1、T2DM治疗时应考虑的问题治疗时应考虑的问题 细胞胰岛素分泌细胞胰岛素分泌Ca2+KATP channel subunits:SUR 1=regulatory subunit;Kir 6.2=inward rectifying channel胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂葡萄糖进入葡萄糖进入葡萄糖激酶葡萄糖激酶ADP/ATP钾离子钾离子(KATP)通道通道K+Ca2+钙离子通道钙离子通道 SUR 1葡萄糖代谢葡萄糖代谢ADP/ATPK+K+Ca2+Ca2+Kir 6.2胰岛素分泌颗粒胰岛素分泌颗粒开放开放Ca2+胰岛素分泌胰岛素分泌K+关闭关闭GLUT2 Polonsky KS et.al N.En
2、gl.J.Med.1988 T2DM(n=16)8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照(n=14)胰岛素分泌速率pmol/minCoates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人正常人T2DM0.401.000.800.60胰胰岛岛素素平平均均浓浓度度0.200300306090120150180210240时间时间(分钟分钟)nmol/LT2DMT2DM的病理生理学的病理生理学
3、:餐时胰岛素分泌不足餐时胰岛素分泌不足T T2DM2DM胰岛胰岛 细胞功能衰竭细胞功能衰竭 细胞功能细胞功能(%)(%)Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-12580 02020404060608080100100-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 02 24 46 6诊断后年数诊断后年数UKPDSUKPDS新一代新一代 格列美脲格列美脲 2 5-8 6 无活性无活性每天服药每天服药1次，可改善病人的服药依从性次，可改善病人
4、的服药依从性12.00进餐血清浓度(ng/mL)300250200150100500 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 小时安慰剂 3 mg格列美脲，每天2次(BID)6 mg格列美脲，每天1次(QD)血糖(mg/dl)3503002502001500 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24小时08.00进餐18.00进餐格列美脲每天服用格列美脲每天服用1次和每天服用次和每天服用2次的比较次的比较 Reaven GM.Diabetes.1988早餐中餐晚餐时间（小时）时间（小时）N=1007Francillard M.J Nutr Heal
5、th Aging.2001 格列齐特血浆药物浓度格列齐特血浆药物浓度(mg/L)时间（小时）时间（小时）Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人正常人T2DM0.401.000.800.60胰胰岛岛素素平平均均浓浓度度0.200300306090120150180210240时间时间(分钟分钟)nmol/LT2DMT2DM的病理生理学的病理生理学:餐时胰岛素分泌不足餐时胰岛素分泌不足 0 1 2 345678那格列奈那格列奈 120 mg瑞格
6、列奈瑞格列奈 2 mg 安慰剂安慰剂*与瑞格列奈相比与瑞格列奈相比p0.05p0.05 Kalbag J et al.Diabetes 1999;48(Suppl.1):Abstract A106(Study W366)交叉、开放，交叉、开放，1414名健康志愿名健康志愿者，在者，在4848小时内随机分别服小时内随机分别服用安慰剂、那格列奈用安慰剂、那格列奈120120mgmg、瑞格列奈瑞格列奈2mg2mg胰岛素胰岛素(U/ml)时间时间(餐后小时餐后小时)*那格列奈与瑞格列奈的胰岛素促泌模式那格列奈与瑞格列奈的胰岛素促泌模式0206080100120 格列本脲格列本脲氯茴苯酸氯茴苯酸瑞格列奈
7、瑞格列奈HNOSOOOOOOHOOHOOHOOH2NO那格列奈那格列奈HOOD-D-苯丙氨酸苯丙氨酸HNHNHNHNHN甲磺丁脲甲磺丁脲SOOHNHN格列吡嗪格列吡嗪格列美脲格列美脲OOOOSOOOSOONNHNHNHNHNHNHNOCLNO胰岛素促泌剂的副作用胰岛素促泌剂的副作用0.43 低血糖事件低血糖事件/1000 病人病人-年年 vs 5.8 低血糖事件低血糖事件/1000 病人病人-年年 在日常的临床实践中,与格列本脲相比，格列美脲所导致的严重低血糖事件非常低。N=21,607Holstein et al.Diabetologia 2000;43:A40.0.435.80246#低血
8、糖事件低血糖事件/1000 病人病人-年年格列美脲格列美脲格列本脲格列本脲*定义为 需要接受葡萄糖或胰高血糖素静脉注射的病例。队列队列 0平均体重改变(kg)随机化后年限随机化后年限胰岛素胰岛素氯磺苯脲氯磺苯脲优降糖优降糖常规常规二甲双胍二甲双胍UKPDS-50510246810*超重病人超重病人格列美脲格列美脲n=1,444对照对照n=1,002 优降糖优降糖n=207 格列吡嗪格列吡嗪Bugos et al.Diabetes Res Clin Pract 2000;50(suppl 1).*对4项研究的荟萃分析 平均体重改变平均体重改变(kg)P=.05P=.810.02KATP 通道通道
9、组织分布与功能组织分布与功能n美国大学组糖尿病美国大学组糖尿病 (并发症并发症)研究计划研究计划 (UGDP)(UGDP)D860 D860 组较饮食疗法组心血管死亡率高，而此组提前终止组较饮食疗法组心血管死亡率高，而此组提前终止此试验设计有缺陷，故磺脲类仍继续使用于此试验设计有缺陷，故磺脲类仍继续使用于2 2型糖尿病治疗型糖尿病治疗n心肌细胞及血管平滑肌细胞上有心肌细胞及血管平滑肌细胞上有SUR2SUR2心肌缺血性预适应心肌缺血性预适应(IP)(IP)是由于是由于SUR2SUR2参与的敏感的参与的敏感的K KATPATP 通道通道开放开放磺脲类使磺脲类使SUR2 KSUR2 KATPATP关
10、闭，可能对关闭，可能对 IP IP 不利不利n糖尿病患者作血管成形术后或心肌梗死急性期，用胰岛素治糖尿病患者作血管成形术后或心肌梗死急性期，用胰岛素治 疗较磺脲类治疗者死亡率较低疗较磺脲类治疗者死亡率较低UAPDSUAPDS 新诊断新诊断2 2型糖尿病，疗程型糖尿病，疗程(中位数中位数)10)10年年优降糖、氯磺丙脲优降糖、氯磺丙脲(1234(1234例例)或胰岛素强化治疗组或胰岛素强化治疗组 强化治疗组较对照组心梗减少强化治疗组较对照组心梗减少16%(p16%(p0.052)0.052)UKPDS UKPDS观察性研究观察性研究 (3642(3642例例)按病例按病例1010年疗程内年疗程内
11、HbA1cHbA1c平均值分层，平均值分层，HbA1cHbA1c下降下降1%1%，心，心肌梗死下降肌梗死下降14%(p 14%(p 0.0001)0.0001)糖尿病血管死亡下降糖尿病血管死亡下降 21%(p21%(p0.0001)0.0001)ADOPTADOPT 未发现优降糖组心血管事件较二甲双胍组或罗格列酮组增高未发现优降糖组心血管事件较二甲双胍组或罗格列酮组增高n一般来说，磺脲类对新诊断的一般来说，磺脲类对新诊断的2 2型糖尿病患者并不增加心血型糖尿病患者并不增加心血管事件，血糖得到良好控制可降低心血管事件发生率管事件，血糖得到良好控制可降低心血管事件发生率n在某些特殊情况下，如急性心
12、肌梗死后急性期，以及作血管在某些特殊情况下，如急性心肌梗死后急性期，以及作血管成形术者宜用胰岛素治疗，而不用磺脲类，尤其是格列本脲成形术者宜用胰岛素治疗，而不用磺脲类，尤其是格列本脲(优降糖优降糖)双胍类（双胍类（Biguanides）抑制糖输出抑制糖输出增加糖利用增加糖利用Adapted from Defronzo血浆乳酸浓度（血浆乳酸浓度（mol/kg.min）Cusi K,DeFronzo,JCEM,Nov.1996P0.01NST2DMT2DM使用前使用前 使用后使用后二甲双胍二甲双胍前前 后后安慰剂安慰剂对照组对照组15105*与糖尿病组相比，与糖尿病组相比，P P0.010.01糖
13、苷酶抑制剂作用机制糖苷酶抑制剂作用机制竞争性抑制小肠中的竞争性抑制小肠中的-糖苷酶糖苷酶CH2OHHOOHOHO HNCH2HOHOOCH2OHOHOOHOOCH2OHOHOHOOH阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖葡萄糖葡萄糖微绒毛运动微绒毛运动寡寡 糖糖来自淀粉的寡糖来自淀粉的寡糖微绒毛微绒毛肠细胞肠细胞CH2OHHOOHOOHCH2HOOHOCH2OHOOHOHOOCH2OHOHOOHO噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类(Thiozo1idinediones，TZDs)脂肪细胞脂肪细胞u 脂肪分解和脂肪分解和FFA排出排出u 脂肪细胞数目脂肪细胞数目u leptin 和和 TNF-a a 分泌分泌
14、噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类Muscle*Withdrawn from US Market in March 2000.ON曲格列酮曲格列酮 (Rezulin)*吡格列酮吡格列酮(ACTOS)罗格列酮罗格列酮(Avandia)SOONONHSOOONHOOONCH3OHSNH抗高血糖抗高血糖马来酸罗格列酮马来酸罗格列酮 4 mg/天天11.4544马来酸罗格列酮马来酸罗格列酮 8mg/天天 11.4251 与基线比较与基线比较平均平均HbA1c的变化值的变化值(%)基线基线 HbA1c(%)n=*P 0.0001 vs.基线值;P=0.0244 vs.马来酸罗格列酮 4 mg/天观察病例意向性治疗
15、研究未服用药物的患者（或筛选前至少3个月未服用口服抗高血糖药物）2.082.993.53.02.52.01.51.00.50.0*Wyne K,et al.Diabetes 2004;53(Suppl.2):A152.ADA 2004,Poster 639-P.误差柱=SE吡格列酮治疗吡格列酮治疗1212周后降低周后降低BGBG和和HbA1cHbA1c情况情况王长江，叶山东，王德全王长江，叶山东，王德全等等.中国临床药理学杂志中国临床药理学杂志 2002 2002，1818（6 6）：）：167167*P 0.05 vs 基线基线-60.0-50.0-40.0-30.0-20.0-10.00.
16、010.020.002461014182226安慰剂安慰剂(n=79)7.5 mg(n=80)15 mg (n=79)30 mg (n=84)45 mg (n=77)时间（周）时间（周）空腹血糖变化值空腹血糖变化值(mg/dl)-65.3 mg/dl P 0.05 vs 安慰剂安慰剂*Aronoff S,et al.Diabetes Care.2000;23:1605-1611ROS vs MET-9.8(-12.7 to 7.0)，p0.001ROS vs GB-17.4(-20.7 to 14.5)，p0.001GlyburideMetforminRosiglitazone0 1 2 3
17、4 5y160150140130120mg/dlADOPT%GlyburideMetforminRosiglitazoneROS vs MET-0.13(-0.22 to 0.05)，p=0.002ROS vs GB-0.42(-0.50 to 0.33)，p0.0010 1 2 3 4 5y8.07.57.06.56.0ADOPT 血糖 甘油三脂 HDL FFA 血压 PAI-1微量白蛋白尿平滑肌细胞迁移和增殖 LDL噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 单核细胞向内皮下转移 Lancet.1998;352:837-853同龄组同龄组中数值中数值 6789246810HbA1c(%)入选年数入选年数传统
18、传统格列格列本脲本脲氯磺丙脲氯磺丙脲二甲双胍二甲双胍胰岛素胰岛素00 0101020203030404050506060HbAHbA1 1c8%c 8.0%以及更改治疗方案、联合治疗的时间以及更改治疗方案、联合治疗的时间Brown,JB et al.Diabetes Care 2004;27:15351540.当饮食运动等方式干预失败当饮食运动等方式干预失败OA1HbA1c 6.5%正常体重的正常体重的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者肥胖的肥胖的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者无肾功能损伤危险无肾功能损伤危险当有肾损伤危险或当有肾损伤危险或二甲双胍不能耐受时二甲双胍不能耐受时仍控制不佳仍控制不佳H
19、bAHbA1c1c 6.5%6.5%开始二甲双胍治疗开始二甲双胍治疗加用加用磺脲类药物磺脲类药物治疗治疗开始开始磺脲类药物磺脲类药物及及/或或二甲双胍治疗二甲双胍治疗采用采用一天一次磺脲类药物一天一次磺脲类药物以改善依从性或采用格列奈类以改善依从性或采用格列奈类以适应生活方式的灵活性以适应生活方式的灵活性OA3OA2Int J Clin Prac 2005,59(11):1345 加磺脲类加格列酮类加用基础胰岛素或胰岛素强化胰岛素强化胰岛素强化+二甲双胍二甲双胍+/-格列酮类格列酮类 诊断 生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍 A1C7%否是*加基础胰岛素-最有效否A1C7%是*加磺脲类
20、-最便宜A1C7%否是*加格列酮类-没有低血糖是*A1C7%否加基础胰岛素A1C7%否是*胰岛素强化A1C7%否是*每3个月，至少每6个月1次检测HbA1c，直到7%第二步第二步第三步第三步第一步第一步HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%中国中国T2DM治疗程序，治疗程序，2007 CDS超重、肥胖患者超重、肥胖患者饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+二甲双胍二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：加用以下药物中的一种或多种：TZDs、SUs、格列奈类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂加用胰岛素加用胰岛素正常体重患者正常体重患者血糖未达标血糖未达标饮食、
21、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+以下药物以下药物中的一种或多种：中的一种或多种：二甲双胍、二甲双胍、TZDs、SUs、格列奈类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂血糖未达标血糖未达标加用胰岛素加用胰岛素血糖未达标血糖未达标中国糖尿病防治指南 CDS 2007Del Prato S,et al.Int J Clin Pract 2005;59:13451355.磺脲类磺脲类格列酮类格列酮类二甲双胍二甲双胍糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂格列奈类格列奈类括号内为与安慰剂比较；NA=无资料*加用口服降糖药药后胰岛素剂量通常可以减少15%-25%p 经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量p Study Constantly,And You Will Know Everything.The More You Know,The More Powerful You Will Be写在最后谢谢大家荣幸这一路，与你同行ItS An Honor To Walk With You All The Way演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日
