1、三阴性乳腺癌治疗进展三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展治疗进展nTNBC的定义及流行病学的定义及流行病学nTNBC的分型、特征及标志物的分型、特征及标志物nTNBC的预后的预后nTNBC的治疗进展的治疗进展三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展治疗进展nTNBC的的定定义义及及流流行行病病学学nTNBC的的分分型型、特特征征及及标标志志物物nTNBC的的预预后后nTNBC的的治治疗疗进进展展TNBC定义定义 三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌(Triple Triple negativebreast cancer TNBCnegativebreast cancer TNBC)指指雌雌激素
2、受体激素受体(estrogen receptor ER)estrogen receptor ER)、孕激素受体孕激素受体(progesterone receptor progesterone receptor PR)PR)与与人表皮生长因子受体人表皮生长因子受体 2 2(human human epidermal growth Factor recep-epidermal growth Factor recep-tor-2,Her-2)tor-2,Her-2)均为阴性的乳腺癌均为阴性的乳腺癌,此类乳腺癌临床复发早此类乳腺癌临床复发早,进展快进展快,生存生存短短,且目前尚无针对性的治疗且目前尚无
3、针对性的治疗,因而逐因而逐渐引起医学界的广泛关注。渐引起医学界的广泛关注。1、Nielsen TO,et al、Clin Cancer Res 2004;10:5367-5374、2、Livasy CA,et al、Mod Pathol 2006;2:264-271、3、Bertucci F,et al、Int J Cancer 2008;123:236-240、4、Kreike B,et al、Breast Cancer Res 2007;9(5):R65、TNBCBRCAdeficientBLBC流行病学流行病学n每年全球约每年全球约130万例乳腺癌新发病例万例乳腺癌新发病例,其中超过其中
4、超过17万万为三阴乳腺癌为三阴乳腺癌(TNBC)1 30%的的TNBC可发展为转移性乳腺癌可发展为转移性乳腺癌2n年轻妇女罹患年轻妇女罹患TNBC的风险更高的风险更高,TNBC的平均诊的平均诊断年龄为断年龄为53岁岁,而其他类型的乳腺癌为而其他类型的乳腺癌为58岁岁nTNBC在绝经前非洲裔女性中最为多见在绝经前非洲裔女性中最为多见,达达39%,同同一年龄群的非非洲裔女性仅一年龄群的非非洲裔女性仅15%左右左右41、Anders CK,Carey LA、Clin Breast Cancer、2009;9(s2):S73-S81、2、Rody A,et al、Breast 2007;16:235-
5、240、3、Dent R,et al、Clin Cancer Res,2007;13:44294434、4、Carey LA,et al、Race,JAMA、2006;295(21):2492-2502、三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展治疗进展nTNBC的定义及流行病学的定义及流行病学nTNBC的分型、特征及标志物的分型、特征及标志物nTNBC的预后的预后nTNBC的治疗进展的治疗进展TNBC的分型的分型TNBC不是不是“一种一种”疾病疾病最新的研究,发现六种表型:n基底细胞样型1 BL1n基底细胞样型2 BL2n免疫调节型 IMn间质型 Mn间质干细胞样型 MSLn管腔雄激素样型
6、 LARTNBC特征特征nTNBC核分级高核分级高,组织学分级高组织学分级高,肿瘤侵袭性强肿瘤侵袭性强,切缘易受侵切缘易受侵,多多伴有淋巴细胞受侵及中心纤维化带伴有淋巴细胞受侵及中心纤维化带,伴“缎带样”结构及地图样坏死、有不同程度的淋巴细胞浸润,而中心纤维化及小部而中心纤维化及小部分淋巴细胞受侵与分淋巴细胞受侵与TNBC易发生远处转移有关易发生远处转移有关TNBC标志物情况标志物情况注注:HR:激素受体激素受体;EGFR:表皮生长因子受体表皮生长因子受体:CK:细胞角蛋白细胞角蛋白;cadherin:钙黏蛋白钙黏蛋白;AR:雄激素受体雄激素受体ERPRHER2CK 5/6EGFRc-KitP
7、-cadherinp53ARE-cadherinBRCA1+_临床特征临床特征TNTN乳腺癌以乳腺癌以侵袭性侵袭性的临床表现为特征的临床表现为特征与其它类型相比与其它类型相比 最差最差的总生存率与无病生存期的总生存率与无病生存期 腋窝淋巴结转移率腋窝淋巴结转移率低低 但但肺肺转移的发生较早转移的发生较早,与与骨骨转移相比转移相比 内脏转移率高内脏转移率高 脑脑转移几率也较高转移几率也较高局部复发率较高局部复发率较高,复发危险多发生在复发危险多发生在治疗后的治疗后的1 13 3年内年内,三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展治疗进展nTNBC的定义及流行病学的定义及流行病学nTNBC的分型
8、、特征及标志物的分型、特征及标志物nTNBC的预后的预后nTNBC的治疗进展的治疗进展TNBC的预后的预后n预后极差预后极差,5年生存率不足年生存率不足15%n复发迅速复发迅速,诊断后诊断后5年内是死亡高峰。患者脑转移年内是死亡高峰。患者脑转移发生率高发生率高,可迅速出现远处转移而导致死亡。可迅速出现远处转移而导致死亡。n与非与非TNBC相比相比,TNBC患者的无病生存与肿瘤大患者的无病生存与肿瘤大小、淋巴结状态与雄激素状态相关。并可据此进小、淋巴结状态与雄激素状态相关。并可据此进行转移复发的风险评估行转移复发的风险评估!以指导临床治疗方案。以指导临床治疗方案。三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌(TNB
9、C)治疗进展治疗进展nTNBC的定义及流行病学的定义及流行病学nTNBC的分型、特征及标志物的分型、特征及标志物nTNBC的预后的预后nTNBC的治疗进展的治疗进展NCCN指南对指南对TNBC治疗建议治疗建议(1)n激素受体阴性、激素受体阴性、HER2阴性乳腺癌的全身辅助治疗阴性乳腺癌的全身辅助治疗推荐推荐pT1、pT2、pT3同时同时pN0或或pN1mi(腋窝淋巴结转移灶腋窝淋巴结转移灶2 mm)的患者的患者:n肿瘤肿瘤0、5 cm或微浸润或微浸润,其中对其中对pN0者不考虑化疗者不考虑化疗,对对pN1mi者考者考虑化疗虑化疗;n肿瘤肿瘤0、61、0 cm,考虑化疗考虑化疗(1类证据类证据)
10、n肿瘤肿瘤1 cm,应行辅助化疗应行辅助化疗(1类证据类证据)淋巴结阳性淋巴结阳性(指同侧腋窝淋巴结有指同侧腋窝淋巴结有1个或多个个或多个 2 mm的转的转移灶移灶)的患者的患者;应行辅助化疗应行辅助化疗(1类证据类证据)NCCN指南对指南对TNBC治疗建议治疗建议(2)nER与与PR阴性、或阴性、或ER阳性与阳性与(或或)PR阳性但内分泌治阳性但内分泌治疗抗拒、且疗抗拒、且HER2阴性的晚期乳腺癌的治疗推荐阴性的晚期乳腺癌的治疗推荐仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移的患者仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移的患者:考虑内分考虑内分泌治疗试验泌治疗试验有症状内脏转移的患者有症状内脏转移的患者:化
11、疗。假如连用化疗。假如连用3个方案无效或个方案无效或ECOG 评分评分3,终止化疗终止化疗,给予姑息治疗给予姑息治疗化疗化疗 受体三阴性乳腺癌组织学分级差受体三阴性乳腺癌组织学分级差,预后差预后差,其内分其内分泌治疗及针对泌治疗及针对2的靶向治疗均不适合于这一的靶向治疗均不适合于这一亚群亚群,化疗是唯一的全身性治疗化疗是唯一的全身性治疗,尽管对化疗敏感尽管对化疗敏感,但易复发转移但易复发转移,目前的乳腺癌治疗指南没有针对这目前的乳腺癌治疗指南没有针对这一亚群推荐的治疗方案。一亚群推荐的治疗方案。细胞毒药物的选择细胞毒药物的选择 目前尚没有针对三阴性乳腺癌的个体化的治疗方案。多目前尚没有针对三阴
12、性乳腺癌的个体化的治疗方案。多数三阴性乳腺癌患者存在数三阴性乳腺癌患者存在1缺失或变异。缺失或变异。治疗治疗1相关肿瘤的方法也适合用于治疗三阴性相关肿瘤的方法也适合用于治疗三阴性乳腺癌乳腺癌,体外试验显示体外试验显示,1相关乳腺癌因相关乳腺癌因1功能失活或缺失导致对能破坏结构的药物极其敏感功能失活或缺失导致对能破坏结构的药物极其敏感,例如烷化剂例如烷化剂,丝裂霉素丝裂霉素,铂类药物铂类药物,以及足叶乙甙以及足叶乙甙,博来霉博来霉素素,然而关于作用于有丝分裂纺锤体细胞毒药物如紫杉类然而关于作用于有丝分裂纺锤体细胞毒药物如紫杉类及长春碱类表现出耐药。但有一项报告及长春碱类表现出耐药。但有一项报告1
13、4例经紫杉醇治疗例经紫杉醇治疗后的转移性三阴性乳腺癌后的转移性三阴性乳腺癌,以紫杉醇联合卡铂方案治疗却以紫杉醇联合卡铂方案治疗却取得较好的疗效取得较好的疗效,获获57%,14、3%28。因此紫杉类。因此紫杉类药物在三阴性乳腺癌的疗效值得进一步研究。药物在三阴性乳腺癌的疗效值得进一步研究。铂类化疗铂类化疗 含铂药物类的治疗由于含铂药物类的治疗由于1基因与基因与 双链断裂修复有关双链断裂修复有关,而铂类药物可与双链交而铂类药物可与双链交联联,导致双链断裂导致双链断裂,阻滞复制、转录并阻滞复制、转录并最终导致细胞死亡最终导致细胞死亡,因此铂类药物在中估因此铂类药物在中估计会更有效。计会更有效。高剂量
14、化疗高剂量化疗n 受体三阴性乳腺癌对紫杉类与烷化剂有较好的化疗敏受体三阴性乳腺癌对紫杉类与烷化剂有较好的化疗敏感性然而假如选择常规剂量治疗则其临床预后与其他亚型感性然而假如选择常规剂量治疗则其临床预后与其他亚型比仍然最差。比仍然最差。n HDC HDC 给给 TNBC TNBC 带来希望带来希望,显示大剂量化疗能提高高危乳显示大剂量化疗能提高高危乳腺癌患者的腺癌患者的(无事件生存期无事件生存期)与与,特别是针对三阴特别是针对三阴性乳腺癌与组织分级性乳腺癌与组织分级3 3乳腺癌。鉴于以上研究乳腺癌。鉴于以上研究,高剂量化高剂量化疗可考虑用于受体三阴性乳腺癌的治疗疗可考虑用于受体三阴性乳腺癌的治疗
15、,特别是针关于淋巴特别是针关于淋巴结转移数目结转移数目9 9个以上的高危乳腺癌患者个以上的高危乳腺癌患者36,36,以期提高其无复以期提高其无复发生存及总生存率。发生存及总生存率。新辅助化疗新辅助化疗n临床研究显示临床研究显示,受体三阴性乳腺癌对新辅助化疗敏感性受体三阴性乳腺癌对新辅助化疗敏感性高。在比较三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌新辅助化疗疗高。在比较三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效研究表明效研究表明:三阴性乳腺癌的病理完全缓解率三阴性乳腺癌的病理完全缓解率()明显明显高于非三阴性乳腺癌高于非三阴性乳腺癌,有效率高达有效率高达83%86%,17%40%,不管是否为三阴性乳腺癌不管是
16、否为三阴性乳腺癌,假如能达到假如能达到,患者均患者均可获益且生存期相同可获益且生存期相同(=0、24),但假如未获得病理但假如未获得病理,三阴性乳腺癌的总生存期低于非三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌的总生存期低于非三阴性乳腺癌(0、000 1)。在各种新辅助化疗方案中以。在各种新辅助化疗方案中以4周期、及周期、及5-连续输注化疗后序贯连续输注化疗后序贯3周期紫杉醇周期紫杉醇(每周每周1次次)疗效最高疗效最高,并具有较高病理完全缓解率。并具有较高病理完全缓解率。转移性受体三阴性乳腺癌的化疗转移性受体三阴性乳腺癌的化疗n三阴性乳腺癌易出现复发及转移三阴性乳腺癌易出现复发及转移,复发转移后生存期短复发转移后
17、生存期短,其预后差是否因肿瘤耐药或是肿瘤迅速增长尚不确定其预后差是否因肿瘤耐药或是肿瘤迅速增长尚不确定,需需要作进一步研究。目前报道的对晚期三阴性乳腺癌的化疗要作进一步研究。目前报道的对晚期三阴性乳腺癌的化疗方案选择有方案选择有:含铂类如方案含铂类如方案(紫杉醇联合卡铂紫杉醇联合卡铂);非铂类非铂类方案如单药紫杉醇或联合卡培他滨或蒽环类药物及最近报方案如单药紫杉醇或联合卡培他滨或蒽环类药物及最近报道的方案道的方案(氟尿嘧啶氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸+长春瑞滨长春瑞滨),方案是目前关于既往接受过蒽环类与或紫杉类的复发方案是目前关于既往接受过蒽环类与或紫杉类的复发转移性三阴性乳腺癌较为有效
18、的方案。转移性三阴性乳腺癌较为有效的方案。靶向治疗靶向治疗n分子靶向治疗以肿瘤细胞的特征性改变为作用靶分子靶向治疗以肿瘤细胞的特征性改变为作用靶点点,在发挥更强的抗肿瘤作用的同时在发挥更强的抗肿瘤作用的同时,减少对正常细减少对正常细胞的毒副作用胞的毒副作用,三阴性乳腺癌估计的靶点有三阴性乳腺癌估计的靶点有:n1、细胞表面受体细胞表面受体,如如EGFR、C-kit,n2、MAP蛋白激酶通路蛋白激酶通路n3、蛋白激酶蛋白激酶B(AKT)通路通路n4、DNA损伤修复阻断剂损伤修复阻断剂,如如ADP-核糖聚合酶核糖聚合酶 1(PARP1)阻断剂阻断剂n5、Scr靶向治疗靶向治疗 过度表达是特征之一过度
19、表达是特征之一,针对此靶点的针对此靶点的抗抗抗体抗体(西妥西单抗西妥西单抗)有估计成为治疗的有有估计成为治疗的有效药物。效药物。西妥昔单抗是针对西妥昔单抗是针对 EGFR 的单克隆抗体的单克隆抗体,单药治疗组尽单药治疗组尽管耐受性好管耐受性好,但疗效差。而联合卡铂治疗效缓解率但疗效差。而联合卡铂治疗效缓解率18%,临临床受益率床受益率27%。n研究表明研究表明,西妥西单抗与紫杉醇二者联合西妥西单抗与紫杉醇二者联合,用于治疗用于治疗皮肤转移的患者取得了明显的疗效。皮肤转移的患者取得了明显的疗效。n由于铂类药物在中特别的作用由于铂类药物在中特别的作用,联合应用联合应用西妥昔单抗与顺铂在三阴乳腺癌的
20、治疗中已发现西妥昔单抗与顺铂在三阴乳腺癌的治疗中已发现有一定的效果。有一定的效果。n贝伐单抗贝伐单抗是针对血管内皮生长因子是针对血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单的人源化单克隆抗体克隆抗体,51例三阴性乳腺癌患者进行顺铂加贝伐单抗例三阴性乳腺癌患者进行顺铂加贝伐单抗的新辅助化疗的新辅助化疗,其中临床完全缓解其中临床完全缓解12例例,临床部分缓解临床部分缓解24例例,稳定稳定5例例,进展进展1例例:顺铂加贝伐单抗的新辅助化疗尽管顺铂加贝伐单抗的新辅助化疗尽管毒性反应大毒性反应大,但对三阴性乳腺癌的疗效较好。但对三阴性乳腺癌的疗效较好。n多聚多聚ADP核糖聚合酶核糖聚合酶PARP抑制剂抑制剂P
21、ARP1,PARP1是是 DNA修复酶修复酶,与与 BRCA1一样在一样在 DNA损伤修复与细胞凋损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用亡中发挥着重要作用,BRCA1 突变的细胞对突变的细胞对PARP1更加更加敏感敏感,使用使用 PARP1 能阻止能阻止 BRCA1 与与BRCA2 修复受损修复受损的双链的双链DNA而导致细胞死亡或细胞凋亡而导致细胞死亡或细胞凋亡。n其他靶向治疗药物其他靶向治疗药物Scr与与 abl激酶抑制剂如达沙替尼激酶抑制剂如达沙替尼、nc-kit选择性酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼选择性酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼,nMEK抑制剂如抑制剂如CI1040、nRAS法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂BM214662、nRAF抑制剂如抑制剂如BMY43-9006、nMAPK抑制剂如抑制剂如PD184352;n值得注意的是目前上述靶向治疗药物研究大多是针对晚期乳值得注意的是目前上述靶向治疗药物研究大多是针对晚期乳腺癌的腺癌的&期临床试验期临床试验,且相关临床数据较且相关临床数据较,因此疗效尚不因此疗效尚不能完全肯定。为了给临床治疗提供循证医学证据有待进一步能完全肯定。为了给临床治疗提供循证医学证据有待进一步研究。研究。感谢您的聆听！
