1、S.aureusPenicillin-resistantS.aureusMethicillin-resistantS.aureus(MRSA)mecAPenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus(VRE)vanAVanB,VanCVancomycin(glycopeptide)-Intermediate-ResistantS.Aureus（VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS.Aureus（VRSA）mecAvanA、B、CVancomycin19401950s1990s19962002金葡菌耐药通史金葡菌
2、耐药通史1960s时间时间菌株菌株 万古霉素万古霉素MIC地点地点病例病例相关报道相关报道1996年年VISA8mg/L3mg/L日本日本术后伤口感染术后伤口感染JAC 1997;40:135-136.Lancet 1997;350:1670-1673.1997年年VISA8mg/L美国美国腹膜炎腹膜炎CDC MMWR 1997;46：765-619982002VISA8 16mg/L法国，南非，巴法国，南非，巴西，日本，泰国，西，日本，泰国，韩国韩国2002年年VRSA128mg/L32mg/L美国美国糖尿病，慢性肾糖尿病，慢性肾衰，慢性足溃疡衰，慢性足溃疡.慢性足溃疡可能慢性足溃疡可能有骨
3、髓炎有骨髓炎CDC MMWR 2002;51（26）：）：565-7;CDC MMWR 2002;51(40):902-3.有关有关 VISA与与 VRSA 的一些全球性信息的一些全球性信息2007全国细菌耐药监测网临床分离细菌的数量全国细菌耐药监测网临床分离细菌的数量本年度共收集临床分离本年度共收集临床分离 108137 株细菌的药敏监测结果，株细菌的药敏监测结果，其中：其中：革兰阳性菌革兰阳性菌33278株，株，占占 30.8%革兰阴性菌革兰阴性菌74859株，株，占占 69.2%阳性球菌构成比阳性球菌构成比浙医二院微生物检测中心提供浙医二院微生物检测中心提供n=171n=148n=148
4、n=132n=81全国平均全国平均56.1Mohnarin 20062007浙医二院微生物检测中心提供浙医二院微生物检测中心提供不同病房中的不同病房中的MRSA的检出率的检出率（19952006 25374株金葡菌株金葡菌 MRSA检出率检出率65.3%）检出率（%）Wang et al.J.Clin.Microbiol.2006万古霉素对金黄色葡萄球菌的万古霉素对金黄色葡萄球菌的MIC值值呈逐年上升趋势呈逐年上升趋势万古霉素、替考拉宁对万古霉素、替考拉宁对 MRSA 的的 MIC 分布（全国耐药监测）分布（全国耐药监测）2005（402株）2006（473株）Mohnarin 2006200
5、7VSSA MIC 2 ug/mlVISA MIC 4 8 ug/mlVRSA MIC 16 ug/ml耐药机制为耐药机制为*细胞壁增厚细胞壁增厚 万古霉素难于进入细胞壁万古霉素难于进入细胞壁 *细胞壁中肽聚糖减少细胞壁中肽聚糖减少 万古霉素与细胞壁亲和力下降万古霉素与细胞壁亲和力下降 万古霉素治疗万古霉素治疗MRSA肺炎的临床失败率和病死率始终较高肺炎的临床失败率和病死率始终较高 （30%50%）hVISA主要感染住院患者主要感染住院患者，几乎都是通过手身体接触传播的，几乎都是通过手身体接触传播的，通常感染那些年纪较大、病情较严重、皮肤有伤口（例如通常感染那些年纪较大、病情较严重、皮肤有伤口
6、（例如褥疮）或有导管通到体内（如导尿管）的人，褥疮）或有导管通到体内（如导尿管）的人，健康人很少健康人很少会被感染。会被感染。MRSA已成为医院感染中的严重问题已成为医院感染中的严重问题，是手术切口感染、，是手术切口感染、创面感染和导管相关感染的重要病原，创面感染和导管相关感染的重要病原，MRSA引起的感染引起的感染在全球范围内具有很高的发病率和病死率。在全球范围内具有很高的发病率和病死率。氟喹诺酮类氟喹诺酮类/氨基糖苷类氨基糖苷类/头孢菌素类头孢菌素类MRSA感染感染深部感染深部感染 肺部感染肺部感染 脏器脓肿脏器脓肿 骨髓炎骨髓炎 脓毒性关节炎脓毒性关节炎 心内膜炎心内膜炎 脓毒症脓毒症(
7、sepsis)MRSA 感染死亡率明显高于感染死亡率明显高于 MSSA 受受PVL-MRSA感染死亡的英国士兵坎贝尔感染死亡的英国士兵坎贝尔 2006年国际、国内十大医学新闻年国际、国内十大医学新闻 MRSA正在全世界快速蔓延正在全世界快速蔓延,成为全球性公共卫生问题成为全球性公共卫生问题 (Lancet2006,368:874)超级病菌（超级病菌（superbug）蔓延美国致死人数超艾滋病）蔓延美国致死人数超艾滋病 2007年10月新华网，据美国医学会杂志v肠球菌是人类和动物肠道正常菌群的一部分。是一种条件致病菌肠球菌是人类和动物肠道正常菌群的一部分。是一种条件致病菌,在某些情况下，肠球菌不
8、仅可引起在某些情况下，肠球菌不仅可引起尿路感染、皮肤软组织感染尿路感染、皮肤软组织感染，还，还可引起危及生命的可引起危及生命的腹腔感染、败血症、心内膜炎和脑膜炎腹腔感染、败血症、心内膜炎和脑膜炎等。等。v近年来肠球菌的分离率在不断增加，据美国院内感染监测系统的近年来肠球菌的分离率在不断增加，据美国院内感染监测系统的报告，从年到报告，从年到 年肠球菌已成为院内感染的第二年肠球菌已成为院内感染的第二大致病菌，肠球菌占所有院内感染的，及所有院内感染菌血大致病菌，肠球菌占所有院内感染的，及所有院内感染菌血症的。症的。v肠球菌各类感染所占比例：肠球菌各类感染所占比例：菌血症菌血症7%12%（粪肠球菌：屎
9、肠球菌为（粪肠球菌：屎肠球菌为3：1）尿路感染约尿路感染约14%（粪肠球菌：屎肠球菌为（粪肠球菌：屎肠球菌为5：1）外伤感染外伤感染11%15%。肠球菌的感染状况肠球菌的感染状况治疗治疗 VREVRSA2007 CHINET粪肠球菌和屎肠球菌的耐药率（粪肠球菌和屎肠球菌的耐药率（%）Micek et al.Pharmacotherapy 2005;25:26-34*p0.05病死率(%)恰当的抗生素治疗不恰当的抗生素治疗不恰当的抗生素治疗ICU起始不适当治疗的重症起始不适当治疗的重症HAP或败血症患者的死亡率或败血症患者的死亡率0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahi
10、m,2000*Kollef,1998Harbarth,2003*Rello,1997Alvarez-Lerma,1996*起始适当治疗起始不适当治疗*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率*包括HAP患者*血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者Alvarez-Lerma F et al.Intensive Care Med 1996;22:387-394.Luna CM et al.Chest 1997;111:676-685.Rello J et al.Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.Kollef MH et al.Chest 1998;1
11、13:412-420.Ibrahim EH at al.Chest 2000;118:146-155.Harbarth S et al.Am J Med 2003;115:529-535.Valles J et al.Chest 2003;123:1615-1624.死亡率死亡率Valles,2003*24.7%91%37%38%15.6%33.3%60.8%28.4%61.9%24%39%63%31%16.2%治疗影响败血症患者的死亡率治疗影响败血症患者的死亡率:三种干预方法三种干预方法*“是”意味着患者接受了此项干预疗法“否”意味着他们没有接受此项干预1.Bernard GR et al.
12、N Engl J Med 2001;344:699-709.2.Annane D et al.JAMA 2002;288:862-871.3.Valles J et al.Chest 2003;123:1615-1624.死亡率%活化的蛋白C1氢化可的松 2适当抗生素治疗3否是31%25%63%53%63%31%*恰当的初始经验性抗菌治疗有效降低脓毒血症死亡率恰当的初始经验性抗菌治疗有效降低脓毒血症死亡率一旦怀疑存在严重感染，立即开始有效的抗生素治疗。一旦怀疑存在严重感染，立即开始有效的抗生素治疗。哪些患者能够从中受益哪些患者能够从中受益？具有具有严重感染的危重病患者严重感染的危重病患者，如患
13、下列感染的患者：，如患下列感染的患者：呼吸机相关性肺炎（呼吸机相关性肺炎（VAP）医院获得性肺炎（医院获得性肺炎（HAP）血行性感染（特别是粒细胞减少或缺乏）血行性感染（特别是粒细胞减少或缺乏）脓毒血症脓毒血症（Sepsis）重度社区获得性肺炎重度社区获得性肺炎 脑膜炎脑膜炎 Outcome:低血压发生后第低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者：内接受有效抗生素治疗者：存活率存活率 79.9%低血压发生后接受有效抗生素每延误低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治疗早期有效的抗生素治疗:6 h 黄金时间黄金时间 Crit Care
14、 Med 2006;34:15891596Mortality risk延迟治疗也是不适当治疗延迟治疗也是不适当治疗 单中心单中心VAP研究结果：研究结果：在获得细菌学资料前早期进行适当治疗能够改善预后在获得细菌学资料前早期进行适当治疗能够改善预后ATB=抗生素;BAL=支气管肺泡灌洗Adapted from Luna CM et al.Chest 1997;111:676-685.%死亡率70%91%38%71%p1694.7肺炎链球菌1 0.12-2100.00.5 0.06-1100.0 糖肽类与恶唑烷酮类抗菌药物对糖肽类与恶唑烷酮类抗菌药物对 MRSA 的抗菌活性的抗菌活性万古霉素耐药肠
15、球菌（万古霉素耐药肠球菌（VRE）MIC50(ug/ml)MIC90(ug/ml)万古霉素万古霉素256256替考拉宁替考拉宁128256利奈唑胺利奈唑胺0.50.7551.559.053.035.543.452.201020304050607080 意向性治疗人群意向性治疗人群(n=1019)金葡菌金葡菌 医院肺炎医院肺炎 (n=339)MRSA 医院肺炎医院肺炎 (n=160)利奈唑胺利奈唑胺/氨曲南氨曲南万古霉素万古霉素/氨曲南氨曲南利奈唑胺与万古霉素对照治疗医院获得性肺炎利奈唑胺与万古霉素对照治疗医院获得性肺炎 ITT 结果结果 临床治愈临床治愈P=0.18P=0.009临床治愈率临床
16、治愈率(%)P=0.82Wunderink R,et al.Chest 2003;124:1789-97P=0.025 利奈唑胺治疗院内利奈唑胺治疗院内 MRSA 肺炎肺炎 患者患者生存率生存率显著高于万古霉素显著高于万古霉素斯沃治疗组生存率提高斯沃治疗组生存率提高17Wunderink R,et al.Chest 2003;124:1789-97MRSA NP患者意向性治疗人群中患者意向性治疗人群中临床治愈率重要预测指标临床治愈率重要预测指标 OR 2.9,p=0.03OR 21.7,p=0.0007OR 16.4,p=0.0007OR 3.7,p=.006OR 3.3,p=0.01Wund
17、erink R,et al.Chest 2003;124:1789-97利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗利奈唑胺与万古霉素治疗医院获得性肺炎比较利奈唑胺与万古霉素治疗医院获得性肺炎比较结结 论论利奈唑胺作为利奈唑胺作为 MRSA 所致所致 HAP 患者的初始治疗，患者的初始治疗，与万古霉素相比，与万古霉素相比，生存率和临床治愈率可获得明显改善生存率和临床治愈率可获得明显改善。Wunderink R,et al.Chest 2003;124:1789-97利奈唑胺与万古霉素治疗利奈唑胺与万古霉素治疗 VAP 比较比较ITT 结果结果 临床治愈临床治愈Kollef M,et al.Intensive Ca
18、re Med 2004;30:388-9448.945.421.236.735.2010203040506070意向性治疗人群意向性治疗人群 VAP金葡菌金葡菌 VAPMRSA VAP 利奈唑胺利奈唑胺/氨曲南氨曲南万古霉素万古霉素/氨曲南氨曲南临床治愈率临床治愈率(%)P=0.07P=0.06P=0.00162.20123456APACHE II 评分评分单肺叶肺炎单肺叶肺炎年龄年龄 65y血肌酐血肌酐 2.6 mg/dl机械通气时间机械通气时间7daysOR 1.6,p=0.048OR 5.6,p=0.02OR 2.0,p=0.001OR 1.6,p=0.04OR 2.8,p=1时很难达到
19、目标浓度时很难达到目标浓度 VISA 和和 hVISA、hVanco 需一天多次输注需一天多次输注 需常规监测血药浓度需常规监测血药浓度 偶尔：痒症、低血压（红人综合症）偶尔：痒症、低血压（红人综合症）肾毒性肾毒性利奈唑胺应用的特点利奈唑胺应用的特点对对G+菌（菌（MRSA、MRSCN、VRE）抗菌活性更强、）抗菌活性更强、更稳定更稳定具有良好的药代动力学优势具有良好的药代动力学优势治疗治疗G+菌（菌（MRSA、MRSCN、VRE）感染临床疗效）感染临床疗效更佳（更佳（肺部感染、脓毒血症及粒缺患者更卓越）肺部感染、脓毒血症及粒缺患者更卓越）具有良好的安全性具有良好的安全性更适合于重症感染（特别
20、是有更适合于重症感染（特别是有 MRSA、VRE感染高危感染高危因素者）的初始经验治疗因素者）的初始经验治疗更适合于老年患者、肾功能不全、更适合于老年患者、肾功能不全、MODS 等等 MRSA 肺炎最佳治疗方案的目标应达到与肺炎最佳治疗方案的目标应达到与内酰胺类内酰胺类治疗治疗 MSSA 肺炎一致的肺炎一致的 5%归因病死率，而这也应该成为归因病死率，而这也应该成为MRSA 感染抗生素治疗新策略所追求的疗效目标。感染抗生素治疗新策略所追求的疗效目标。万古霉素万古霉素可作为可作为 CA-MRSA 的经验治疗，但的经验治疗，但 HA-MRSA的的治疗表明其预后不理想，特别是重症患者（不如治疗表明其
21、预后不理想，特别是重症患者（不如MSSA）。）。利奈唑胺利奈唑胺作为作为 MRSA 所致所致 HAP、VAP 的初试治疗使临床的初试治疗使临床治愈率和生存率可获得明显改善（接近治愈率和生存率可获得明显改善（接近MSSA），且已批），且已批准治疗准治疗 VRSA、VRE的感染；有口服及注射剂。的感染；有口服及注射剂。新链阳霉素新链阳霉素（synercid，奎奴普丁达福普汀，奎奴普丁达福普汀quinupristin/dalfopristin 30:70的复方制剂）已批准用于的复方制剂）已批准用于MRSA 复杂皮肤软组织感染和对万古霉素耐药屎肠球菌感复杂皮肤软组织感染和对万古霉素耐药屎肠球菌感染；未
22、批准单独用于染；未批准单独用于 MRSA 肺炎；不良反应多（静脉炎、肺炎；不良反应多（静脉炎、肌痛、关节炎等）；肌痛、关节炎等）；16岁不用，国内未上市。岁不用，国内未上市。达托霉素（达托霉素（daptomycin）批准用于批准用于MRSA复杂皮肤软组复杂皮肤软组织感染和血行感染，对肺部感染治疗无效。织感染和血行感染，对肺部感染治疗无效。替加环素（替加环素（tigecycline）已批准用于治疗包括已批准用于治疗包括 MRSA 所所致的复杂性成年人腹腔内感染和复杂性皮肤和皮肤软组致的复杂性成年人腹腔内感染和复杂性皮肤和皮肤软组织感染；广谱（织感染；广谱（VISA、VRE、阴沟、大肠和肺克、不、
23、阴沟、大肠和肺克、不动以及脆弱拟杆菌等，铜绿假单胞菌耐药）。动以及脆弱拟杆菌等，铜绿假单胞菌耐药）。不推荐应用不推荐应用内酰胺类。内酰胺类。抗抗 MRSA 抗生素治疗新策略抗生素治疗新策略致病菌致病菌有效药物有效药物替换药物替换药物对万古霉对万古霉素敏感的素敏感的MRSA万古霉素万古霉素或或非万古霉素（非万古霉素（CA-MRSA）替考拉宁替考拉宁对万古霉对万古霉素敏感的素敏感的MRSA严严重深部组重深部组织感染织感染利奈唑胺利奈唑胺 或或万古霉素万古霉素 替考拉宁替考拉宁磷霉素磷霉素利富平利富平呋西地酸呋西地酸莫西沙星莫西沙星阿贝卡星阿贝卡星抗抗 MRSA 抗生素治疗新策略（续）抗生素治疗新策略（续）致病菌致病菌有效药物有效药物替换药物替换药物MRSA-VISA新链阳霉素新链阳霉素利奈唑胺利奈唑胺 新链阳霉素新链阳霉素呋西地酸呋西地酸利富平利富平莫西沙星莫西沙星阿贝卡星阿贝卡星 新链阳霉素新链阳霉素利奈唑胺利奈唑胺 MRSA-VRSA 利奈唑胺利奈唑胺 新链阳霉素新链阳霉素 替考拉宁替考拉宁 氨基糖苷类氨基糖苷类VRE VRE 感染抗生素选择感染抗生素选择
