1、David P.Nicolau,PharmD,FCCP,FIDSA哈特福德医院抗感染药物研究与发展中心复杂性感染治疗方案及思考1复杂性感染治疗方案及思考利益冲突说明 David P.Nicolau教授，一直作为阿斯利康、Cerexa、卡毕斯特、强生、默克、美国浩鼎、辉瑞、TTPH、Trius制药公司的顾问和/或发言人，并接受上述公司资助2复杂性感染治疗方案及思考提高治愈率提高胜算宿主细菌Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl)S525-30 关注致病菌:金黄色葡萄球菌 肠球菌 肠杆菌科 单胞菌 不动杆菌 关注致病菌:金黄色葡萄球菌 MRSA 肠球菌 万
2、古霉素耐药 肠杆菌科 ESBL,碳青霉烯酶产生 单胞菌和不动杆菌 替换具有更高MIC值的药物 MDR 或 XDR 3复杂性感染治疗方案及思考抗生素耐药性 院内情况 ICU v.非ICU MRSA 铜绿假单胞菌非ICU检出率为60%Eagye KJ,Banevicius MA,Nicolau DP.Critical Care Medicine 2012;40(4):1329-1332.社区情况 “其他社区”护理场所：养老院/康复中心耐药病原菌增加 “普通社区”来自“家庭”的耐药病原菌增加CA-MRSA,ESBLs4复杂性感染治疗方案及思考产ESBL菌感染的特点危险因素Pitout JD and
3、Laupland KB.Lancet Infect Dis 2008;8:159-66.社区感染院内感染 与肾脏疾病相关的反复尿路感染 抗生素用药史(头孢菌素、氟喹诺酮类药物)既往住院史 疗养院住院史 老年患者 糖尿病 肝脏疾病 长期住院 重症患者(疾病严重程度越重风险越高)长期ICU治疗 气管插管和机械通气 尿路或动脉插管 抗生素用药史(头孢菌素、氟喹诺酮类药物)5复杂性感染治疗方案及思考革兰阴性杆菌的耐药性 耐药是一个复杂的问题 1,21.Talbot GH,et al.Clin Infect Dis.2006;42:657-68.2.Bush K.Clin Infect Dis.2001
4、;32:1085-1089;3.Rahal JJ.Clin Infect Dis.2009;49:S4-10.耐药机制 外排泵 通透性改变 靶点突变 -内酰胺酶 3Amp C：对所有 内酰胺酶类药物，除碳青霉烯类外均耐药Metallo-：除单环-内酰胺类外均耐药ESBLs：对 oxyiminocephalosporins 和 单环-内酰胺类 耐药Oxacillinase：对碳青霉烯类耐药KPCs:对所有 内酰胺酶类药物耐药多重/并发机制6复杂性感染治疗方案及思考耐药的临床&经济影响 抗菌治疗“失败”代价高：死亡率 LOS 护理费用 再入院率 减少补偿 避免治疗失败可以节约的成本多于抗菌治疗本身
5、7复杂性感染治疗方案及思考提高治愈率提高胜算病人细菌药物Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10 Suppl)S525-30 经常使用的药物 万古霉素，利奈唑胺，达托霉素 喹诺酮类 氨基糖苷类-内酰胺类(如，青霉素，头孢菌素，碳青霉烯类)8复杂性感染治疗方案及思考Dellit T,et al.Clin Infect Dis.2007;44:159-177.抗菌药物管理：解决方案的一部分？抗菌药物管理首要目标：“优化临床疗效的同时尽量减少使用抗菌药物的不良反应”9复杂性感染治疗方案及思考与致病菌敏感性相匹配的抗生素应用 “S”=成功Kollef,et al.Chest
6、.1999;115:462-474.Toubes,et al.Clin Infect Dis.2003;36:724-730.Engemann,et al.Clin Infect Dis.2003;36:592-598.Pelz,et al.Intensive Care Med.2002.28:692-697.Lodise,et al.Clin Infect Dis.2002;34:922-929.Song,et al.Infect Control Hosp Epidemiol.2003;24:251-256.合适的抗生素治疗 结果改善=减少以下方面:院内及感染相关的死亡率感染相关的发病率住院
7、时间抗生素治疗天数住院费用10复杂性感染治疗方案及思考从药效角度优化抗菌治疗 考虑因素：体外药效 体内药代动力学 药物清除率高(年轻创伤患者)分布容积增加(脓毒症/脓毒性休克)体内杀菌曲线：药效学 剂量干预：每日一次使用氨基糖苷类药物 长期或连续输注-内酰胺类药物 升阶梯抗菌药物：万古霉素、替考拉宁11复杂性感染治疗方案及思考碳青霉烯类在美国使用率仍急剧上升（2003-2008年）National Sales Perspective(NSP)Audit.IMS.December 2008.86%增长Carbapenem Days of Therapy(000s)使用率2009-2013?12复
8、杂性感染治疗方案及思考Carmeli Y,et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2011;70:367-372.发生率亚胺培南和美罗培南-亚胺培南耐药铜绿假单胞菌 直接相关95%CI预见亚胺培南耐药02347每日界定第二组碳青霉烯516P=0.0010 20 40 60厄他培南 无亚胺培南耐药铜绿假单胞菌20246发生率95%CI预见亚胺培南耐药每日界定厄他培南剂量P=0.20 20 40 60增加厄他培南使用可降低亚胺培南-耐药铜绿假单胞菌感染风险碳青霉烯类耐药肠杆菌的临床影响CRE血流感染死亡率72%14天和住院感染死亡率分别为42和58出院患者中复发普遍，其中
9、有72在90天内再入院治疗回顾性比较联合治疗与单药治疗死亡率绝对差异范围为20.2%至46.7%在最近的研究中，特别是三种药物联合治疗：多粘菌素，替加环素，美罗培南与低死亡率有关 需要新的治疗方法Van Duin D,et al.DMID 2013;75:115-12014复杂性感染治疗方案及思考鲍曼不动杆菌1.Nicasio AM,et al.Pharmacotherapy.2008;28:235-249.2.Maragakis LL,et al.Clin Infect Dis.2008;46:1254-1263.3.Peleg AY,et al.Clin Microbiol Rev.200
10、8;21:538-582.4.MunozPrice LS,et al.N Engl J Med.2008;358:1271-1281.5.Bonomo RA,et al.Clin Infect Dis.2006;43(Suppl 2):S49-S56.6.Livermore DM,et al.Trends Microbiol.2006;14:413-420.可能高度敏感或高度耐药1据报道，一个耐药高发地区，存在45种耐药基因2-4优势-内酰胺酶包括：AmpC染色体异常1,3-5，有可能高表达OXA 酶，碳青霉烯类耐药的主要原因1,3-6孔蛋白改变可导致碳青霉烯类耐药15复杂性感染治疗方案及思考
11、多粘霉素阳离子药物结合到阴离子的细胞外膜，破坏膜的稳定性1抑制多种革兰阴性菌1-390的不动杆菌，铜绿假单胞菌，大肠杆菌，克雷白杆菌，枸橼酸杆菌，80的肠杆菌敏感肺炎克雷伯菌的敏感性近期报道为97.4-98.37-8然而，耐药率在不断增多，尤其是铜绿假单胞菌，不动杆菌属和产KPC菌4-6对变形杆菌，普罗登斯菌属，沙雷氏菌，布克氏菌属和嗜麦芽窄食单胞菌抗菌活性较弱1.Landman D,et al.Clin Microbiol Rev.2008;21:449-465.2.Gales AC,et al.Clin MicrobiolInfect.2006;12:315-321.3.WalktyA,e
12、t al.Antimicrob Agents Chemother.2009;53:4924-4926.4.Landman D,et al.J Antimicrob Chemother.2005;55:954-957.5.Nordmann P,et al.LancetInfect Dis.2009;9:228-236.6.Nation RL,et al.Curr Opin Infect Dis.2009;22:535-543.7.HawserSP.Int J Antimicrob Agents 2010;36:383-89.8.Sader HS,et al.Int J Antimicrob Ag
13、ents 2011;174-85.16复杂性感染治疗方案及思考替加环素的独特结构：1.增大体外抗菌谱2.避免四环素类耐药机制的影响OOHOOHOCONH2OHN(CH3)2ON(CH3)2OH789HNNNH3CH3CCH3替加环素第一个甘氨酰环素类抗生素17复杂性感染治疗方案及思考替加环素替加环素能够广谱抑制革兰阳性和革兰阴性菌，包括一些MDR病原菌（如，大肠杆菌，克雷伯氏菌，MRSA）和厌氧菌抑菌？Van Duin D,et al.DMID 2013;75:115-12018复杂性感染治疗方案及思考A.控制（无抗生素）C.快速杀菌（如，青霉素类，氨基糖苷类，氟喹诺酮）B.抑菌（如，磺胺）L
14、og10 Number of organismsLog10 Number of organismsLog10 Number of organisms24684812242468481224Log10 Number of organismsLog10 Number of organismsD.缓慢起效(如,利奈唑胺)E.再生杀菌抗菌活性时间-杀菌曲线19复杂性感染治疗方案及思考替加环素治疗控制在小鼠大腿模型，替加环素可减少产ESBL肠杆菌72小时暴露量 log 10 CFU/mL3210-1-2-3-42428-4672时间(h)Tessier PR&Nicolau DP.AAC 2013;57
15、(1):640-642替加环素体外抗菌活性20复杂性感染治疗方案及思考替加环素 甘氨酰环素类抗生素，广谱覆盖需氧菌和兼性厌氧菌 革兰阳性菌和革兰阴性菌，包括MDR致病菌（如耐药肠杆菌、肺炎克雷伯菌和MRSA）和厌氧菌 抑制细菌蛋白质合成 避免四环素类的耐药机制，活性稳定21复杂性感染治疗方案及思考替加环素不受抗生素常见耐药机制影响 核糖体保护机制 大环内酯类和四环素类的外排泵机制 青霉素结合蛋白的修饰（PBP）DNA解旋酶突变 与-内酰胺类抗生素耐药相关（包括产ESBL 的-内酰胺类）22复杂性感染治疗方案及思考替加环素对产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的敏感性2004年TEST监测项目Bo
16、uchillonSK,et al.Diagn icrobiolInfect Dis 2005;52:173-179.药敏测试%SMIC50MIC(mcg/ml)range全体大肠杆菌(620)产ESBL大肠杆菌(13)全体肺炎克雷伯菌(543)产ESBL肺炎克雷伯菌0.120.250.510.250.25220.03-20.12-0.50.06-80.12-810010093.793.4MIC9023复杂性感染治疗方案及思考Pseudo广谱抗菌替加环素：体外广谱抗菌活性抗生素革兰阴性菌革兰阳性菌耐药革兰阴性菌耐药革兰阳性菌厌氧菌三代头孢-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂替加环素糖肽类碳青霉烯类喹诺酮
17、类抗菌活性不同体外抗菌活性无体外抗菌活性24复杂性感染治疗方案及思考替加环素使用剂量 标准剂量：首次剂量100mg IV，然后50mg IV q12h 建议18岁以上患者使用 药物PK在年龄、种族、性别中没有差异 肾功能损害：肾功能损害或透析患者无需调整剂量 肝功能损害：轻中度肝功能损害无需调整剂量 重度肝功能损害患者（Child Pugh 分级 C级）剂量应调整为100mg首剂，维持剂量为25mg q 12h 25复杂性感染治疗方案及思考治愈率(%)替加环素万古霉素联合氨曲南亚胺培南西司他汀复杂性皮肤和皮肤软组织感染(cSSSI)87868986100806040200治疗cSSSI and
18、 cIAI的临床有效率Ellis-Grosse EJ et al.Clin Infect Dis 2005;41:S341-53;Babinchak T et al.Clin Infect Dis 2005;4:S354-67复杂性腹腔内感染(cIAI)26复杂性感染治疗方案及思考治愈率（%）92839084单一微生物多种微生物N=180194332319亚胺培南西司他丁钠替加环素ME=微生物可评估人群100806040200cIAI患者抗菌治疗的ME人群中治愈率Babinchak T et al.Clin Infect Dis 2005;41:S354-S36727复杂性感染治疗方案及思考c
19、SSSI 研究中常见治疗相关不良反应Ellis-Grosse EJ et al.Clin Infect Dis 2005;41:S341-S353患者百分比（%）万古霉素联合氨曲南(n=550)替加环素 35.020.02.33.43.72.52.5(n=566)8.94.26.40.91.65.36.4恶心呕吐皮疹PT间期延长aPTT间期延长 AST ALT不良反应ALT=丙氨酸转氨酶;aPPT=活化部分凝血活酶时间;AST=天(门)冬氨酸转氨酶;m-ITT 修正意向治疗人群;PT=凝血酶原时间。Data on file,Wyeth Pharmaceuticals Inc.以上数据均为 P0
20、.0528复杂性感染治疗方案及思考替加环素(n=566)万古霉素联合氨曲南(n=550)P=NS105患者比例(%)5.05.301.10.20.40.0总体恶心呕吐m-ITT=修正性意向性治疗人群cSSSI研究中m-ITT人群中不良反应相关停药率Ellis-Grosse EJ et al.Clin Infect Dis 2005;41:S341-S35329复杂性感染治疗方案及思考混合感染的治疗推荐 复杂性皮肤和皮肤软组织感染 覆盖革兰阳性菌 万古霉素 利奈唑胺 达托霉素 萘夫西林和头孢唑啉(证实MSSA感染患者)+覆盖革兰阴性菌 头孢菌素/氨曲南 氟喹诺酮类/氨基糖甙类 哌拉西林/他唑巴坦
21、 碳青霉烯类 单药治疗方案（包括MRSA)替加环素30复杂性感染治疗方案及思考不同药物治疗cSSSI的药效学 来自TEST研究的全球5000例患者MIC数据蒙特卡罗模拟数据结果抗生素CFR(%)联合万古霉素的CFR(%)替加环素50mgQ12h94%94%亚胺培南500mgq6h75%98%亚胺培南500mgq8h74%98%哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h73%96%头孢曲松1g q24h32%94%致病菌频率金葡菌49.4%（MRSA为42%）链球菌属15%凝固酶阴性葡萄球菌9.5%大肠杆菌7.8%肠杆菌属7.2%肠球菌5.0%变形杆菌属2.5%肺炎克雷伯菌2.1%铜绿假单胞菌1.0%
22、Kuti,Dowzicky,Nicolau.Surgical Infections 2008;9(1):57-6631复杂性感染治疗方案及思考替加环素：下肢感染患者血液和组织的药时曲线血药浓度组织浓度浓度(g/mL)时间(h)浓度(g/mL)血浆(游离)血浆(总体)正常组织伤口时间(h)Bulik CC,et al.Antimicrobial Agents&Chemotherapy 2010;54(12):5209-5213.32复杂性感染治疗方案及思考混合感染患者治疗推荐 复杂性腹腔内感染 覆盖革兰阴性菌 头孢菌素 氨曲南 氟喹诺酮类 氨基糖甙类+覆盖厌氧菌 甲硝唑 克林霉素 单药治疗方案
23、头孢菌素/覆盖厌氧菌 哌拉西林/他唑巴坦，氨苄西林.舒巴坦 碳青霉烯类 莫西沙星 替加环素33复杂性感染治疗方案及思考不同抗菌药物对cIAI致病菌的杀菌概率不包括肠球菌包括肠球菌药物类型头孢吡肟1g q12h头孢吡肟2g q12h头孢他啶 1g q8h头孢他啶 2g q8h头孢曲松钠 1g q24h头孢曲松钠 2g q24h左氧氟沙星 750mg q24h亚胺培南 500mg q6h*哌拉西林他唑巴坦3.375g q6h*替加环素50mg q12h*CFR(%)92.495.386.594.275.778.276.396.891.284.5CFR(%)79.582.574.681.964.86
24、7.066.493.488.486.7*单药复合制剂34复杂性感染治疗方案及思考菌血症患者应用 缺点：替加环素血浆浓度低于多种致病菌的MIC 优点：分布容积（Vd）大 组织穿透率高 尽管浓度低，临床疗效好治疗感染源VS原发菌血症 如何选择：依据菌血症的感染源选择抗菌药物35复杂性感染治疗方案及思考替加环素扩大应用 MDR革兰阴性菌 产ESBLs（碳青霉烯类不足，PCN过敏）KPCs，NDM-1 MDR 鲍曼不动杆菌36复杂性感染治疗方案及思考小鼠肺炎模型中：替加环素治疗鲍曼不动杆菌的药效学替加环素24h剂量分割研究观察PK/PD参数5株鲍曼不动杆菌对替加环素的MIC为0.25-1mg/LAUC
25、/MIC是衡量替加环素的药效学参数f AUC/MIC在CFU降低1-，2-log时分别为2.17和8.78 转换为人的临床剂量为200mg/dKoomanachai P,et al.JAntimicrob Chemother 2009;63:982-737复杂性感染治疗方案及思考碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的治疗 26家ICU应用替加环素联合庆大霉素或多粘菌素治疗KPC感染患者 16例VAP患者 12例菌血症（其中5例为VAP）24例(92%)患者治疗有效 30天死亡率为14%加大剂量：替加环素100mg q12h 多粘菌素 4.5万单位 q 12hSbrana et al,CID 2013;56:679-70038复杂性感染治疗方案及思考替加环素：临床应用 首个甘氨酰环素类抗生素 对MRSA和VRE敏感性高，不受ESLs影响 体外单药即可广谱覆盖，治疗多重感染 cIAI和cSSSI初始经验性治疗的恰当选择：不用调整剂量：肾功能或肝功能不全 不会改变需经细胞色素P450(CYP)亚型代谢酶代谢的药物的代谢过程 青霉素过敏患者 怀疑混合感染 单药VS联合治疗 怀疑耐药致病菌感染（MRSA、VRE、ESBLs）在碳青霉烯耐药的肠杆菌科和鲍曼不动杆菌感染治疗中发挥越来越重要的作用39复杂性感染治疗方案及思考
