1、先天性巨细胞病毒先天性巨细胞病毒感染的治疗感染的治疗首都儿科研究所首都儿科研究所徐放生徐放生20112011年年3 3月月先天性巨细胞病毒感染的治疗1病毒特点病毒特点巨细胞病毒（cytomegalovirus,CMV）疱疹病毒科种属特异性潜伏活化特性“共生”现象先天性巨细胞病毒感染的治疗2CMVCMV感染的分类感染的分类根据感染的顺序原发感染再发感染根据病毒复制情况活动感染潜伏感染根据临床征象症状型感染无症状型感染根据感染发生的时间先天性感染 出生14天内证实的感染围产期感染 出生312周证实的感染生后感染 出生12周后证实的感染先天性巨细胞病毒感染的治疗3传播垂直传播垂直传播母亲原发感染，母
2、亲原发感染，30%4030%40感染感染水平传播水平传播人人人人性传播性传播输血和血液制品输血和血液制品器官移植器官移植先天性巨细胞病毒感染的治疗4影响因素原发感染时间与传播率和疾病程度原发感染时间与传播率和疾病程度传播率疾病程度原发感染和再发感染对胎儿的影响原发感染和再发感染对胎儿的影响再发感染感染率低病情轻先天性巨细胞病毒感染的治疗5北京地区婴儿CMV感染状况首都儿科研究所、北京妇产医院、海淀妇幼保健院和通州妇幼保健院进行的多中心队列研究显示北京地区先天性CMV感染率0.23围产期感染率20.22%婴儿期生后感染率46.40%1岁龄时总感染率66.85%先天性巨细胞病毒感染的治疗6先天性感
3、染临床表现先天性感染临床表现症状型感染5%为典型的全身性感染5%为非典型感染特征：多脏器受累，网状内皮系统和中枢神经系统同时出现瘀斑、肝脾肿大和黄疸是最常见的体征无症状型感染出生时约90%5%15%有后遗症先天性巨细胞病毒感染的治疗7先天性感染临床表现先天性感染临床表现多系统受累多系统受累早产早产宫内发育迟缓宫内发育迟缓 小于胎龄儿小于胎龄儿神经系统神经系统 小头畸形、智力障碍、听力损伤、脑室小头畸形、智力障碍、听力损伤、脑室周围钙化、脑积水等周围钙化、脑积水等眼睛眼睛 视网膜脉络膜炎、视神经萎缩、眼底钙化、视网膜脉络膜炎、视神经萎缩、眼底钙化、黄斑病变等黄斑病变等血液系统血液系统 贫血、血小
4、板减少、紫癜等贫血、血小板减少、紫癜等呼吸系统呼吸系统 间质性肺炎间质性肺炎消化系统消化系统 黄疸、肝脾肿大、肝功能损害、食道炎、黄疸、肝脾肿大、肝功能损害、食道炎、胃炎、胰腺炎、溃疡性结肠炎、出血和穿孔胃炎、胰腺炎、溃疡性结肠炎、出血和穿孔其他其他 心包炎、心肌炎、膀胱炎、肾炎等心包炎、心肌炎、膀胱炎、肾炎等先天性巨细胞病毒感染的治疗8先天性症状型感染后遗症先天性症状型感染后遗症并发症并发症100100例症状型感染（例症状型感染（%）死亡死亡2020精神运动延迟或神经肌肉病变精神运动延迟或神经肌肉病变7070听力损伤听力损伤5050双侧双侧2525单侧单侧2525脉络膜视网膜炎或眼球萎缩脉络
5、膜视网膜炎或眼球萎缩1414学习障碍学习障碍2020牙釉质缺乏牙釉质缺乏3333总计总计1 1个或以上的并发症个或以上的并发症90909595先天性巨细胞病毒感染的治疗9先天性无症状型感染后遗症先天性无症状型感染后遗症并发症并发症250例无症状型感染（）例无症状型感染（）死亡死亡0精神运动延迟或神经肌肉病变精神运动延迟或神经肌肉病变27听力损伤听力损伤10双侧双侧5单侧单侧5脉络膜视网膜炎或眼球萎缩脉络膜视网膜炎或眼球萎缩1学习障碍学习障碍4牙釉质缺乏牙釉质缺乏3总计总计1个或以上的并发症个或以上的并发症515先天性巨细胞病毒感染的治疗10足月儿围产期感染足月儿围产期感染大部分无症状型感染大部
6、分无症状型感染无生长发育、感知、运动或心理发育障碍无生长发育、感知、运动或心理发育障碍少部分患儿迁延性少部分患儿迁延性CMVCMV相关肺炎或肝脏损伤相关肺炎或肝脏损伤自限性疾病自限性疾病先天性巨细胞病毒感染的治疗11早产儿围产期感染特点早产儿围产期感染特点CMV“败血症样综合症败血症样综合症”肝肿大肝肿大呼吸暂停呼吸暂停心动过缓心动过缓肠胀气肠胀气苍白苍白实验室检查异常：淋巴细胞增多、血小板减少实验室检查异常：淋巴细胞增多、血小板减少症、症、CRP升高升高先天性巨细胞病毒感染的治疗12围产期经输血感染围产期经输血感染输血感染特点输血感染特点3030150150天开始排毒，平均天开始排毒，平均5
7、050天天病情迅速加重、败血症样表现、肝脾肿大、病情迅速加重、败血症样表现、肝脾肿大、淋巴细胞增多、血小板减少、溶血性贫血等淋巴细胞增多、血小板减少、溶血性贫血等2020死亡死亡预防预防过滤去除白细胞过滤去除白细胞射线照射射线照射 先天性巨细胞病毒感染的治疗13先天性先天性CMVCMV感染的治疗感染的治疗没有统一的治疗方案没有统一的治疗方案高效价免疫球蛋白高效价免疫球蛋白阻断宫内传播阻断宫内传播治疗宫内感染治疗宫内感染更昔洛韦更昔洛韦先天性巨细胞病毒感染的治疗14更昔洛韦更昔洛韦作用机制及特点GCV三磷酸化后才具有抗病毒活性三磷酸GCV定向作用于病毒的DNA多聚酶GCV比阿昔洛韦对CMV的抗毒
8、活性高1020倍CMV感染细胞内三磷酸GCV的浓度是组织液中的100倍能够透过血脑屏障，治疗中枢神经系统CMV感染一般静脉给药口服生物利用度6%先天性巨细胞病毒感染的治疗15缬更昔洛韦缬更昔洛韦改善了口服吸收改善了口服吸收口服吸收后在肠道脱去缬氨酰酯转化为口服吸收后在肠道脱去缬氨酰酯转化为GCVGCV成人的生物利用度为成人的生物利用度为6060儿童的利用度为儿童的利用度为4343新生儿口服新生儿口服16mg/kg16mg/kg时为时为41.141.1可以延长治疗的时间可以延长治疗的时间副作用相对小副作用相对小先天性巨细胞病毒感染的治疗16GCV的安全性的安全性小鼠口服GCV1000mg/kg/
9、d，相当于人类接受静脉5mg/kg剂量的1.4倍时，GCV引起的肿瘤发生率明显增加短期GCV暴露对成年雄性大鼠生殖功能的影响先天性巨细胞病毒感染的治疗17GCV的安全性的安全性临床上GCV见到的毒副作用骨髓抑制粒细胞减少血小板减少贫血肾毒性GCV由肾脏排泄，如果出现肾损伤需要减量GCV的致癌性是医务人员关注的问题，迄今为止成人和儿童器官移植者中与GCV有关的恶性肿瘤尚没有见到报道先天性巨细胞病毒感染的治疗18更昔洛韦治疗症状性先天性更昔洛韦治疗症状性先天性CMVCMV感染感染期临床研究期临床研究1991199119991999年，年，“联合抗病毒研究组联合抗病毒研究组”18”18个个单位的单位
10、的100100名患儿归入本研究，名患儿归入本研究，4242例满足研究例满足研究标准标准实验设计实验设计更昔洛韦组，更昔洛韦组，6mg/kg6mg/kg，Q12hQ12h6 6周周对照组，不给予安慰剂对照组，不给予安慰剂6 6月龄和月龄和1 1岁时随访岁时随访The Journal of Pediatrics,2003,16-25 先天性巨细胞病毒感染的治疗196月龄追访1岁龄追访更昔洛韦(n=25)无治疗(n=17)更昔洛韦(n=24)无治疗(n=19)改善6（24%）5（29%）4（17%）0（0%）正常15（60%）5（29%）8（33%）5（26%）不变4（16%）0（0%）7（29%）
11、1（5%）恶化0（0%）7（41%）5（21%）13（68%）恶化其他，P0.01恶化其他，P=0.02更昔洛韦治疗症状性先天性更昔洛韦治疗症状性先天性CMV感染感染期临床研究期临床研究先天性巨细胞病毒感染的治疗20更昔洛韦治疗症状性先天性更昔洛韦治疗症状性先天性CMVCMV感染感染期临床研究期临床研究其他临床效果分析其他临床效果分析6 6周体重增加周体重增加治疗组治疗组 1.2 1.2公斤公斤(n=40)(n=40)对照组对照组 1.0 1.0公斤公斤(n=40,(n=40,P P=0.02)=0.02)头围增加头围增加治疗组治疗组 3.6cm(n=41)3.6cm(n=41)对照组对照组
12、2.5cm(n=40,2.5cm(n=40,P P0.01)0.01)先天性巨细胞病毒感染的治疗21更昔洛韦治疗症状性先天性更昔洛韦治疗症状性先天性CMVCMV感染感染期临床研究期临床研究结论结论累及中枢神经系统的症状性先天性累及中枢神经系统的症状性先天性CMVCMV感染疾病可感染疾病可以考虑给予静脉用更昔洛韦以考虑给予静脉用更昔洛韦6 6周疗法周疗法治疗全过程中应该严密监测患者的中性粒细胞减少治疗全过程中应该严密监测患者的中性粒细胞减少症症本试验仅针对症状性感染患儿，出生后本试验仅针对症状性感染患儿，出生后1 1周内开始周内开始治疗，治疗效果不能引伸到其他情况治疗，治疗效果不能引伸到其他情况
13、在决定是否给予更昔洛韦治疗时，医生和家庭应该在决定是否给予更昔洛韦治疗时，医生和家庭应该权衡本试验的有效治疗资料与明显的中性粒细胞减权衡本试验的有效治疗资料与明显的中性粒细胞减少症和潜在的长期性腺毒性或致癌性，以及妨碍完少症和潜在的长期性腺毒性或致癌性，以及妨碍完成全部疗程的家庭状况成全部疗程的家庭状况先天性巨细胞病毒感染的治疗22缬更昔洛韦在先天性缬更昔洛韦在先天性CMVCMV感染中的研究感染中的研究20022002年年7 7月月20072007年年7 7月月观察缬更昔洛韦的安全性、耐受性、药代观察缬更昔洛韦的安全性、耐受性、药代动力学动力学日龄日龄0 03030天，孕周天，孕周3232周，
14、体重周，体重18001800克的先天性克的先天性CMVCMV感染婴儿感染婴儿2424名收入本研究，名收入本研究，观察观察2 2年年The Journal of Infectious Diseases 2008;197:83645先天性巨细胞病毒感染的治疗23缬更昔洛韦在先天性缬更昔洛韦在先天性CMVCMV感染中的研究感染中的研究药代动力学药代动力学静脉更昔洛韦静脉更昔洛韦 12 12小时曲线下面积为小时曲线下面积为27mg27mgh/Lh/L口服缬更昔洛韦口服缬更昔洛韦 12 12小时曲线下面积为小时曲线下面积为27.4mg27.4mgh/Lh/L生物利用度生物利用度口服缬更昔洛韦口服缬更昔洛
15、韦16mg/kg16mg/kg时为时为41.141.1副作用副作用3 34 4度的中性粒细胞减少症为度的中性粒细胞减少症为3838The Journal of Infectious Diseases 2008;197:83645先天性巨细胞病毒感染的治疗24缬更昔洛韦治疗.意大利回顾性非对照研究治疗方案15mg/kg，Bid6周CMV DNA治疗开始时12例均阳性治疗结束时4例阳性，拷贝量下降了90%治疗结束时病毒分离尿 6/12例阴性血浆 8/12例阴性Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2009,28:1465-1470.先天性巨细胞病毒感染的治疗25缬更昔洛韦
16、治疗.意大利出生时听力损伤8例3月龄3例重度5例中度4例正常6月龄6例未改变2例改善4例正常Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2009,28:1465-1470先天性巨细胞病毒感染的治疗26缬更昔洛韦治疗.以色列23例累及神经系统先天性CMV感染患儿治疗方案开始静脉GCV5mg/kg，Q12h6周此后口服缬更昔洛韦，剂量为：mg=体表面积肌酐清除率7，Q12h6周（相当于1718mg/kg）以后Qd，至1岁剂量根据每公斤体重增长调整。Eur J Pediatr.2010,169:1061-1067.先天性巨细胞病毒感染的治疗27缬更昔洛韦治疗.以色列例数（n=23
17、）治疗前1岁正常15（65%）20（87%）轻度4（17%）1（4%）中度2（9%）1（4%）重度2（9%）1（4%）Eur J Pediatr.2010,169:1061-1067先天性巨细胞病毒感染的治疗28无症状型感染治疗1例.土耳其 17天，男婴静脉给予更昔洛韦5mg/kg，每天2次1周，缬更昔洛韦15mg/kg，每天2次，口服5周5周口服治疗后pp65和全血病毒负荷消失未见副作用随访1年感觉神经性耳聋逐渐改善，神经运动发育正常先天性巨细胞病毒感染的治疗29缬更昔洛韦治疗缬更昔洛韦治疗上述结果提示足月新生儿口服缬更昔洛韦替代上述结果提示足月新生儿口服缬更昔洛韦替代静脉更昔洛韦是可行的静
18、脉更昔洛韦是可行的可以延长治疗时间大于可以延长治疗时间大于6 6周或周或6 6个月以上个月以上对象可能可以包括没有累及中枢神经系统，甚对象可能可以包括没有累及中枢神经系统，甚至无症状先天性至无症状先天性CMVCMV感染患儿感染患儿个例报道和短暂的追访价值有限，需要进行前个例报道和短暂的追访价值有限，需要进行前瞻性对照研究，评估缬更昔洛韦治疗先天性瞻性对照研究，评估缬更昔洛韦治疗先天性CMVCMV感染新生儿的药效学、药代动力学和安全感染新生儿的药效学、药代动力学和安全性性先天性巨细胞病毒感染的治疗30先天性先天性CMVCMV感染的抗病毒管理意见感染的抗病毒管理意见比利时比利时“佛兰德新生儿和围产
19、儿流行病学协佛兰德新生儿和围产儿流行病学协会工作组会工作组”的代表在法兰德斯讨论提出了关的代表在法兰德斯讨论提出了关于先天性于先天性CMVCMV感染的抗病毒管理意见感染的抗病毒管理意见目前的证据不足以制定推荐方案目前的证据不足以制定推荐方案更昔洛韦治疗先天性更昔洛韦治疗先天性CMVCMV感染的主要作用是保留感染的主要作用是保留听力听力具有中枢神经系统表现的先天性具有中枢神经系统表现的先天性CMVCMV感染婴儿感染婴儿（除外孤立的纹状体血管病变和孤立的单个脑室（除外孤立的纹状体血管病变和孤立的单个脑室周围假囊肿）和生长发育迟缓和周围假囊肿）和生长发育迟缓和/或瘀点的婴儿或瘀点的婴儿可以列为更昔洛
20、韦的治疗对象可以列为更昔洛韦的治疗对象先天性巨细胞病毒感染的治疗31先天性先天性CMVCMV感染的抗病毒管理意见感染的抗病毒管理意见没有治疗无症状性感染的文献，只能通过临床试验获没有治疗无症状性感染的文献，只能通过临床试验获得。这样的试验最好包括高病毒负荷的无症状性感染，得。这样的试验最好包括高病毒负荷的无症状性感染，他们存在听力损伤的高度危险他们存在听力损伤的高度危险严重听力损伤患儿，听诱发电位阈值反复严重听力损伤患儿，听诱发电位阈值反复100dB100dB者者不宜给予更昔洛韦治疗，即使听力有所改善，最终可不宜给予更昔洛韦治疗，即使听力有所改善，最终可能需要耳蜗植入能需要耳蜗植入治疗方法：更
21、昔洛韦治疗方法：更昔洛韦6mg/kg IV Q12h6mg/kg IV Q12h6 6周，出后周，出后1 1个个月内开始治疗月内开始治疗部分口服缬更昔洛韦似乎没有更多副作用，但是缺乏部分口服缬更昔洛韦似乎没有更多副作用，但是缺乏对照研究，没有延长疗程的证据。口服缬更昔洛韦治对照研究，没有延长疗程的证据。口服缬更昔洛韦治疗仅限于临床试验，收集药代动力学资料，以尿中的疗仅限于临床试验，收集药代动力学资料，以尿中的病毒负荷作为疗效的标志病毒负荷作为疗效的标志先天性巨细胞病毒感染的治疗32其他建议其他建议围产期围产期CMVCMV感染不给予更昔洛韦治疗，因为此感染不给予更昔洛韦治疗，因为此期感染的的结局是良性的，更昔洛韦长期使期感染的的结局是良性的，更昔洛韦长期使用的安全性还不清楚用的安全性还不清楚“欧洲先天性欧洲先天性CMVCMV感染创意感染创意”倡议在进一步可倡议在进一步可利用的资料获得之前，登记全欧洲接受抗病利用的资料获得之前，登记全欧洲接受抗病毒药物治疗的婴儿，以便监测疗效和副作用毒药物治疗的婴儿，以便监测疗效和副作用先天性巨细胞病毒感染的治疗33谢谢！先天性巨细胞病毒感染的治疗34
