分受试菌的抗菌活性均较均较A A单药显著提高（单药显著提高（MIC50MIC50显著降低），其中显著降低），其中4:14:1的体外抗菌的体外抗菌活性略强。因此选择开发
42、活性略强。因此选择开发A A舒巴坦钠舒巴坦钠4:14:1。CLSICLSI标准：标准：A A对受试菌的对受试菌的MICMIC值值1616g/mlg/ml判断为敏感，判断为敏感，64 64g/mlg/ml判断为耐药判断为耐药 。所试四种配比对几乎所有产酶菌的所试四种配比对几乎所有产酶菌的MIC90MIC90均均6464g/ml g/ml。因此可判断尽管加入舒巴坦钠后产酶菌对因此可判断尽管加入舒巴坦钠后产酶菌对A A的敏感性有所提高，的敏感性有所提高，但仍在耐药范围内，即无实际疗效价值。但仍在耐药范围内，即无实际疗效价值。二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202244
43、新药的非临床药效学研究和评价（二）含二）含-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方内酰胺酶抑制剂抗生素新复方药效学研究项目及关注点药效学研究项目及关注点：体内抗菌试验体内抗菌试验针对体外抗菌试验所得出的有效性较好的几个配比针对体外抗菌试验所得出的有效性较好的几个配比(包括拟选配比两侧相邻的配比包括拟选配比两侧相邻的配比)，在动物感染模型上，在动物感染模型上进一步比较体内保护效果，求出进一步比较体内保护效果，求出ED50ED50，并对结果进，并对结果进行统计学比较，初步确定组方配比。行统计学比较，初步确定组方配比。试验结果应以抗生素单药量计。试验结果应以抗生素单药量计。二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药
44、物的药效学研究10/13/202245新药的非临床药效学研究和评价（二）含（二）含-内酰胺酶抑制剂抗生素新复方内酰胺酶抑制剂抗生素新复方药效学研究项目及关注点药效学研究项目及关注点：阳性对照药的选择阳性对照药的选择体外、体内药效学试验中均应选择与所开发复方作用体外、体内药效学试验中均应选择与所开发复方作用机制相同的、公认目前有效性较好的已上市复方制剂机制相同的、公认目前有效性较好的已上市复方制剂作为阳性对照药。作为阳性对照药。二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202246新药的非临床药效学研究和评价（三）抗（三）抗HIVHIV药物药物1 1、背景情况、背景情况创新
45、性抗创新性抗HIVHIV新药研发趋势上升新药研发趋势上升抗抗HIVHIV药物的研发与评价受到各方面的关注药物的研发与评价受到各方面的关注非临床有效性研究与评价存在一定难度非临床有效性研究与评价存在一定难度国内外已有相关共识：国内外已有相关共识：Guidance for IndustryGuidance for Industry：Antiviral Drug Development Antiviral Drug Development Conducting Virology Studies and Submitting the Data to the Conducting Virology St
46、udies and Submitting the Data to the Agency Agency，FDAFDA，2005.52005.5抗抗HIVHIV药物非临床药效学研究技术指导原则药物非临床药效学研究技术指导原则 ，SFDASFDA，2006.122006.12二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202247新药的非临床药效学研究和评价（三）抗（三）抗HIVHIV药物药物2 2、一般考虑、一般考虑不同的抗不同的抗HIVHIV药物作用机制不同，各有特点，可根据具体情况药物作用机制不同，各有特点，可根据具体情况确定药效学研究的内容和顺序。确定药效学研究的内容和顺
47、序。体外药效学研究是阐明药物具有抗体外药效学研究是阐明药物具有抗HIVHIV作用的基础，是抗作用的基础，是抗HIVHIV药药物研究与评价的基本内容。物研究与评价的基本内容。体内药效学研究对于进一步说明药物的抗病毒作用、指导临床体内药效学研究对于进一步说明药物的抗病毒作用、指导临床试验有重要的参考价值。试验有重要的参考价值。应阐明药物作用的主要靶点或病毒复制的阶段，在此基础上鼓应阐明药物作用的主要靶点或病毒复制的阶段，在此基础上鼓励进行深入的作用机制研究。励进行深入的作用机制研究。HIVHIV具有高度的变异性，极易产生耐药性。耐药性研究有助于具有高度的变异性，极易产生耐药性。耐药性研究有助于确定
48、药物的临床适用范围，鼓励进行该项研究。确定药物的临床适用范围，鼓励进行该项研究。联合用药的体外药效学研究对抗联合用药的体外药效学研究对抗HIVHIV药物的临床应用配伍有一药物的临床应用配伍有一定的提示作用，可视具体情况考虑进行此项研究。定的提示作用，可视具体情况考虑进行此项研究。二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究10/13/202248新药的非临床药效学研究和评价（三）抗（三）抗HIVHIV药物药物二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究3 3、主要研究内容：、主要研究内容：体外药效学研究体外药效学研究试验系统：试验系统：易感细胞系易感细胞系传代人传代人T T淋巴
49、细胞淋巴细胞 原代人外周血淋巴细胞原代人外周血淋巴细胞 人工构建细胞系人工构建细胞系 多种多种HIVHIV毒株毒株实验室传代株实验室传代株 临床分离株临床分离株 耐药株耐药株 各种亚型毒株各种亚型毒株10/13/202249新药的非临床药效学研究和评价（三）抗（三）抗HIVHIV药物药物二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究3 3、主要研究内容：、主要研究内容：体外药效学研究体外药效学研究 实验室适应株：来源方便实验室适应株：来源方便 临床分离株：更好地预测临床有效性临床分离株：更好地预测临床有效性 耐药株：为耐药性特点提供信息耐药株：为耐药性特点提供信息 各种亚型毒株：基于各种
50、亚型毒株：基于HIVHIV病毒易变异病毒易变异10/13/202250新药的非临床药效学研究和评价（三）抗（三）抗HIVHIV药物药物二、抗感染药物的药效学研究二、抗感染药物的药效学研究3 3、主要研究内容：、主要研究内容：体外药效学研究体外药效学研究对照组的设置：对照组的设置：空白对照组：细胞空白对照组：细胞 阳性对照组：阳性对照药病毒细胞阳性对照组：阳性对照药病毒细胞 阴性对照组：药物溶媒病毒细胞阴性对照组：药物溶媒病毒细胞 病毒对照组：病毒细胞病毒对照组：病毒细胞 药物对照组：受试药物细胞药物对照组：受试药物细胞 试验组：受试药物病毒细胞试验组：受试药物病毒细胞10/13/202251新
