1、支气管哮喘的诊断与治疗支气管哮喘的诊断与治疗山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 董亮董亮GINAGINAlG Global lobal InInitiative for itiative for A Asthma(sthma(GINAGINA)全球哮喘防治的创意全球哮喘防治的创意(),),包括了包括了8 8个部分：个部分：l定义定义l哮喘的负担哮喘的负担l危险因素危险因素l哮喘的发病机制哮喘的发病机制l诊断和分级诊断和分级l哮喘的教育哮喘的教育l哮喘管理的六个部分哮喘管理的六个部分l研究的建议研究的建议支气管哮喘的定义支气管哮喘的定义 Asthma is a chronic inflammato
2、ry disorder of the Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways in which many cells and cellular elements airways in which many cells and cellular elements play a role.The chronic inflammation causes an play a role.The chronic inflammation causes an associated increase in airway hyperres
3、ponsiveness associated increase in airway hyperresponsiveness that leads to recurrent episodes of wheezing,that leads to recurrent episodes of wheezing,Breathlessness,chest tightness,and coughing,Breathlessness,chest tightness,and coughing,particularly at night or in the early morning.particularly a
4、t night or in the early morning.These episodes are usually associated with These episodes are usually associated with widespread but variable airflow obstruction that widespread but variable airflow obstruction that is often reversible either spontaneously or with is often reversible either spontane
5、ously or with treatment.treatment.Global Initiative for Asthma 20032003GINA2003GINA治疗和预防的更新治疗和预防的更新 Asthma Preventin:Asthma Preventin:1.1.免疫治疗降低季节性鼻炎儿童的哮喘发展（免疫治疗降低季节性鼻炎儿童的哮喘发展（P99)P99)；2.2.吸烟可能降低糖皮质激素的抗炎活性（吸烟可能降低糖皮质激素的抗炎活性（P101)P101)；3.3.灭活的流感疫苗对患哮喘甚至严重的哮喘的儿童和成年灭活的流感疫苗对患哮喘甚至严重的哮喘的儿童和成年人是安全的人是安全的(P10
6、2)(P102)。Global Initiative for Asthma 20032003GINA2003GINA治疗和预防的更新治疗和预防的更新 Asthma Management:Asthma Management:1.1.在在MDIMDI中中CFCsCFCs将被将被hydrofluoro-alkanes(HFAs)hydrofluoro-alkanes(HFAs)所取代（所取代（P104)P104)；2.Mometasone(2.Mometasone(莫米康松）被加入到吸入激素中（莫米康松）被加入到吸入激素中（P105)P105)；3.3.口服和高剂量吸入激素有患骨质疏松和骨折的危险，
7、但在推荐剂量的吸入激口服和高剂量吸入激素有患骨质疏松和骨折的危险，但在推荐剂量的吸入激素下不确定有无此危险，医生应对有此危险的病人适当监测（素下不确定有无此危险，医生应对有此危险的病人适当监测（P105)P105)；4.4.同种免疫疗法同种免疫疗法(homeopathy immunotherapy)(homeopathy immunotherapy)对哮喘无效（对哮喘无效（P113)P113)；5.5.对对2 25 5岁的学龄前儿童，孟鲁斯特治疗有益（岁的学龄前儿童，孟鲁斯特治疗有益（P126)P126)；6.6.无证据支持在严重哮喘治疗中用静脉的无证据支持在严重哮喘治疗中用静脉的2 2受体激
8、动剂疗效优于吸入制剂（受体激动剂疗效优于吸入制剂（P139)P139)；7.7.一项研究显示，儿童致死性哮喘，加用静脉甲基黄嘌呤，增加疗效（一项研究显示，儿童致死性哮喘，加用静脉甲基黄嘌呤，增加疗效（P139)P139)；8.8.对阿司匹林敏感哮喘，应用环氧化酶抑制剂应在医生监视下，并且病人的观对阿司匹林敏感哮喘，应用环氧化酶抑制剂应在医生监视下，并且病人的观察至少察至少1 1小时应用（小时应用（P147)P147)。Global Initiative for Asthma 20032003GINA2003GINA治疗和预防的更新治疗和预防的更新 Anti AntiIgE antibodyIg
9、E antibody 2002GINA 2002GINA没有特别推荐应用没有特别推荐应用AntiAntiIgEIgE治治疗哮喘疗哮喘.根据根据2002,102002,10以后的文献以后的文献,2003GINA,2003GINA建议对建议对已经应用过吸入激素和口服激素的严重的过敏性已经应用过吸入激素和口服激素的严重的过敏性哮喘病人哮喘病人,Anti,AntiIgE IgE 能够降低激素应用的剂量能够降低激素应用的剂量,改善哮喘的控制改善哮喘的控制,如急性加重、症状减少，应用缓如急性加重、症状减少，应用缓解药减少。今后的研究将为解药减少。今后的研究将为AntiAntiIgE IgE 的应用提的应用
10、提供更多的证据。供更多的证据。Global Initiative for Asthma 2003Worldwide Variation in Prevalence of Asthma SymptomsInternational Study of Asthma and Allergies in Children(ISAAC)Lancet 1998;351:1225支气管哮喘在中国的发病率支气管哮喘在中国的发病率 1994 1994年年 2000 2000年年 全国全国 0.11-2.03%0.5-3.4%0.11-2.03%0.5-3.4%上海上海 1.75%4.63%1.75%4.63%急性炎
11、症慢性炎症气道重塑 支气管哮喘的发病机制支气管哮喘的发病机制平滑肌功能紊乱平滑肌功能紊乱急性急性炎症炎症慢性慢性炎症炎症 炎症细胞数量增多炎症细胞数量增多 上皮损伤上皮损伤 炎症细胞募集炎症细胞募集/活化活化 炎症介质释放炎症介质释放Bousquet et al,2000支气管哮喘的发病机制支气管哮喘的发病机制平滑肌平滑肌 功能障碍功能障碍 过度收缩过度收缩 平滑肌体积增大平滑肌体积增大 炎症介质释放增多炎症介质释放增多Bousquet et al,2000支气管哮喘的发病机制支气管哮喘的发病机制慢性慢性炎症炎症气道气道重塑重塑增加炎症细胞数量增加炎症细胞数量上皮损伤上皮损伤支气管收缩支气管收
12、缩粘膜水肿粘膜水肿气道分泌增多气道分泌增多气道狭窄气道狭窄气道高反应性气道高反应性降低气道可逆性降低气道可逆性症状症状哮喘恶化哮喘恶化/加重加重细胞增殖细胞增殖细胞外基质增加细胞外基质增加支气管哮喘的发病机制支气管哮喘的发病机制急性急性炎症炎症气道气道重塑重塑 细胞增生细胞增生-平滑肌细胞平滑肌细胞-粘液腺粘液腺 增加基质蛋白沉积增加基质蛋白沉积 基底膜增厚基底膜增厚 血管生成血管生成支气管哮喘的发病机制支气管哮喘的发病机制嗜酸性粒细胞浸润机制嗜酸性粒细胞浸润机制支气管哮喘的诊断支气管哮喘的诊断l反复发作的症状反复发作的症状l发作时有哮鸣音发作时有哮鸣音l症状可经治疗或自行缓解症状可经治疗或自
13、行缓解l症状不典型，有下列试验支持：症状不典型，有下列试验支持：（1 1）支气管激发试验或运动试验）支气管激发试验或运动试验（2 2）支气管舒张试验）支气管舒张试验（3 3）PEFPEF变异率（日内或昼夜）变异率（日内或昼夜）l除外其他疾病引起的类似症状除外其他疾病引起的类似症状关于诊断的几点解释关于诊断的几点解释l支气管激发试验（支气管激发试验（Methacholine,histamine)Methacholine,histamine)(1)PC20(provocative concentration)8mg/ml (1)PC20(provocative concentration)12%,
14、FEV1FEV112%,FEV1增加绝对值增加绝对值200200mlmllFEV11L,FEV11L,可信度差可信度差.吸药后15分FEV1-吸药前FEV1吸药前FEV1100%关于诊断的几点解释关于诊断的几点解释lPEFPEF昼夜变异率的计算昼夜变异率的计算:lPEFPEF变异率变异率=PEF晚间值-PEF早间值(PEF晚间值+PEF早间值)100%关于诊断的几点解释关于诊断的几点解释关于慢性咳嗽的鉴别诊断关于慢性咳嗽的鉴别诊断已用药哮喘病人严重度分级诊断标准已用药哮喘病人严重度分级诊断标准间歇发作间歇发作白天症状1次/周，短暂加重夜间症状1次/周但2次/月但1次/周80%FEV160%预计
15、值80%PEF60%个人最佳值重度持续重度持续每日有症状症状持续加重，夜间症状频繁FEV160%预计值PEF60%个人最佳值一级一级二级二级三级三级四级四级用药后的临床症状和肺功能用药后的临床症状和肺功能实际严重程度分级实际严重程度分级目前治疗用药级别目前治疗用药级别间歇发作用药间歇发作用药轻度持续用药轻度持续用药中度持续用药中度持续用药间歇发作间歇发作轻度持续轻度持续中度持续中度持续重度持续重度持续轻度持续轻度持续中度持续中度持续重度持续重度持续重度持续重度持续中度持续中度持续重度持续重度持续重度持续重度持续重度持续重度持续支气管哮喘治疗的免疫学途径支气管哮喘治疗的免疫学途径免疫调节治疗哮喘
16、的新药物免疫调节治疗哮喘的新药物l联合吸入治疗：吸入激素联合吸入治疗：吸入激素+长效的长效的 2-2-受体激动剂受体激动剂l白三烯受体拮抗剂；白三烯受体拮抗剂；lPDE4PDE4的拮抗剂；的拮抗剂；lM3M3受体阻断剂；受体阻断剂；l抗抗IgEIgE的单克隆抗体；的单克隆抗体；l抗抗IL-4IL-4的单克隆抗体（的单克隆抗体（Pascolizumab)Pascolizumab)；l可溶性可溶性IL-4Ra(Nuvance);IL-4Ra(Nuvance);l抗抗IL-5IL-5的单克隆抗体（的单克隆抗体（Mepolizumab)Mepolizumab)；l抗抗IL-13IL-13的作用；的作用
17、；lTH1/TH2TH1/TH2平衡的调节；平衡的调节；lNF-BNF-B抑制剂；抑制剂；l其他的治疗方法。其他的治疗方法。Reliever:Rapid-acting inhaled 2-agonist prnController:Daily inhaledcorticosteroid Controller:Daily inhaled corticosteroid Daily long-acting inhaled b2-agonistController:Daily inhaled corticosteroid Daily long acting inhaled b2-agonistplus
18、(if needed)When asthma is controlled,reduce therapyMonitorSTEP 1:IntermittentSTEP 2:Mild PersistentOutcome:Asthma ControlOutcome:Best Possible ResultsController:None -Theophylline-SR -Leukotriene -Long-acting inhaled b2-agonist -Oral corticosteroidStepwise Approach to Asthma Therapy联合吸入治疗联合吸入治疗l布地奈德
19、布地奈德+福莫特罗福莫特罗(Pulmicort+Oxis)(Pulmicort+Oxis)l布地奈德布地奈德+福莫特罗福莫特罗(Symbicort)(Symbicort)起效快，作用时间短起效快，作用时间长起效慢，作用时间短起效慢，作用时间长吸入型特布他林吸入型沙丁胺醇吸入型福莫特罗口服型特布他林口服型沙丁胺醇口服型福莫特罗吸入型沙美特罗口服班布特罗起效速度持续时间快慢长短Politiek MJ,Boorsma M,Respir Med 1999;93:236-244急 救 药 物维持药 2 2-受体激动剂受体激动剂分类分类Blocked by CHARYBDOTOXINa a sb bg g
20、a a sb bg gb b2-Agonistb b2ARGSGSATPCyclic 35AMPCa2+-activated K+channel activationPI hydrolysisNa+/Ca2+exchangeNa+/K+ATPaseMLCK(磷酸化肌磷酸化肌凝蛋白）凝蛋白）PKGPKAACK+b2受体激动剂扩张气道平滑肌的机理Anderson.,Life Sci 1993亲水的生物相细胞膜上的 2受体高亲水性作用时间短快速起作用中度亲脂性作用时间长快速起作用沙美特罗沙美特罗高亲脂性作用时间长起效慢微动力学弥散理论微动力学弥散理论微动力学弥散理论微动力学弥散理论lG G蛋白偶联受
21、体，具有共同结构，蛋白偶联受体，具有共同结构，7 7折跨膜结构，肽折跨膜结构，肽链徘徊式穿越细胞膜链徘徊式穿越细胞膜7 7次，次，N N段位于胞膜外侧，段位于胞膜外侧，C C端端位于胞浆侧，富含丝氨酸，是磷酸化位点。位于胞浆侧，富含丝氨酸，是磷酸化位点。l长效作用可能与其于气道平滑肌脂质双分子层内有长效作用可能与其于气道平滑肌脂质双分子层内有关，二者可伸出脂质双分子层与受体相接触。关，二者可伸出脂质双分子层与受体相接触。皮质激素受体热休克蛋白热休克蛋白90核膜核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X 细胞因子 诱导型一氧化氮合成酶 环氧酶2(COX-2)磷脂酶 A2 NK2-受体 内皮素-
22、1 脂皮素-1 b-受体 内核酶 中性肽链内切酶GCSGRE糖皮质激素糖皮质激素反应分子反应分子糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制Treatment of Asthma:Cellular EffectsAntigenVirus?AdenosineExerciseFogMast cellBronchocontrictionPlasma leakSensory nerve activationLABAVirus?AIRWAY HYPERRESPONSIVENESSMacrophageEosinophilT-lymphocyteInhaled corticosteroidsRate of impro
23、vement in measures of asthma control Rate of improvement in measures of asthma control with inhaled corticosteroid treatmentwith inhaled corticosteroid treatment 0 2 4 6 24（M）100无夜间症状无夜间症状FEV1mPEF不用不用SABA气道高反应性气道高反应性Woolcock AJ,et.al.Academic Press 2001STEAM STUDY(Efficacy and Safety of(Efficacy and
24、 Safety of SymbicortSymbicort TubuhalerTubuhaler as as Single Therapy in Patients Single Therapy in Patients with Mild to Moderate with Mild to Moderate Asthma)Asthma)临床研究方案临床研究方案l研究设计：双盲、随机、活性对照、平行分组、多中心研究设计：双盲、随机、活性对照、平行分组、多中心/国国家研究；家研究；l诊断：轻、中度哮喘；诊断：轻、中度哮喘；l试验药：试验药：SymbicortSymbicort都保都保-布地奈德布地奈德
25、/福莫特福莫特 罗（罗（2 2 80/4.580/4.5gg）每天一次每天一次 +SymbicortSymbicort都保（都保（80/4.5 80/4.5 gg）必必 要时；要时；l对照药：普米克都保对照药：普米克都保2 2 160 160 gg每天一次每天一次+博利博利 康尼都保康尼都保400 400 gg必要时；必要时；l治疗期限：治疗期限：6 6个月个月临床研究方案临床研究方案l研究者：阿根廷、巴西、中国、丹麦、印尼、挪威、菲律研究者：阿根廷、巴西、中国、丹麦、印尼、挪威、菲律宾、西班牙、瑞典（宾、西班牙、瑞典（5050个中心）个中心）l研究期限：研究期限：20002000，1-200
26、21-2002，3 3l总结时间：总结时间：20022002，9 9，1919（斯德哥尔摩）（斯德哥尔摩）l目的：比较两者的临床疗效目的：比较两者的临床疗效l次要目的：安全性。次要目的：安全性。临床研究方案临床研究方案l入选标准：略入选标准：略l排除标准：略排除标准：略l主要变量（疗效）：主要变量（疗效）：PEFPEF FEV1 FEV1 临床研究结果临床研究结果 编号：编号：SD-039-SD-039-06670667 入选病例（入选病例（919919）随机病例（随机病例（697697）Symbicort(355)Pumicort(342)完成311完成327临床研究结果临床研究结果l晨间晨
27、间PEFPEF改善改善SymbicortSymbicort组优于组优于PulmicortPulmicort组（组（p0.001)p0.001)l白天出现哮喘症状白天出现哮喘症状SymbicortSymbicort组减少明显（组减少明显（p0.001)p0.001)l夜间觉醒次数夜间觉醒次数SymbicortSymbicort组减少明显（组减少明显（p0.001)p0.001)l需要的临时治疗需要的临时治疗symbicortsymbicort组少（组少（p0.001)p0.001)l无症状天数无症状天数SymbicortSymbicort组长（组长（p=0.0012)p=0.0012)lFEV1
28、FEV1改善改善SymbicortSymbicort组明显（组明显（p0.001)p40%40%。l采用让病人写活动计划的方法来调节他们的给药方案显示采用让病人写活动计划的方法来调节他们的给药方案显示比其他自我管理方法更有效。比其他自我管理方法更有效。病人的一般资料病人的一般资料FDAMD总计总计随机（随机（n）5175171034男性男性214（41）202（39）416（40）女性女性303（59）315（61）618（60）平均年龄平均年龄(岁岁）43.743.943.8FEV1.0%95.495.895.6试验前吸入试验前吸入 激素量激素量(g)601(400-1000)607(300
29、-1000)603(300-1000)对许多对许多AMDAMD治疗病人，每日一次剂量治疗病人，每日一次剂量治疗是一种有效的将级选择治疗是一种有效的将级选择l研究显示，病人更喜欢简单的治疗方法；研究显示，病人更喜欢简单的治疗方法；l随着简单治疗方法的增加，病人的依从性增加；随着简单治疗方法的增加，病人的依从性增加；l对于许多良好控制的哮喘病人，每日一次是一种有对于许多良好控制的哮喘病人，每日一次是一种有吸引力和有效的给药方法；吸引力和有效的给药方法；l每日一次每日一次SymbicortSymbicort治疗已经证明有效并且依从性治疗已经证明有效并且依从性好。好。Symbicort AMDSymb
30、icort AMD旨在在正确的时间旨在在正确的时间提供正确的治疗剂量提供正确的治疗剂量lSymbicort AMDSymbicort AMD与每日两次固定剂量治疗相比，降与每日两次固定剂量治疗相比，降低了哮喘病人的急性发作病例数；低了哮喘病人的急性发作病例数；l在较低的平均剂量负荷下仍然有效；在较低的平均剂量负荷下仍然有效；l与现在的哮喘治疗指南相吻合。与现在的哮喘治疗指南相吻合。Symbicort AMD Symbicort AMD 结论结论lSymbicort AMDSymbicort AMD旨在在正确的时间提供正确的剂量旨在在正确的时间提供正确的剂量；lAMDAMD在针对哮喘控制的变化中，与在针对哮喘控制的变化中，与FDFD相比较，能够相比较，能够在较低的总剂量负荷下，达到更好的结果；在较低的总剂量负荷下，达到更好的结果；lAMD AMD 与与FDFD相比较，降低了哮喘急性发作的病例数；相比较，降低了哮喘急性发作的病例数；lAMDAMD在较低的剂量负荷下同样有效；在较低的剂量负荷下同样有效；lAMDAMD与现在的哮喘治疗指南相吻合。与现在的哮喘治疗指南相吻合。个人观点供参考，欢迎讨论！
