1、 MRSA感染的抗菌治疗 MRSA感染的抗菌治疗2022-10-141McDonald LC.Clin Infect Dis.2006;42:S65-S71.Nosocomial infectionCommunity-acquired infectionPenicillinase-producing S aureus02550751001940196019802000YearResistant isolates(%)Methicillin-resistant S aureus02550751001940196019802000YearResistant isolates(%)Progressi
2、on of resistant Staphylococcus aureusA similar trend in the increase in nosocomial infections caused by antimicrobial-resistant S aureus isolates can be observed in community-acquired infectionsMRSA感染的抗菌治疗2022-10-142Wyllie D,et al.BMJ.2006;333:281-284.Cohort study in Oxfordshire,UK;MSSA=methicillin-
3、sensitive Staphylococcus aureusa Per 100,000 admissions;b P.2.Year4005003002001501005019971999200020012002200320041998Cases of S aureusBacteremia*Year4005003001501005019971999200020012002200320041998Cases of S aureusBacteremiaaAll Nosocomial S aureus BacteremiabYear4005003002001501005019971999200020
4、012002200320041998Cases of S aureusBacteremia*Year4005003002001501005019971999200020012002200320041998Cases of S aureus BacteremiaaMSSAMRSAcbMRSA感染的抗菌治疗2022-10-143MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1441.MRSA Infection.MayoC 2007.Availabe at:.2.Graffunder EM,Venezia RA.J Antimicrob Chemother.2002;49:999-1005.3.Safda
5、r N,Maki DG.Ann Intern Med.2002;136:834-844.4.Moran GJ,et al.N Engl J Med.2006;355:666-74.MRSA感染的抗菌治疗2022-10-145MRSA感染的抗菌治疗2022-10-146MRSA感染的危害感染的危害1.Rubin RJ,et al.Emerg Infect Dis.1999;5:9-17.2.Carbon C.J Antimicrob Chemother.1999;44(suppl A):31-36.3.The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force.I
6、nfect Control Hosp Epidemiol.2002;23:106-108.4.Abramson MA et al.Infect Control Hosp Epidemiol.1999;20:408-411.5.Cosgrove SE et al.Clin Infect Dis.2003;36:53-59.0.10.51510O O d d d d s s r ra at ti io oMRSA感染的抗菌治疗2022-10-147MRSA感染的抗菌治疗2022-10-148MRSA感染的抗菌治疗2022-10-149MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1410MRSA感染的抗菌
7、治疗2022-10-1411MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1412铜绿假单胞菌MRSA不动杆菌属Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8,Sept 2000MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1413MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1414n近30余年来，MRSA不断增加，万古霉素成为治疗MRSA的代表性药物。虽然80出现另一种糖肽类药物替考拉宁，但万古霉素似乎仍是治疗MRSA的主流品种。而且随着制剂进一步纯化，从“Mississippi Mud”到很高纯度的白色粉末，消除了耳毒性。除非与AMG联合使用，肾毒性很少出现。n
8、万古霉素经历的辉煌：抗MRSA的经典药物！MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1415n随着MRSA 的增加，激起抗MRSA药物开发的高潮，超过对抗GNB药物的开发。部分药物已经上市。n万古霉素的广泛应用，特别是治疗“艰难梭杆菌肠炎”（抗生素相关腹泻）口服万古霉素的过多使用，出现VRE并呈不断增加趋势。n日本1996年发现、1997年报道第一例万古霉素中介耐药的MRSA以来，MRSA对万古霉素的耐药成为世界热点和焦点。MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1416CLSI关于万古霉素敏感性折点VRSAVISAVSSAMIC(g/ml)164-82hVISA（MIC2g/ml）heteroge
9、neous Vancomycin-intermediate Staphylococcus Aureus不均质万古霉素中介金葡菌SA-RVS（MIC4,8-16g/ml）Staphylococcus Aureus with Reduced Susceptibility to Vancomycin万古霉素敏感性减低金葡菌MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1417VRSAVISAhVISAVSSAConcentration of vancomycin,g/mlFigure:Population analysis pro vancomycin-resisitant Staphylococcus a
10、ureus(VRSA),vancomycin-intermediate S.aureus(VISA),heteroresistant VISA(hVISA),and vacomycin-susceptible S.aureus(VSSA)strains.MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1418Shift in Vancomycin MICs1Vancomycin MIC(mg/mL)YearS aureus Strains(n)0.51200094579.9%19.9%2004141828.8%70.4%aa P.01 compared to 2000.1.Wang G,et al.J
11、Clin Microbiol.2006;44:3883-3886.2.Sakoulas G,et al.J Clin Microbiol.2004;42:2398-2402.Vancomycin MIC(g/mL)nClinical Success 0.5955.6%1.0-2.0219.5%CLSI MIC breakpoints:2 m mg/mLSusceptible4-8 m mg/mLIntermediate 16 m mg/mL ResistantCLSI=Clinical and Laboratory Standards Institute.MRSA感染的抗菌治疗2022-10-
12、1419SENTRY药敏监测（19982003）：金葡菌年份菌株数MIC50MIC90根据MIC，分离株2g/mL4g/mL8g/mL19985966115.30019995011114.80020006346117.80.10.120015907116.50.1020027046116.40020035182114.700CID 2006；42（S1）：）：S13-S24MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1420Vancomycin MIC,0.5Vancomycin MIC,2Vancomycin MIC,8Figure:Inability disk diffusion to dete
13、ct methicillin-resistant Staphylococcus aureus with reduced susceptibillity to vancomycin.MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1421hVISA临床意义不能肯定目前被广泛引用的Charles等关于hVISA菌血症的研究 hVISA MRSA 治疗失效治疗失效 5/5(100%)1/48(2.1%)菌血症持续（菌血症持续（d）39 6.4万古血清低谷浓度比例万古血清低谷浓度比例 5/5(100%)11/36(31%)低谷浓度：菌血症发病用万古治疗最初低谷浓度：菌血症发病用万古治疗最初7天间谷浓度天间谷浓度
14、32与治疗失败存在相关，而不论MIC是否“敏感”n一组MRSA菌血症万古霉素100%敏感，但临床有效率仅23%n有研究表明在低MIC菌株且体外以16g/ml万古霉素孵育72h其体外杀菌显示增加的亚组临床疗效提高n万古霉素疗效降低不仅与耐药基因有关，还与菌株合有型辅助基因调节蛋白有关 Ann intern Med 1982;97:344-350 J Clin Microbiol 2004;42:2398-2402 AAC 2005;49:2687-2692 CID 2004;38:1708-1715MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1425MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1426n有人
15、认为疗效不改善的原因是剂量提高还不足够。为保证疗效，需要AUC0-24/MIC400(总浓度的AUC)，欲使达标机率95%100%，每天总剂量需要5670mg/kg。n药物总浓度AUIC400，按游离浓度计（万古霉素血清结合率为60%），AUIC应是约160；但在粒缺大鼠大腿感染模型的研究，欲提高治疗的成功率，游离AUIC需要约500，相应的总AUIC是833。按此标准70kg的患者（万古霉素对MRSA的MIC是1g/mL），则所需的剂量是110140mg/kg。n提高剂量很可能增加肾毒性。在94例MRSA-HCAP治疗中万古霉素谷浓度15g/mL时肾毒性（界定为肌酐清除率下降 25%）59%
16、，而较低谷浓度时其肾毒性30%（P=0.0006）。CID 2007；44：1543MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1427万古霉素剂量、疗效与安全性nIDSA/ATS在HAP指南中主张治疗MRSA引起的重症HCAP，万古霉素血清浓度维持在1520g/mL，但提高剂量能否改善疗效不肯定。在132例MRSA引起的HCAP中应用万古霉素治疗的回顾性研究表明，生存组和死亡组万古霉素血清谷浓度分别为20.8 3.4和20.4 5.2g/mL,没有统计学差异。n在骨髓炎多部位MRSA定植患者，高剂量万古霉素（40mg/kgd,谷浓度2025g/mL）与常规剂量（20 mg/kgd,谷浓度1015g
17、/mL）在减少MRSA上，两种剂量无统计学差异。MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1428决未过时论（Not Obsolescence）nVRSA和VISA很少，hVISA检测技术缺少标准化，临床意义不肯定。n万古霉素传统的体外药敏和治疗重症MRSA感染的成功率之间没有联系（disconnect）。n关于万古霉素的药效学目前折点是合理的n与抗MRSA新药比较，疗效并不逊色。MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1429MRSA耐万古霉素nCLSI将金葡菌万古霉素这点从MIC4g/mL改为2g/mL，但FDA规定的折点仍是4g/mL。nMRSA对万古霉素高耐药（MIC 32g/mL）仍然极少
18、。目前仅报道6株MRSA检测到含VanA基因（位于质粒），可能源于VRE（存在多微生物环境如伤口）n19972000年12个亚洲国家MRSA监测，1357株MRSA中没有发现VRSA和VISA。hVISA为4.3%。SENTRY每年监测hVISA5.3%7.8%，没有显示逐渐增加的趋势。MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1430评述与结论nMRSA出现万古霉素耐药值得重视，目前VRSA、VISA很少，而争议的焦点是hVISAnhVISA的临床意义和检测仍有待更深入的研究：药敏与临床结果的关系及其他可以作为评价的指标、可靠和可行的检测技术、优化临床治疗的剂量方案n万古霉素仍然治疗MRSA感染
19、的标杆，新药临床实验均以其作对照，虽然某些新药在某些方面显示有点，但总体上还没有全面超优万古霉素的新药。万古霉素另有一个重要优点，即没有药物相互作用。即使存在hVISA，但其发生率不高。因此，认为万古霉素“过时”或“即将过时”是没有依据的！MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1431n关于hVISA目前可以考虑并进一步研究的临床策略：n监测万古霉素血药浓度以调整和保证足够的治疗剂量；n联合用药；n增加给药次数或24h持续滴注n万古霉素耐药与其不适当和过度使用有关，需要强调合理用药。在重症感染患者尽早、尽快给予经验性治疗和严格掌握万古霉素使用指征二者之间要仔细权衡。MRSA感染的抗菌治疗202
20、2-10-1432Burnie J et al.Clin Infect Dis 2000;31:684-9MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1433研究试验设计人群对照组肺炎 菌血症SSTICepeda et al(2004)双盲、多中心替考拉宁Wilcox et al(2004)多中心替考拉宁Kaplan et al(2003)多中心万古霉素Wunderink et al(2003)双盲、多中心万古霉素San pedro et al(2002)多中心头孢菌素Stevens et al(2002)多中心万古霉素Rubinstein et al(2001)双盲、多中心万古霉素Sharpe e
21、t al(2005)标准万古霉素Weigelt et al(2005)多中心万古霉素Lipsky et al(2004)多中心阿莫西林+克拉维酸Wible et al(2003)单盲、多中心头孢菌素Stevens et al(2000)双盲、多中心双氯西林MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1434斯沃治疗斯沃治疗G+菌感染临床疗效评价菌感染临床疗效评价n斯沃治疗肺炎临床疗效与斯沃治疗肺炎临床疗效与对照组相当对照组相当n斯沃治疗斯沃治疗SSTI临床疗效显临床疗效显著优于对照组著优于对照组n斯沃治疗菌血症临床疗效斯沃治疗菌血症临床疗效显著优于对照组显著优于对照组MRSA感染的抗菌治疗2022-
22、10-1435MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1436控制措施控制措施实验室监测：十分重要。但监测对实验室监测：十分重要。但监测对 象及其范围有很大争议。象及其范围有很大争议。环境控制：在烧伤病室和环境控制：在烧伤病室和ICU实施实施 有意义。有意义。洗手：极其重要洗手：极其重要隔离：暴发流行时有意义，非流行时意义隔离：暴发流行时有意义，非流行时意义不大。不大。单人房间单人房间?非流行时期可行的办法接触隔离非流行时期可行的办法接触隔离MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1437MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1438结 论n治疗治疗MRSA感染院内肺炎，与万古霉素相比，斯沃感染院
23、内肺炎，与万古霉素相比，斯沃(利奈利奈唑胺唑胺)具有显著意义具有显著意义n生存率提高生存率提高16.5%(P=0.03)n临床治愈率提高临床治愈率提高23.5%(P0.01)n斯沃治疗是生存和临床治愈的重要预测指标斯沃治疗是生存和临床治愈的重要预测指标n治疗下述疑似治疗下述疑似MSA院内肺炎，应考虑早期经验性使用院内肺炎，应考虑早期经验性使用 斯沃斯沃(利奈唑胺利奈唑胺)n入住存在入住存在MRSA的医疗机构的医疗机构n染色提示为染色提示为G球菌感染球菌感染n存在存在MRSA的高危因素的高危因素MRSA感染的抗菌治疗2022-10-14392篇被2005ATS指南引用的研究对G进行更深入的亚组分
24、析：MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1440除定植（除定植（decolonizatiou）1.治疗治疗MRSA药物可减少感染部位的菌量，但不能消除其伴随药物可减少感染部位的菌量，但不能消除其伴随的的MRSA定植；定植；2.除定植：利福平口服或莫匹罗星局部涂布。暴发流行时有效，除定植：利福平口服或莫匹罗星局部涂布。暴发流行时有效，但停药后会恢复定植，而且耐药；但停药后会恢复定植，而且耐药；3.除定植指征：除定植指征：1)MRSA引起的复发性感染患者引起的复发性感染患者 2)与暴发流行或集聚性发病相关的、与暴发流行或集聚性发病相关的、MRSA定植的医护人员定植的医护人员 3)已采取其他控制措
25、施，但暴发流行依然持续已采取其他控制措施，但暴发流行依然持续改进抗生素处方改进抗生素处方 减少广谱抗生素特别是减少广谱抗生素特别是II、IIICS的应用的应用 合理使用万古霉素合理使用万古霉素MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1441Prevention and Control of CAMRSAnHygienenHand hygienenShowering with soapnCleaning and disinfectionnLaundering personal items such as towels after each usenCleaning or laundering sh
26、ared materialsnWound carenCovering cuts and abrasions until healednConsulting a health-care provider for wounds that do not heal or appear infected,diagnosis and treatmentnRole for decolonization if recurrence?MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1442 Dont treat colonizationTreat pneumonia,not the endotracheal tubeTr
27、eat urinary tract infection,not the Foley catheterTreat bacteremia,not the catheter tipTreat the bone infection,not the skin floraMRSA感染的抗菌治疗2022-10-1443 Quit when you are ahead Stop antimicrobialsWhen infection is not diagnosedWhen infection is unlikelyWhen cultures are negativeMRSA感染的抗菌治疗2022-10-1444总 结MRSA新的流行学特点和发展趋势要求临床高度重视，及早诊断和治疗。抗MRSA药物的选择需要参考多种因素。加强MRSA防控和治疗同样甚至更重要，其中也包括合理用药。MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1445n关于hVISA目前可以考虑并进一步研究的临床策略：n监测万古霉素血药浓度以调整和保证足够的治疗剂量；n联合用药；n增加给药次数或24h持续滴注n万古霉素耐药与其不适当和过度使用有关，需要强调合理用药。在重症感染患者尽早、尽快给予经验性治疗和严格掌握万古霉素使用指征二者之间要仔细权衡。MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1446MRSA感染的抗菌治疗2022-10-1447
