1、LGG患者治疗进展1背景2LGGs概述 低级别胶质瘤(low-grade gliomas,LGGs)是指WHO 分类为I 或II 级的胶质瘤,占胶质瘤的15%25%典型的LGGs患者为年龄在20 40 岁的青年人，多因癫痫发作而就医 66.4%低级别胶质瘤患者在术后5年内发生肿瘤的恶变 起病隐匿、自然病史长，弥散性生长，或向恶性转化等决定预后的特质众多，使其全面治疗成为了神经肿瘤学中最具争议的主题之一 患者的临床预后差异很大，文献报道低级别胶质瘤患者的5年生存率从27%到85%不等陈忠平.低级别胶质瘤的治疗决策.中国神经肿瘤杂志.2008；6（2）：75-7832015版NCCN指南简化了危险
2、因素分层提示高危患者的临床普遍性NCCN Guidelines for Central Nervous System Cancers（2015）2015版NCCN指南将预后因素进行了简化，仅保留了年龄40岁的界限和手术全切与否两个条件低风险组：年龄40岁，肿瘤全切。两者全具备高风险组：年龄40岁，或者肿瘤次全切除。两者具备其一。将有更多的患者会被归类为“高危型”4危险因素数量直接影响总生存EORTC22844,0,9.2EORTC22844,1,8.8EORTC22844,2,5.5EORTC22844,3,3.6EORTC22844,4,1.9EORTC22844,5,0.7EORTC228
3、45,0,9.1EORTC22845,1,8.6EORTC22845,2,6.3EORTC22845,3,4.4EORTC22845,4,3EORTC22845,5,2.4OS（年）EORTC22844EORTC22845Pignatti等对两项大型多中心随机研究（EORTC 22844和22845）进行分析，以EORTC 22844试验数据建立了临床预后因素模型，经EORTC 22845试验数据验证和证实，年龄40岁，星形细胞瘤，肿瘤最大直径6cm、肿瘤跨中线和术前神经功能缺损是独立的预后不良因素，不良因素越多，总生存越差危险因素数量（个）Pignatti F,et al.Prognosti
4、c factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma.J Clin Oncol.2002 Apr 15;20(8):2076-84.5高危型较低危型显著降低OS和PFS高危型,OS,3.9高危型,PFS,1.9低危型,OS,10.8低危型,PFS,6.2OS/PFS(年)高危型低危型P0.0001P0.0001Daniels采用EORTC预后指数系统对美国Intergroup 86-72-51试验的203例成人幕上低分级胶质瘤进行再分析,证明该系统有效,确认肿瘤切除程度、组织学分型、肿瘤直径和患者神经功能
5、MMSE评分对患者生存期有明显影响,而放疗剂量(50.4 Gy对64.8 Gy)则没有显著差别。Daniels TB,et al.Validation of EORTC Prognostic Factors for Adults with Low-Grade Glioma:a Report Utilizing Intergroup 86-72-51.Int J Radiat Oncol Biol Phys.2011 Sep 1;81(1):218-246此外，癫痫是LGG患者的最常见的问题之一系列 1,癫痫,17系列 1,阅读障碍,18系列 1,影响家庭生活,19系列 1,未来不确定性,22系
6、列 1,较难进行合适地表达,24患者比例（%）研究设计：一项全国性、多中心（荷兰11家医院）、横断面调查；纳入195例成年LGG患者，100例NHL/CLL患者，205例健康人群。701化疗 或 or 不化疗？低级别胶质瘤患者是否需要化疗？02TMZ标准方案TMZ辅助化疗TMZ在LGG患者中使用的数据0321天方案/49天方案TMZ的其它方案目录8LGG患者是否需要化疗？减少复发！获益更多！过度医疗？增加副作用9Phase study of radiation therapy with or without procarbazine,CCNU,and vincristine(PVC)in lo
7、w grade glioma.RTOG 9802 with Alliance,ECOG and SWOG.期临床研究：放疗甲基苄肼、CCNU和长春新碱（PVC）治疗低级别胶质瘤.RTOG 9802与ECOG、SWOG联合开展.JanC.Buckner,Stephanie L.Pugh,Edward G.Shaw,Mark R.Gilbert,Geoffrey Barger,Stephen Coons,Peter Ricci,Dennis Bullard,Paul D.Brown,Keith Stelzer,David Brachman,John H.Suh,Christopher J.Schu
8、ltz,Jean-Paul Bahary,Barbara Jean Fisher,Harold Kim,Albert D.Murtha,Walter J.Curran Jr.,Minesh P.Mehta10研究设计低风险高风险组1=观察组年龄 1 星行细胞瘤为主20术后stupp方案显著提高高危LGGs患者生存率系列 1,三年OS,73.10%系列 1,三年PFS,59.20%生存率生存率%三年OS为73.1%（95 CI:65.3-80.8 ），较历史数据比较P 0.0001三年PFS为59.2（95 CI:50.7-67.8 ）This study is ongoing,21术后stup
9、p方案未显著增加不良反应发生率系列 1,3级毒性反应,43%系列 1,4级毒性反应,10%级毒性反应发生率主要的毒性反应是血液毒性和胃肠反应，胃肠反应主要为恶心和呕吐22对RTOG 0424研究解读 标准Stupp方案治疗具高危因素的低级别胶质瘤，疗效显著 三年OS达73.1%，这一结果较历史数据54%比，具统计学差异（P 0.0001）23Brada 研究：LGG患者术后TMZ治疗24研究设计研究设计：单臂、II期临床研究；入选30例成年LGG患者，29例纳入疗效分析，中位随访3年；研究目的：旨在评估TMZ治疗LGG的疗效；入选标准：经组织学确认为II级星形细胞瘤、II级少突胶质细胞瘤、II
10、级混合型少突星形细胞瘤，且肿瘤可经影像学评估的稳定期或进展期成年LGG患者；既往仅接受手术治疗，未其他抗肿瘤治疗。主要终点：MRI评估的缓解率*；成年LGG患者既往仅接受手术治疗（n=30）TMZ 200mg/m2 od x 5d，q28d（最多治疗12个周期）疾病进展或毒性不耐受*如果研究中缓解率30%，则认为TMZ无效，无需进一步研究；研究期间评估：MRI检查：开始化疗前2周进行首次MRI检查，随后在治疗第一年中每3个月，第二年和第三年中每6个月进行一次；HQoL评估：基线、每个治疗周期后及随访期每3个月和6个月评估。25术后TMZ化疗3年PFS达66%、3年OS达82%OSPFS生存概率
11、（%）生存概率（%）66%82%76%87%26影像学缓解：疾病控制率达96%部分缓解最小缓解疾病稳定疾病进展星形细胞瘤/混合型（n=19）5%58%32%5%少突胶质细胞瘤（n=10）20%30%50%0%所有患者（n=29）10%48%38%4%研究者观察到最大缓解在中位12-15个月出现；最小缓解在中位8个月出现；27术后TMZ化疗有效改善患者生活质量，降低癫痫发作频率系列 1,所有患者,96%系列 1,肿瘤缓解患者,66%系列 1,肿瘤无缓解患者,41%生活质量改善患者比例（%）P0.001研究还显示：27例既往有癫痫发作史的患者在化疗期间，有14例患者癫痫发作频率降低；28术后TMZ
12、化疗耐受良好研究共完成了324个周期的TMZ治疗；83%的患者完成了12个月的治疗；系列 1,血液学毒性（III/IV级）,20.0%系列 1,便秘（III级）,6.7%系列 1,恶心/呕吐（III级）,3.3%严重不良事件发生率（%）29小 结TMZ单药用于既往仅接受手术治疗的LGG患者疗效显著：3年OS达82%，3年PFS达66%；临床缓解率高；可显著改善LGG患者生活质量，减少癫痫发作频率；TMZ治疗LGG依从率高，耐受性良好。30术后TMZ标准化疗方案，显著改善患者生存，同时能提高患者生活质量，减少癫痫发作频率3101化疗 或 or 不化疗？低级别胶质瘤患者是否需要化疗？02TMZ标准
13、方案TMZ辅助化疗TMZ在LGG患者中使用的数据0321天方案/49天方案TMZ的其它方案目录32TMZ21天剂量密度方案一线治疗复发或进展期LGG33研究设计研究设计：前瞻性、II期临床研究；纳入30例既往无化疗或放疗治疗史的复发性或进展期LGG患者；研究目的：旨在评估TMZ21天剂量密度方案治疗复发性或进展期LGG的疗效及安全性；入选标准：经组织学确认的成年LGG患者；仅接受手术治疗，出现放射学进展，肿瘤可经影像学评估，且肿瘤标本可评估1p/19缺失和MGMT启动子甲基化状态；体能状态评分60。主要终点：客观缓解率（CR+PR）成年进展期LGG患者（n=30）TMZ 75mg/m2 od
14、x 21d，q28d（最多治疗12个周期）治疗期间评估：每个周期前进行一次，体格检查及神经专科查体；每3个周期进行一次MRI扫描；34疾病控制率达86.7%DCR：86.7%系列 1,完全缓解,0.0%系列 1,部分缓解,30.0%系列 1,疾病稳定,56.7%系列 1,疾病进展,13.3%患者比例（%）35PFS达21.8个月、OS尚未达到PFS中位PFS21.8个月1y-PFS73%2y-PFS43%OS中位OS未达到1y-OS97%2y-OS79%36PFS亚组分析*显示：MGMT甲基化状态可能与PFS相关P=0.0617.7个月中位PFS1y-PFS2y-PFSMGMT甲基化未达到86
15、%57%非MGMT甲基化17.7m52%31%*单因素分析；37OS亚组分析*显示：MGMT甲基化及1p/19q状态均与OS显著相关MGMT甲基化 vs.非MGMT甲基化1p/19q缺失 vs.无1p/19q缺失1p/19q缺失1p/19q完整P=0.044P=0.034MGMT甲基化非MGMT甲基化*单因素分析；多因素分析中，仅1p/19q缺失是OS显著影响因素，而MGMT并非显著预后因素（p=0.12）。38不良事件发生率低，且较轻微1-2级（%）3级（%）4级（%）中性粒细胞减少13.73.33.3淋巴细胞减少27200血小板减少6.73.30恶心6.73.30便秘23100肌酐升高70
16、0转氨酶升高1700伴淋巴细胞减少的感染700研究显示：TMZ 3周延长方案治疗不良事件发生率低，且较轻微，以1-2级毒性较多见。39小结TMZ21天剂量密度方案治疗无放疗和化疗史的进展期患者疗效显著，且耐受性良好：疾病控制率达86%；1年PFS达73%；62%有症状的患者癫痫发作减少；毒性可控；本研究中MGMT甲基化患者PFS及OS均有显著延长，而1p/19q状态与PFS和缓解率无显著相关，提示1p/19q完整的肿瘤可能对延长方案敏感；但仍需大型随机对照研究进一步评估。40TMZ49天剂量密度方案治疗41研究设计研究设计：前瞻性、II期临床研究；共纳入44例新诊断或复发性LGG患者，其中27
17、%患者既往接受过放疗，无患者接受过化疗。中位随访39.4m，中位治疗周期为4.7个周期。研究目的：旨在评估TMZ49天剂量密度方案治疗LGG患者疗效及安全性；入选标准：经组织学确认的新诊断的或复发性成年LGG患者；肿瘤可经MRI评估，且肿瘤标本可评估1p/19缺失和MGMT启动子甲基化状态；体能状态评分70。治疗期间评估：每2周进行一次血液学检查；每个周期进行一次MRI检查；成年新诊断的或复发性LGG（n=44）TMZ 75mg/m2 od x 49d，q77d治疗至疾病进展或毒性不耐受主要终点：最佳缓解率（CR+PR）；次要终点：PFS、OS、安全性和治疗毒性。42疾病控制率达95%DCR：
18、95%系列 1,完全缓解,0%系列 1,部分缓解,20%系列 1,疾病稳定,75%系列 1,疾病进展,5%患者比例（%）43中位PFS达38个月，中位OS72个月PFSOS91%57%34%98%87%73%生存概率（%）生存概率（%）44MGMT甲基化患者PFS、OS延长P=0.008甲基化非甲基化删失中位PFS47个月30个月PFSOS生存概率（%）生存概率（%）共20例患者可评估MGMT状态，其中12例为MGMT甲基化，8例为非甲基化甲基化非甲基化删失中位OS未达到29个月451p或19q缺失患者PFS、OS延长PFSOS生存概率（%）生存概率（%）1p/19q缺失1p/19q完整删失中
19、位PFS45个月34个月1p/19q缺失1p/19q完整删失HR：0.17P=0.0246PFS、OS预测因素分析（单变量分析）1p或19q缺失或两者共缺失似乎可预测患者OS，但无统计学意义，研究者考虑可能是由于样本量小所致。47治疗相关不良事件发生率低且程度轻微，大多可在治疗中止后恢复2级，n3级，n4级，n贫血000共济失调000便秘300疲乏800肝脏毒性110高血糖100感染*100白细胞减少1650性力改变100淋巴细胞减少1060恶心/呕吐310中性粒细胞减少1131瘀斑010血小板减少232#血栓001体重下降100*伴中性粒细胞减少；#1例患者为免疫性血小板减少性紫癜48小结T
20、MZ 49天剂量密度方案疗效似乎优于历史数据中标准方案的疗效，且耐受性良好；疾病控制率达95%；中位PFS达38个月，而中位OS72个月；治疗相关不良事件发生率低且程度轻微，大多可在治疗中止后恢复研究显示肿瘤MGMT甲基化及1p/19q状态与OS相关；与既往使用标准方案治疗的研究相比，非MGMT甲基化患者的中位PFS延长，提示TMZ剂量密度方案或许可以克服MGMT介导的TMZ耐药。49TMZ剂量密度方案，或许能成为LGG胶质瘤患者的一种更优选择！将来，仍需更多的研究来证实50研究设计结果RTOG 9802 251位2级胶质瘤患者随机分组，即为单纯一线放疗 VS.一线化疗+放疗OS：一线放疗组7
21、.8年，一线化疗+放疗组13.3年，该研究明确了化疗对所有类型的播散性胶质瘤均有效RTOG 0424纳入136例高危LGGs患者，评估TMZ标准治疗方案（Stuup方案）的疗效及安全性三年OS达73.1%，证实TMZ标准治疗方案用于高危LGGs，可显著改善生存Brada 研究纳入30例成年LGG患者，给予术后TMZ化疗（TMZ 200mg/m2 od x 5d，q28d，最多12个周期）3年OS达82%，可显著改善LGG患者生活质量，减少癫痫发作频率TMZ21天方案纳入30例复发或进展LGG患者，给予TMZ 75mg/m2 od x 21d，q28d（最多治疗12个周期）疾病控制率达86%；1年PFS达73%；62%有症状的患者癫痫发作减少TMZ49天方案纳入44例LGG患者，给予TMZ 75mg/m2 od x 49d，q77d，评估疗效及安全性疾病控制率达95%；中位PFS达38个月，而中位OS72个月研究概览51谢谢！52
