1、q 胰岛素分泌为搏动式分泌胰岛素分泌为搏动式分泌 q 进餐后胰岛素分泌迅速增加进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内持在一个较为严密的范围内 q 两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态 q 餐时胰岛素分泌对维持餐时胰岛素分泌对维持2424小时血糖控制非常重小时血糖控制非常重要要 2022-10-141o 第第1时相时相：胰岛素峰值高而尖锐胰岛素峰值高而尖锐,持续时间仅数分钟持续时间仅数分钟o 第第2时相：胰岛素曲线上升平缓，面积较大时相：胰岛素曲线上升平缓，面积较大,维持数小时维持数小时 2022-10-142q
2、 2424小时胰岛素分泌总量与健康者相似小时胰岛素分泌总量与健康者相似 q 胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素分泌搏动小而不规则 q 缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答分泌应答 q 餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不恢复到基础状态降低，两餐间不恢复到基础状态 q 对其它胰岛素分泌促进剂反应对其它胰岛素分泌促进剂反应正常正常，葡萄糖增效作用降低或者消失葡萄糖增效作用降低或者消失 q 胰岛素原分泌增加胰岛素原分泌增加 2022-10-1430 050501001001501502002002502500
3、05050100100150150200200Time（m in）（m in）Serum insulin(mU/L）Serum insulin(mU/L）DM-2IGT组OBNORo 胰岛素胰岛素1相分泌从正常、大于正常，而逐渐转向降低消失相分泌从正常、大于正常，而逐渐转向降低消失 2022-10-1448006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照健康对照(n=14)n=14)2 2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)n=16)Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988胰胰岛岛素素分分泌泌速速率率(
4、pmol/pmol/min)min)2022-10-145Cannes Symposium 98.Insulin Resistance,Type 2 diabetes and Metformin 单药治疗可控制单药治疗可控制FPG120mg/dL,HbAFPG120mg/dL,HbA1C1C7%140mg/dL,HbAFPG140mg/dL,HbA1C1C8%8%开始开始OHAOHA联合治疗联合治疗或胰岛素补充治疗或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制素补充治疗可控制继续继续联合药物治疗或胰岛素联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制补充治疗不足以控制开始胰岛素替代
5、治疗开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制非药物措施不能控制开始口服单药治疗开始口服单药治疗2022-10-146q非磺脲类胰岛素促分泌剂（苯甲酸衍生物）非磺脲类胰岛素促分泌剂（苯甲酸衍生物）q磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂q双胍类双胍类q胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂q-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂2022-10-147诺和龙诺和龙(瑞格列奈瑞格列奈)（Repaglinide)Repaglinide)磺脲类磺脲类胰腺胰腺胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖 葡 萄 糖 苷葡 萄 糖 苷 酶抑制剂酶抑制剂 肠道肠道高血糖高血糖HGPHGP肝脏肝脏葡萄糖摄取葡萄糖摄取肌肉肌肉二甲双胍二
6、甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂2022-10-148q促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂非磺脲类药物非磺脲类药物:瑞格列奈瑞格列奈磺脲类药物磺脲类药物:格列吡嗪格列吡嗪 q增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性 双胍类药物双胍类药物:二甲双呱二甲双呱 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂:罗格列酮罗格列酮q葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖阿卡波糖2022-10-149q 用于治疗用于治疗2 2型糖尿病型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者q 2 2型糖尿病出现以下情况，则应采用型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗胰岛素治
7、疗：酮症酸中毒酮症酸中毒 高渗性非酮症性酸中毒高渗性非酮症性酸中毒 合并感染、创伤或大手术合并感染、创伤或大手术 妊娠妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意者使用口服降糖药，血糖控制不满意者2022-10-1410对口服降糖药的要求对口服降糖药的要求（1 1）安全、有效）安全、有效（2 2）副作用小）副作用小（3 3）依从性佳）依从性佳（4 4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖（5 5）降低）降低HbAHbA1 1C C（6 6）无严重低血糖无严重低血糖使用口服降糖药的注意要点使用口服降糖药的注意要点（1 1）个体化）个体化（2 2）随机性）随机性（3 3）选择
8、病人的合理性）选择病人的合理性（4 4）告之病人口服降糖药是非根治性）告之病人口服降糖药是非根治性2022-10-1411q前言前言q磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂q双胍类双胍类q胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂q-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂2022-10-1412化化 学学 名名 称称 ：(S S)-2 2 乙乙 氧氧 基基-4(23-4(23-甲甲 基基-1-2-(1-1-2-(1-吡吡 啶啶 基基)苯苯 基基-丁丁 烷烷 基基-胺胺 基基-2 -2 氧氧 乙乙 基基 苯苯 甲甲 酸酸 CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC2022-10-1413去极化去
9、极化 CaCa+关闭关闭 ATPATPADPADP结合位点结合位点CaCa+磺脲类降糖药物结合位点磺脲类降糖药物结合位点 磺脲类降糖药物磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes 1998;472022-10-1414 ATPATP敏敏 感感 的的 钾钾 通通 道道 电电 压压 依依 赖赖 的的 钙钙 离离 子子 通通 道道 细细 胞胞 膜膜 电电 位位 Ca 2+ATP胰胰 岛岛 素素 葡葡 萄萄 糖糖 依依 赖赖 钙钙 离离 子子 的的 钾钾 通通 道道 代代 谢谢 蛋蛋 白白 质质 合合 成成 胰胰 岛岛 素素 颗颗 粒粒 细细 胞胞 核核 钠钠 离离 子子 通通 道道 氯氯
10、 离离 子子 通通 道道 123瑞格列奈瑞格列奈Fuhlendorff,Diabetes 1998;472022-10-1415瑞格列奈药代动力学瑞格列奈药代动力学服服 药药 后后 时时 间间(分分 钟钟)0100200瑞瑞格格列列奈奈浓浓度度 (mg/l)mg/l)25201510503004002022-10-1416其特点：快速起效其特点：快速起效 有效有效 快速代谢快速代谢 控制整体血糖控制整体血糖起效最快的口服降糖药起效最快的口服降糖药1 1h h达最大血药浓度达最大血药浓度半衰期半衰期1 1h h2022-10-1417瑞格列奈瑞格列奈 有效降低餐后高血糖有效降低餐后高血糖Gold
11、berg;1998 Diabetes Care;21q 瑞格列奈瑞格列奈 降低餐后血糖降低餐后血糖5.75.7mmolmmol/q 瑞格列奈瑞格列奈 降低空腹血糖降低空腹血糖4.14.1mmolmmol/l/lq 瑞格列奈瑞格列奈 降低降低 HbA1c 1.8%HbA1c 1.8%2022-10-1418-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c(%)二甲双胍二甲双胍 瑞格列奈瑞格列奈 格列吡嗪格列吡嗪 a a 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 曲格列酮曲格列酮 Prescribing Information data from American Food and Drug Administrati
12、on(FDA)2022-10-1419瑞格列奈无肾毒性作用此药主要由此药主要由肝脏肝脏CYP 3A4CYP 3A4酶系代谢为非活性物，肝损害酶系代谢为非活性物，肝损害者血浆药物浓度升高者血浆药物浓度升高经粪胆途径排出，无肾毒性作用经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前可以在欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前可以在“肾肾功能不全功能不全”的的2 2型糖尿病患者中安全使用口服降糖药药型糖尿病患者中安全使用口服降糖药药2022-10-1420q前言前言q非磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂q双胍类双胍类q胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂q-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂
13、2022-10-1421q 第一代磺脲类第一代磺脲类甲磺丁脲甲磺丁脲(tolbutamidetolbutamide)氯磺丙脲氯磺丙脲(chlorpropamidechlorpropamide)q 第二代磺脲类第二代磺脲类格列苯脲格列苯脲(glibenclamideglibenclamide)格列奇特格列奇特(gliclazidegliclazide)格列吡嗪格列吡嗪(glipizideglipizide)格列喹酮格列喹酮(gliquidonegliquidone)q 第三代磺脲类第三代磺脲类 格列美脲格列美脲(glimepirideglimepiride)2022-10-1422葡萄糖葡萄糖转
14、运蛋白葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流2022-10-1423磺脲类药物作用机理磺脲类药物作用机理 刺激胰岛刺激胰岛B B细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素可与可与B B细胞膜上的细胞膜上的SUSU受体特异性结合关闭受体特异性结合关闭K+K+通道，使膜电位改变开启通道，使膜电位改变开启Ca+Ca+通道，细胞内通道，细胞内Ca+Ca+升高，促使胰岛素分泌升高，促使胰岛素分泌 外周作用外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗2022-10-1424化化学学成成份份 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪 格
15、列吡嗪 控释片 格列喹酮 达达峰峰时时间间 3-4 3-4 1-2 6-12 2-3 半半 衰衰 期期 6-12 6-12 2-4 2-4 3 维维持持时时间间 16-24 10-20 8-12 8-12 清清除除途途径径 50%尿 50%粪便 60-70%尿 20%粪便 90%尿 10%粪便 90%尿 10%粪便 5%尿 95%粪便 代代谢谢物物 代谢物有降糖作用 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 代谢物抑制 血小板聚集 降血脂 2022-10-1425格列本脲格列本脲(Glibenclamide,Glibenclamide,优降糖优降糖)1.1.作用强，降糖作用是作用强，降糖作用是D860D
16、860的的200200倍，达美康的倍，达美康的2020倍倍。2.2.作用时间长，口服后作用时间长，口服后2626小时达血浆高峰浓度，半小时达血浆高峰浓度，半寿期寿期10161016小时。因药物与胰岛小时。因药物与胰岛 细胞结合，缓慢释细胞结合，缓慢释放，作用时间可持续放，作用时间可持续2424小时，被称为第二代小时，被称为第二代SUSU中的中的长效制剂。长效制剂。3.3.优降糖吸收后主要在肝脏代谢，代谢产物无活性优降糖吸收后主要在肝脏代谢，代谢产物无活性，并以代谢产物的形式从胆汁和肾脏排泄，二种途，并以代谢产物的形式从胆汁和肾脏排泄，二种途径各占径各占50%50%。肾功不全者长期服用可发生血中
17、积蓄。肾功不全者长期服用可发生血中积蓄。2022-10-1426格列本脲格列本脲(Glibenclamide,Glibenclamide,优降糖优降糖)注意事项注意事项 1 1、因效果好、作用时间长，故易引起低血糖。低因效果好、作用时间长，故易引起低血糖。低血糖多严重、顽固、难以纠正，特别是血糖多严重、顽固、难以纠正，特别是6060岁以上岁以上的老年人。的老年人。2 2、从小剂量开始使用，逐渐加量。、从小剂量开始使用，逐渐加量。3 3、当使用优降糖失效后，应改用胰岛素，若改用、当使用优降糖失效后，应改用胰岛素，若改用其它磺脲类不会更有效。其它磺脲类不会更有效。4 4、预防微血管病变不如达美康，
18、纠正脂代谢紊乱预防微血管病变不如达美康，纠正脂代谢紊乱不如美吡达。不如美吡达。2022-10-1427格列齐特格列齐特(Gliclazide,Gliclazide,达美康达美康)1.1.通过胰岛素增加肌糖原合成酶活性和脂肪组织的葡萄通过胰岛素增加肌糖原合成酶活性和脂肪组织的葡萄糖转运作用，使肝葡萄糖的生成降低，外周组织对葡萄糖糖转运作用，使肝葡萄糖的生成降低，外周组织对葡萄糖的摄取和储存增加，从而减轻胰岛素抵抗，增加胰岛素敏的摄取和储存增加，从而减轻胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性。感性。2.2.达美康能清除自由基，增加超氧化歧化酶活性，降低脂达美康能清除自由基，增加超氧化歧化酶活性，降低脂质过氧
19、化物，减少血小板凝聚；改善血管壁中纤溶酶的活质过氧化物，减少血小板凝聚；改善血管壁中纤溶酶的活性，血液粘滞度降低，有效对抗微血栓形成，预防及延缓性，血液粘滞度降低，有效对抗微血栓形成，预防及延缓微血管并发症的进程。微血管并发症的进程。3.3.有效降低甘油三脂、胆固醇和游离脂肪酸含量，改善糖有效降低甘油三脂、胆固醇和游离脂肪酸含量，改善糖尿病者脂肪代谢紊乱，降低大血管病变危险性。尿病者脂肪代谢紊乱，降低大血管病变危险性。2022-10-1428格列喹酮格列喹酮(Gliquidone,Gliquidone,糖适平糖适平)1 1 优点是药物主要在肝胆系统排泄，仅优点是药物主要在肝胆系统排泄，仅5%5
20、%从肾从肾脏排泄。因此轻重度肾功能损害者也可服用。脏排泄。因此轻重度肾功能损害者也可服用。药物在糖尿病肾病时几乎药物在糖尿病肾病时几乎100%100%从肝胆系统排从肝胆系统排出，而且长期使用可使尿蛋白减少，对已有肾出，而且长期使用可使尿蛋白减少，对已有肾动脉硬化，肾功能受损的老年患者尤为适用。动脉硬化，肾功能受损的老年患者尤为适用。22糖适平作用平和，极少发生低血糖，即使发生糖适平作用平和，极少发生低血糖，即使发生低血糖程度也较轻。低血糖程度也较轻。2022-10-1429格列吡嗪格列吡嗪(Glipizide,Glipizide,美吡哒、优达灵美吡哒、优达灵)短效 吸收迅速、完全；为SU中速效
21、、短效制剂；降血糖作用较明显，较少引起严重低血糖；可促进餐后胰岛素的快速释放；常用量每日520mg，分早晚餐前二次服用。2022-10-1430 格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片(Glipizide XL,Glipizide XL,瑞易宁瑞易宁)为按特殊的胃肠道系统(GITS)设计的控释制剂；日服一次，可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平；不必餐前半小时服药，每天早餐时服一次即可；每餐后可有血胰岛素峰值出现；可增加胰岛素的敏感性；对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优。2022-10-1431新一代磺酰脲类（新一代磺酰脲类（Glimepiride,Glimepiride,亚美利）亚美利）与优降糖相比
22、，降血糖作用快且持久，促胰岛素释放的作用更快 血浆半衰期9小时，每日用药一次即可 临床用于2型糖尿病，每日1mg;4mg;8mg,FBG,PBG,HbA1C皆明显改善 仅有轻度低血糖反应2022-10-1432磺脲类药物的副作用磺脲类药物的副作用 磺脲类主要副作用为低血糖磺脲类主要副作用为低血糖-低血糖发生低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害且持续时间长，导致永久性神经损害 可能的心血管不良反应？可能的心血管不良反应？-有争论有争论 UGDPUGDP认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上
23、ATPATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应常扩张反应2022-10-1433磺脲类药物继发性失效磺脲类药物继发性失效 磺脲类药物继发性失效是指开始控制有效，但经过一磺脲类药物继发性失效是指开始控制有效，但经过一定治疗阶段后疗效下降的现象。定治疗阶段后疗效下降的现象。该现象的发生率每年为该现象的发生率每年为5 51010；其原因是由于胰；其原因是由于胰岛岛B B细胞功能持续衰退所致，还可能是体内磺脲类受细胞功能持续衰退所致，还可能是体内磺脲类受体的敏感性降低造成。体的敏感性降低造成。对继发性失效的处理可用联合治疗方案，在维持磺脲对继发性失效的处理可
24、用联合治疗方案，在维持磺脲类药物足够治疗剂量基础上加用其他作用原理不同的类药物足够治疗剂量基础上加用其他作用原理不同的口服降糖药，或于睡前加中效胰岛素；另外，也可以口服降糖药，或于睡前加中效胰岛素；另外，也可以完全用胰岛素替代治疗一段时间，使患者自身胰岛完全用胰岛素替代治疗一段时间，使患者自身胰岛B B细胞休养一段时间，待其功能恢复后依然有换用口服细胞休养一段时间，待其功能恢复后依然有换用口服降糖药的可能。降糖药的可能。2022-10-14343糖尿病治疗上的原因 病人未遵医嘱按时按量服药 饮食控制放松，进食量增多 体育锻炼减少 磺脲药剂量不足磺脲类药物继发性失效是指开始控制有效，但经过一定治
25、疗阶段后疗效下降的现象。该现象的发生率每年为5102022-10-14353病人出现如下夹杂情况：同时发生其他疾病 发生了某种应激状态(精神刺激、焦虑)病人使用了可加重糖尿病的药物：抑制剂胰岛素分泌或效应的药物：糖皮质激素、雌激素、噻唑类利尿剂、襻利尿剂、阻滞剂；加速SU代谢的药物：巴比妥类、利福平 2022-10-14363 高血糖的毒性作用：胰岛素分泌障碍，胰岛素敏感性降低；3 糖尿病本身的发展：细胞分泌胰岛素缺陷加重胰岛素抵抗加重。2022-10-1437 磺酰脲类主要副作用为低血糖有关诱发因素如下：进餐延迟 体力活动加剧，尤其二者兼有 药物剂量过大，尤其长效制剂，如优降糖 低血糖一般不
26、严重，进食大多可缓解年老体弱，长效制剂用量偏大(对成年人的一般剂量对老年人即可过量)可发生严重低血糖，甚至死亡2022-10-1438q前言前言q非磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂q磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂q胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂q-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂2022-10-1439 增强机体对胰岛素的敏感性；加强外周组织(肌)对葡萄糖的摄取；抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出；减少肠道葡萄糖吸收；不刺激胰岛素分泌；增加纤溶作用，抑制纤溶激活物抑制物（PAI）；单独应用不引起低血糖。2022-10-1440 减轻空腹及餐后高血糖；降低HbA1c(12)；与磺脲类
27、效果相近；降低极低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯；稍降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、升高HDL胆固醇；不增加体重，可伴体重轻度降低，可能与其轻微降低食欲作用有关。2022-10-1441 最常见的为消化道反应腹泻、恶心、呕吐、腹胀、厌食；最重要的为乳酸性酸中毒肾功能减退、老年人等情况应加警惕。2022-10-1442q 摄取摄取6 6小时内，从小肠吸收小时内，从小肠吸收q 达峰时间为达峰时间为1 12 2小时小时q 半衰期为半衰期为4 48 8小时小时q 从肾脏中清除从肾脏中清除2022-10-1443 开始时用小剂量，每次250mg日服23次，餐中服告知病人有可能出现消化道反应，经一段时
28、间有可能减轻、消失；按需逐渐调整剂量，每日以2000mg为度；老年人减量。2022-10-1444 对此药呈过敏反应；肾功能减退，血清肌酐1.4mg/dl；急性、慢性酸中毒；心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向；妊娠。2022-10-1445q前言前言q非磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂q磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂q双双 胍胍 类类 q-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂2022-10-1446胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类thiazolidinedione(TZD)thiazolidinedione(TZD)环格列酮环格列酮(ciglitazone)c
29、iglitazone)匹格列酮匹格列酮(pioglitazone)pioglitazone)曲格列酮曲格列酮(troglitazone)troglitazone)罗格列酮罗格列酮(rosiglitazone)rosiglitazone)2022-10-1447环格列酮(ciglitazone)葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖达峰时间为12小时与优降糖相比，降血糖作用快且持久，促胰岛素释放的作用更快噻唑烷二酮类的作用机理格列本脲(Glibenclamide,优降糖)磺脲类药物:格列吡嗪罗格列酮每天4-8 mg(每天1-2次)降血糖作用较明显，较少引起严重低血糖；磺酰脲类继发性失效的原因(3)2型糖尿病
30、患者(n=16)罗格列酮显著延长GluT1,GluT4的mRNA半衰期而增加其表达减轻外周组织对胰岛素的抵抗；新一代磺酰脲类（Glimepiride,亚美利）4、预防微血管病变不如达美康，纠正脂代谢紊乱不如美吡达。服 药 后 时 间(分 钟)生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式磺脲类药物继发性失效噻唑烷二酮的化学结构噻唑烷二酮的化学结构2022-10-1448噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类的作用机理(1)(1)高选择性激活高选择性激活PPARPPAR(peroxisome proliferator(peroxisome proliferator activated receptor,act
31、ivated receptor,过氧化物酶增殖体激活受体过氧化物酶增殖体激活受体)PPAR PPAR 为一组核转录因子，包括为一组核转录因子，包括PPAR-PPAR-、PPAR-PPAR-、PPAR-PPAR-。其中其中PPAR-PPAR-在肝脏、脂肪和肌肉组在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。2022-10-1449噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类的作用机理(1)(1)降血糖作用机理：降血糖作用机理：减轻外周组织对胰岛素的抵抗；减轻外周组织对胰岛素的抵抗；减少
32、肝中糖异生作用；减少肝中糖异生作用；激活激活PPARr(PPARr(过氧化物酶体增生激活受体过氧化物酶体增生激活受体)PPARrPPARr为核转录因子，可调控多种影响糖为核转录因子，可调控多种影响糖脂代谢基因的转录；脂代谢基因的转录；促进外周组织胰岛素引起促进外周组织胰岛素引起CLUT4CLUT4介导的葡介导的葡 萄糖摄取。萄糖摄取。2022-10-1450噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类的作用机理 2022-10-1451激活激活 PPAR PPAR 增强胰岛素作用及使血糖正常的过程增强胰岛素作用及使血糖正常的过程骨骼肌脂肪细胞PPARTZD与胰岛素前脂肪细胞肝脏PPAR减少肝糖输出血糖正
33、常减少脂质溶解，甘油及NEFA的利用甘油三脂与蛋白激酶C葡萄糖清除增加使 TNF-诱导的胰岛素抵抗逆转增加胰岛素敏感性及葡萄糖清除/脂质贮存的能力增加分化2022-10-1452噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类的作用机理(2)(2)促进外周组织胰岛素引起促进外周组织胰岛素引起GLUT-1 GLUT-1 和和GLUT-4 GLUT-4 介导的葡萄糖摄取介导的葡萄糖摄取2022-10-1453罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4GLUT-4转位转位de novo 合成合成胰岛素胰岛素罗格列酮显著延长罗格列酮显著延长GluT1,GluT4GluT1,GluT
34、4的的mRNAmRNA半衰期而增加其表达半衰期而增加其表达转位 葡萄糖葡萄糖Young et al.Diabetes.1995:44:1087-10922022-10-1454噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类的作用机理(3)(3)曲格列酮可降低瘦素、肥胖基因和肿瘤曲格列酮可降低瘦素、肥胖基因和肿瘤坏死因子坏死因子，减少胰岛素抵抗。减少胰岛素抵抗。减少肝中糖异生作用减少肝中糖异生作用2022-10-1455TZDTZD的代谢与排泄的代谢与排泄Rosiglitazone Package Insert.Troglitazone Package Insert.两者均能被广泛的代谢85%23%经粪便排
35、泄64%3%经尿液排泄曲格列酮罗格列酮2022-10-1456TZDTZD的常用剂量的常用剂量 药物药物常用剂量常用剂量罗格列酮罗格列酮每天每天4-8 4-8 mg(mg(每天每天1-21-2次次)Rosiglitazone package insert处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用2022-10-1457 治疗2型糖尿病，单独应用或与磺脲类、胰岛素合用；降低空腹及餐后血糖；单独应用可降低HbA1c约1，与其他降血糖药合用，HbA1c下降更多。2022-10-1458罗格列酮用药方法罗格列酮用药方法 此药清除半衰期约为3.64-3.78小时.剂量:临床试验常用
36、剂量:2-8mg/天 途径:口服 次数:每日1或2次2022-10-1459噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 药物的副作用药物的副作用 头痛、乏力、腹泻，上呼吸道感染头痛、乏力、腹泻，上呼吸道感染 使用曲格列酮患者可有肝损害，甚至致命。使用曲格列酮患者可有肝损害，甚至致命。与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。部分患者的体重增加。可加重水肿可加重水肿 可引起贫血和红细胞减少可引起贫血和红细胞减少2022-10-1460口服降糖药口服降糖药q前言前言q非磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂q磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂q双胍类双胍类
37、q胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂2022-10-1461-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理 -糖苷酶是一族小肠粘膜结合酶，参与碳水化合糖苷酶是一族小肠粘膜结合酶，参与碳水化合物的消化吸收，物的消化吸收，-糖苷酶抑制剂通过抑制糖苷酶抑制剂通过抑制-糖苷酶糖苷酶产生作用。产生作用。单糖如葡萄糖和果糖，可直接从小肠吸收。双糖单糖如葡萄糖和果糖，可直接从小肠吸收。双糖如蔗糖，多糖如淀粉，必须先分解为单糖才能吸如蔗糖，多糖如淀粉，必须先分解为单糖才能吸收，这一消化过程由收，这一消化过程由-糖苷酶来完成。糖苷酶来完成。2022-10-1462-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用
38、机理 正常情况下进食碳水化合物后，消化吸收在小肠前正常情况下进食碳水化合物后，消化吸收在小肠前段迅速发生，不涉及小肠后段（回肠）。结果餐后段迅速发生，不涉及小肠后段（回肠）。结果餐后血糖迅速升高，对糖尿病患者造成不良后果。血糖迅速升高，对糖尿病患者造成不良后果。该类药物抑制该类药物抑制-糖苷酶，影响多糖或双糖转变为单糖苷酶，影响多糖或双糖转变为单糖，延缓葡萄糖在肠道的吸收。用药后吸收大部分糖，延缓葡萄糖在肠道的吸收。用药后吸收大部分发生在回肠，餐后血糖升高不明显，也避免了餐后发生在回肠，餐后血糖升高不明显，也避免了餐后高胰岛素血症。高胰岛素血症。药物不影响口服葡萄糖的吸收。药物不影响口服葡萄糖
39、的吸收。2022-10-1463-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖-伏伏格格列列波波糖糖-2022-10-1464q药代动力学药代动力学达峰时间：达峰时间：1 11.51.5小时小时半衰期：半衰期：2.7-9.62.7-9.6小时小时q片剂量：阿卡波糖片剂量：阿卡波糖-50-50mgmg；伏格列波糖伏格列波糖-0.2-0.2mgmg2022-10-1465适适 应应 症症 该类药物的适应症很广：该类药物的适应症很广：单独或与双胍类同用于肥胖的单独或与双胍类同用于肥胖的2 2型糖尿病患者；型糖尿病患者；与
40、磺脲类或与磺脲类、双胍类联合用于仅用磺与磺脲类或与磺脲类、双胍类联合用于仅用磺脲类血糖控制不理想的脲类血糖控制不理想的2 2型糖尿病患者；型糖尿病患者；与胰岛素合用于与胰岛素合用于1 1型和型和2 2型需用胰岛素者，不仅型需用胰岛素者，不仅可减少胰岛素用量还有助于减轻餐后早期高血可减少胰岛素用量还有助于减轻餐后早期高血糖及餐后晚期低血糖。糖及餐后晚期低血糖。2022-10-1466阿卡波糖的副作用阿卡波糖的副作用主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻2022-10-14
41、67Fuhlendorff,Diabetes 1998;47优降糖吸收后主要在肝脏代谢，代谢产物无活性，并以代谢产物的形式从胆汁和肾脏排泄，二种途径各占50%。加强外周组织(肌)对葡萄糖的摄取；曲格列酮(troglitazone)药物不影响口服葡萄糖的吸收。日服一次，可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平；格列吡嗪(glipizide)罗格列酮的适应症及效果各类口服降糖药的作用部位碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结磺脲类药物:格列吡嗪 可显著降低餐后高血糖；空腹血糖亦可有轻度降低；HbA1c降低约1，与磺脲类合用HbA1c可降低约2；不增高血清胰岛素，反而使其稍降低；不增加体重，少数病人体重
42、可下降；单独应用不引起低血糖；与其他降糖药或胰岛素合用有可能引起低血糖，如发生应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效。2022-10-1468 原则：开始量小，缓慢增加；在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟服药降低效果；开始时每日23次，每次25mg以后逐步缓慢加量，最多增至每日100mg Tid；老年人用量酌减。2022-10-1469 主要副作用为消化道反应，由于治疗初期碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结 肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气 增加、腹痛、腹泻；经数周后，小肠中、下段葡萄糖苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收，不到达结肠，消化道反应即减轻、消失。2022-10-1470可根据以下因素作出选择 血糖浓度增高的程度270-300mg/dl,高血糖症状明显：采用胰岛素治疗，高血糖控制后，改用OHA250mg/dl,高血糖症状不 重者，用OHA中一种 适用OHA者，空腹及餐后血糖皆高：磺脲或二甲双胍餐后高血糖为主者：糖苷酶抑制剂2022-10-1471
