1、多发性硬化和视神经脊髓炎的治疗多发性硬化的治疗1多发性硬化的治疗多发性硬化的治疗2治疗的目的治疗的目的n减少复发和减轻复发时的损害减少复发和减轻复发时的损害n延缓功能障碍的进展延缓功能障碍的进展n改善症状改善症状n促进功能代偿，保持残存功能促进功能代偿，保持残存功能多发性硬化的治疗3多发性硬化的治疗4多发性硬化的治疗5急性发作的自然史和病理生理急性发作的自然史和病理生理n发作模式（发作模式（80的患者首发为的患者首发为RRMS）多发性硬化的治疗6n从从RRMS到到SPMS目前被认为是不同阶段，而目前被认为是不同阶段，而非独立的模式。非独立的模式。n其中的病理生理包括其中的病理生理包括n炎症因子
2、的生理作用和水肿反应炎症因子的生理作用和水肿反应n脱髓鞘和少突胶质细胞为基础的髓鞘再生脱髓鞘和少突胶质细胞为基础的髓鞘再生n轴索功能障碍和轴索变性轴索功能障碍和轴索变性n胶质细胞变性和功能障碍胶质细胞变性和功能障碍n组织代偿（如离子通道重新分布）组织代偿（如离子通道重新分布）nCNS代偿代偿多发性硬化的治疗7n临床复发前临床复发前26周即可见周即可见MRI增强病灶。增强病灶。n复发时通常可见复发时通常可见T2病灶、病灶、T1急性黑洞以及增急性黑洞以及增强病灶的混合。强病灶的混合。n强化通常持续强化通常持续24周，个别到周，个别到3个月。个月。nT2病灶病灶4周达到最大，周达到最大，68周内因水
3、肿消退和髓周内因水肿消退和髓鞘再生而病灶缩小。大多数鞘再生而病灶缩小。大多数T2新病灶残留小的新病灶残留小的T2病灶。病灶。n部分黑洞是急性病灶，可增强，半数在数月消失。部分黑洞是急性病灶，可增强，半数在数月消失。水肿逐渐消失使水肿逐渐消失使T1黑洞减小，称作亚急性黑洞。黑洞减小，称作亚急性黑洞。慢性慢性“黑洞黑洞”是是T2可见同时不可增强的可见同时不可增强的T1低信号低信号病灶，持续病灶，持续6个月以上且信号强度低于或等于灰个月以上且信号强度低于或等于灰质。质。多发性硬化的治疗8nRRMS早期：即使同一次复发，不同病灶的恢早期：即使同一次复发，不同病灶的恢复不同，大多数恢复完全，但一些造成发
4、作复不同，大多数恢复完全，但一些造成发作后较长时间的功能障碍，还有一些恢复不完后较长时间的功能障碍，还有一些恢复不完全，因有全，因有CNS代偿，慢性功能障碍很少表现代偿，慢性功能障碍很少表现nRRMS后期：恢复不完全者增多，轴索变性和后期：恢复不完全者增多，轴索变性和胶质细胞异常逐渐增加，功能障碍开始累积胶质细胞异常逐渐增加，功能障碍开始累积nSPMS阶段：早期还有少量复发（包括阶段：早期还有少量复发（包括MRI新新病灶），轴索对髓鞘的营养作用丧失，胶质病灶），轴索对髓鞘的营养作用丧失，胶质细胞障碍使髓鞘和轴索更加容易受损，少突细胞障碍使髓鞘和轴索更加容易受损，少突胶质细胞前体细胞丧失，胶质细
5、胞前体细胞丧失，CNS功能代偿耗尽，功能代偿耗尽，功能障碍持续进展。功能障碍持续进展。多发性硬化的治疗9急性发作对功能障碍进展的影响急性发作对功能障碍进展的影响nRRMS早期早期n严重的复发会造成后遗症，恢复不完全者更早介严重的复发会造成后遗症，恢复不完全者更早介入进展性阶段。入进展性阶段。n复发次数越多进入进展性阶段越早。复发次数越多进入进展性阶段越早。nRRMS后期和后期和SPMS阶段阶段n复发次数对进入进展性阶段的早晚影响已不明显。复发次数对进入进展性阶段的早晚影响已不明显。n因此希望在因此希望在RRMS早期尽可能减少复发和促进早期尽可能减少复发和促进每次复发时的恢复。每次复发时的恢复。
6、多发性硬化的治疗10多发性硬化的治疗11n急性复发后的功能障碍并非完全恢复急性复发后的功能障碍并非完全恢复n在临床试验的对照组，每在临床试验的对照组，每3个月一次观察个月一次观察EDSS改变，分成发作前、发作期和发作改变，分成发作前、发作期和发作后（发作至少后（发作至少30天后评价）天后评价）n发作后平均发作后平均133天时，仍然有天时，仍然有36.5的患者的患者比复发前的比复发前的EDSS高，高，EDSS改变的构成也改变的构成也提示功能障碍稳定存在提示功能障碍稳定存在n说明一些患者的功能障碍是阶梯样发生的。说明一些患者的功能障碍是阶梯样发生的。多发性硬化的治疗12多发性硬化的治疗13多发性硬
7、化的治疗14n临床研究发现早期的干预对临床研究发现早期的干预对EDSS进展进展的意义重要的意义重要nPRISMS试验试验nGA的的10年研究年研究n均发现原来用安慰剂的患者在转化使用活均发现原来用安慰剂的患者在转化使用活性药物后其性药物后其EDSS一直不如开展就用活性一直不如开展就用活性药物者药物者n机不可失！机不可失！多发性硬化的治疗15治疗的内容治疗的内容n急性复发期的治疗急性复发期的治疗n缓解期的治疗缓解期的治疗n对症治疗对症治疗n康复治疗康复治疗 多发性硬化的治疗16急性复发的治疗急性复发的治疗n激素为一线治疗激素为一线治疗n血浆置换为升级治疗血浆置换为升级治疗多发性硬化的治疗17n急
8、性复发的判定急性复发的判定n出现新症状出现新症状/体征或原有症状体征或原有症状/体征重现，临床试体征重现，临床试验多数要求至少验多数要求至少EDSS增加增加1分以上或分以上或FS受累增加受累增加n症状持续症状持续24小时以上，但临床试验多数要求在小时以上，但临床试验多数要求在48小时小时n排除感染、发热、应激、劳累以及药物（抗痉挛排除感染、发热、应激、劳累以及药物（抗痉挛药物、三环类、镇静剂等）药物、三环类、镇静剂等）n注意：注意：57天后还不恢复的症状加重很可能是真性复发天后还不恢复的症状加重很可能是真性复发n一些部位的症状需要排除其他疾病一些部位的症状需要排除其他疾病多发性硬化的治疗18n
9、休息休息n经验表明休息充分的情况下病情容易稳定经验表明休息充分的情况下病情容易稳定n2001年发现运动造成年发现运动造成EAE动物的脱髓鞘和动物的脱髓鞘和轴索损害加重，支持急性期休息。轴索损害加重，支持急性期休息。多发性硬化的治疗19n激素治疗的机制激素治疗的机制n中小剂量（中小剂量（1mg/kg体重体重/天，以强的松计）激素天，以强的松计）激素主要通过核受体引发一系列细胞内信号传导机制主要通过核受体引发一系列细胞内信号传导机制n减少自身免疫性减少自身免疫性T细胞迁移和针对自身抗原的增殖反应细胞迁移和针对自身抗原的增殖反应n下调内皮细胞和单核细胞上的粘附分子表达下调内皮细胞和单核细胞上的粘附分
10、子表达n抑制促炎症性细胞因子和促进抗炎症性细胞因子表达抑制促炎症性细胞因子和促进抗炎症性细胞因子表达n抑制基质金属蛋白酶释放抑制基质金属蛋白酶释放n减少免疫球蛋白分泌和巨噬细胞上减少免疫球蛋白分泌和巨噬细胞上Fc受体的表达，以及受体的表达，以及抑制巨噬细胞和小胶质细胞上抑制巨噬细胞和小胶质细胞上II类类MHC表达。表达。n使炎症反应减轻，血脑屏障恢复，减轻病灶周围的水肿使炎症反应减轻，血脑屏障恢复，减轻病灶周围的水肿反应。激素治疗后病灶处脱髓鞘反应也减轻。反应。激素治疗后病灶处脱髓鞘反应也减轻。n中小剂量激素尚未完全使激素受体饱和（饱和所有受体中小剂量激素尚未完全使激素受体饱和（饱和所有受体大
11、于需要大于需要200250mg/天的剂量）。天的剂量）。多发性硬化的治疗20n冲击剂量（冲击剂量（IVMP 5001000mg/天）可直接作用天）可直接作用于细胞膜上的信号传导机制于细胞膜上的信号传导机制n通过相应蛋白表达激活的通过相应蛋白表达激活的T细胞凋亡，这是自身免疫反细胞凋亡，这是自身免疫反应趋于消退的重要因素。应趋于消退的重要因素。n还有细胞膜稳定作用，可稳定溶酶体膜，减少蛋白酶释还有细胞膜稳定作用，可稳定溶酶体膜，减少蛋白酶释放。放。n也有学者认为需要较大剂量激素才能引起凋亡反应也与也有学者认为需要较大剂量激素才能引起凋亡反应也与激素的血脑屏障通透性并不很好有关，大剂量时中枢神激素
12、的血脑屏障通透性并不很好有关，大剂量时中枢神经的激素浓度可以较好。经的激素浓度可以较好。n大剂量激素抑制凋亡的作用产生的实际免疫效应比小剂大剂量激素抑制凋亡的作用产生的实际免疫效应比小剂量时调节免疫作用持续时间长（量时调节免疫作用持续时间长（3个月）。个月）。多发性硬化的治疗21n激素治疗后的效果激素治疗后的效果n病灶周围水肿在数天内消失，增强反应也会在病灶周围水肿在数天内消失，增强反应也会在12周内消失，周内消失，24周时病灶开始减小，信号减周时病灶开始减小，信号减弱。弱。1个月后个月后T2病灶开始减少。激素剂量越大，病灶开始减少。激素剂量越大，减少增强病灶的作用就越强。减少增强病灶的作用就
13、越强。n但数天大剂量激素后即使继续服用强的松，增强但数天大剂量激素后即使继续服用强的松，增强病灶在病灶在30天后也会逐渐增多，天后也会逐渐增多，60天左右恢复到治天左右恢复到治疗前的出现率。疗前的出现率。n病灶信号能否完全消失取决于急性复发时病灶中病灶信号能否完全消失取决于急性复发时病灶中有无坏死，尽早采用激素治疗有可能减少坏死。有无坏死，尽早采用激素治疗有可能减少坏死。nIgG合成率可迅速下降，但晚于增强反应的消退。合成率可迅速下降，但晚于增强反应的消退。但不能使但不能使OB消失。消失。多发性硬化的治疗22n用法用法n强的松和甲基强的松龙的半衰期短，起效强的松和甲基强的松龙的半衰期短，起效快
14、，对肾上腺皮质功能的抑制作用相对短快，对肾上腺皮质功能的抑制作用相对短暂，故通常用于急性期治疗。暂，故通常用于急性期治疗。n如果炎症反应剧烈，尤其是如果炎症反应剧烈，尤其是ADEM等情况等情况下，亦可应用地塞米松抗炎症反应作用强下，亦可应用地塞米松抗炎症反应作用强的优点迅速改善水肿，但其对肾上腺皮质的优点迅速改善水肿，但其对肾上腺皮质的抑制作用强，不能长期应用。的抑制作用强，不能长期应用。多发性硬化的治疗23n通常选择大剂量通常选择大剂量IVMP，剂量为，剂量为5001000mg/天，天，连用连用35天。天。n国内通常每国内通常每23天倍减一次，达到天倍减一次，达到120mg/d后再改为口后再
15、改为口服强的松，强的松减量也经过较长时间，一些甚至达到服强的松，强的松减量也经过较长时间，一些甚至达到3个月。个月。n实际上，实际上，35天大剂量甲基强的松龙对肾上腺皮质功能天大剂量甲基强的松龙对肾上腺皮质功能的抑制作用十分轻微，有研究表明，的抑制作用十分轻微，有研究表明，5001000mg连用连用5天突然停止激素治疗，肾上腺功能不受影响。天突然停止激素治疗，肾上腺功能不受影响。n而且，小剂量激素的治疗作用已经明显减弱，故国外多而且，小剂量激素的治疗作用已经明显减弱，故国外多采用仅采用仅5天静脉注射甲基强的松龙后口服强的松，天静脉注射甲基强的松龙后口服强的松，24周后停用的方法。周后停用的方法
16、。多发性硬化的治疗24n口服大剂量强的松龙也有相同的疗效，但胃肠道口服大剂量强的松龙也有相同的疗效，但胃肠道刺激比静脉注射多。胃肠道刺激轻的患者亦可选刺激比静脉注射多。胃肠道刺激轻的患者亦可选择口服治疗，比较方便。择口服治疗，比较方便。n大剂量甲基强的松龙是一次早晨应用还是分数次大剂量甲基强的松龙是一次早晨应用还是分数次在一天内应用尚未大规模临床试验比较，其他疾在一天内应用尚未大规模临床试验比较，其他疾病研究发现分次应用的疗效和肾上腺抑制作用均病研究发现分次应用的疗效和肾上腺抑制作用均比一次给药大，但经验表明在比一次给药大，但经验表明在MS两者作用相似，两者作用相似，而且肾上腺抑制作用也相似。
17、而且肾上腺抑制作用也相似。n近期以色列一个研究对给药时间进行了比较近期以色列一个研究对给药时间进行了比较，对，对上午上午10点和晚上点和晚上10点给药进行比较，点给药进行比较，17名患者名患者7天和天和30天评价，天评价，EDSS改善以及副作用均在晚上改善以及副作用均在晚上给药组好。给药组好。多发性硬化的治疗25n亦可选择地塞米松亦可选择地塞米松2040mg/天注射治疗，连续天注射治疗，连续710天，然后口服强的松，作用相近。天，然后口服强的松，作用相近。n个别病情者只需要中等剂量强的松（个别病情者只需要中等剂量强的松（1mg/kg/天）天）即可有效，但也可能是自然恢复。但这些疗法起即可有效，
18、但也可能是自然恢复。但这些疗法起效比大剂量甲基强的松龙慢，可口服效比大剂量甲基强的松龙慢，可口服1月左右后月左右后减量，在减量，在12个月逐渐停用。个月逐渐停用。n的确发现一些的确发现一些MS患者在激素减量过程中症状重患者在激素减量过程中症状重新加重，尤其是减量到新加重，尤其是减量到1015mg/天以下时，原天以下时，原因不明。因不明。多发性硬化的治疗26n疗效疗效n已有证据表明激素治疗有助于减轻急性复发期病已有证据表明激素治疗有助于减轻急性复发期病情的严重程度，但仅为中度。复发时相对较严重情的严重程度，但仅为中度。复发时相对较严重者激素的疗效越明显。者激素的疗效越明显。n目前尚无充分证据提示
19、尽早激素治疗的疗效优于目前尚无充分证据提示尽早激素治疗的疗效优于治疗较晚者，也有研究报告尽早激素治疗有助于治疗较晚者，也有研究报告尽早激素治疗有助于病情改善。病情改善。n个别个别MS患者甚至急性复发患者甚至急性复发23个月后采用激素个月后采用激素治疗仍然有效，但需要注意是否误诊为治疗仍然有效，但需要注意是否误诊为MS（如（如结缔组织疾病）。结缔组织疾病）。多发性硬化的治疗27n激素治疗在多次复发后再次急性复发时激素治疗在多次复发后再次急性复发时疗效下降，表现为起效时间延迟，疗效疗效下降，表现为起效时间延迟，疗效减弱，甚至不出现疗效。减弱，甚至不出现疗效。n可能与受损的髓鞘和轴索更加容易受到炎可
20、能与受损的髓鞘和轴索更加容易受到炎症反应的损伤有关。症反应的损伤有关。n亦可能与多次复发后中枢神经功能代偿减亦可能与多次复发后中枢神经功能代偿减少有关，功能代偿较好时，激素减轻炎症少有关，功能代偿较好时，激素减轻炎症反应改善传达的作用容易表现出来。反应改善传达的作用容易表现出来。多发性硬化的治疗28n仅有轻微症状加重，需要了解是否为真性复仅有轻微症状加重，需要了解是否为真性复发，切不可盲目采用增加稍微口服激素剂量发，切不可盲目采用增加稍微口服激素剂量的办法。的办法。n一些患者和医生认为这时静脉注射中等剂量一些患者和医生认为这时静脉注射中等剂量激素几天再继续稍微增加口服强的松的剂量激素几天再继续
21、稍微增加口服强的松的剂量即可。实际上，急性复发有些就是很轻微的，即可。实际上，急性复发有些就是很轻微的，激素剂量稍微增加也可能使症状暂时减轻，激素剂量稍微增加也可能使症状暂时减轻，但很容易在激素减量后再次表现出来。中小但很容易在激素减量后再次表现出来。中小剂量激素的作用不足以完全抑制新发生的免剂量激素的作用不足以完全抑制新发生的免疫反应，症状稍微改善则掩盖真正的复发。疫反应，症状稍微改善则掩盖真正的复发。多发性硬化的治疗29n如果仅小剂量激素治疗，虽然症状暂时如果仅小剂量激素治疗，虽然症状暂时稍微改善，但炎症反应造成的损害，特稍微改善，但炎症反应造成的损害，特别是轴索损害就已经发生了。等到发现
22、别是轴索损害就已经发生了。等到发现中小剂量激素没有取得很好疗效时，也中小剂量激素没有取得很好疗效时，也许已经经过数周，这时即使大剂量激素许已经经过数周，这时即使大剂量激素的疗效也比较差了。的疗效也比较差了。多发性硬化的治疗30一个一个25岁近期发作且未给予免疫调节剂治疗的岁近期发作且未给予免疫调节剂治疗的RRMS患者每月一次患者每月一次扫描结果。第扫描结果。第2个月时再次发作，出现下肢无力和复视，给予个月时再次发作，出现下肢无力和复视，给予5天天IVMP治疗后治疗后1个月停用激素。个月停用激素。多发性硬化的治疗31nMRI在急性发作期前后的意义在急性发作期前后的意义n排除其他疾病，如占位、脑血
23、管病、脊髓排除其他疾病，如占位、脑血管病、脊髓压迫症、脊髓硬膜动静脉瘘等。压迫症、脊髓硬膜动静脉瘘等。n症状轻微但病灶较大者也应该给予治疗。症状轻微但病灶较大者也应该给予治疗。n治疗后治疗后23周左右复查看病灶缩小情况有周左右复查看病灶缩小情况有助于判断疗效以及症状改善不显著的原因。助于判断疗效以及症状改善不显著的原因。多发性硬化的治疗32n激素用多长时间？激素用多长时间？nONTT试验发现一个疗程的冲击治疗仅在试验发现一个疗程的冲击治疗仅在2年内对年内对ON发展成发展成CDMS有延缓作用，无减少复发的长期有延缓作用，无减少复发的长期作用，在作用，在RRMS的小样本研究也并未发现有减少的小样本
24、研究也并未发现有减少复发的长期作用。复发的长期作用。n如果考虑以激素作为平台治疗则需要较长时间。如果考虑以激素作为平台治疗则需要较长时间。n仅利用激素起效快的特点作为急性期治疗，则可仅利用激素起效快的特点作为急性期治疗，则可在在1个月停药，这样在冲击治疗后有个月停药，这样在冲击治疗后有23个月的个月的机会开始使用其他免疫药物。机会开始使用其他免疫药物。多发性硬化的治疗33n仅有病灶无临床症状者是否激素治疗？仅有病灶无临床症状者是否激素治疗？n病灶是病灶是MS引起的吗？引起的吗？n治疗病人而非治疗病人而非MRI病灶。病灶。n如果病灶不断增加，则需要免疫抑制剂为如果病灶不断增加，则需要免疫抑制剂为
25、基础的平台治疗。基础的平台治疗。多发性硬化的治疗34n一个疗程的冲击治疗后是否需要再次冲一个疗程的冲击治疗后是否需要再次冲击？击？n一次冲击治疗后（以开始治疗的时间计一次冲击治疗后（以开始治疗的时间计算），通常在算），通常在35天停止加重，开始改善天停止加重，开始改善发生在发生在710天。在天。在4周左右达到最大程度。周左右达到最大程度。n可尝试间隔可尝试间隔2周以上再次冲击，但很难判周以上再次冲击，但很难判断是再次冲击还是首次冲击的疗效。但冲断是再次冲击还是首次冲击的疗效。但冲击治疗的副作用并不大，因此可考虑。击治疗的副作用并不大，因此可考虑。多发性硬化的治疗35n血浆置换血浆置换n急性暴发
26、型急性暴发型MS、ADEM以及以及NMO均可采用血浆均可采用血浆置换合用激素治疗。置换合用激素治疗。n近期研究发现急性暴发型近期研究发现急性暴发型MS、ADEM以及以及NMO病理学上表现均为抗体在血管壁沉积、血管壁纤病理学上表现均为抗体在血管壁沉积、血管壁纤维蛋白沉积较多，炎症反应主要局限于小血管周维蛋白沉积较多，炎症反应主要局限于小血管周围且坏死严重，其重要的致病性因素之一是自身围且坏死严重，其重要的致病性因素之一是自身抗体参与。抗体参与。n这样的患者早期采用血浆置换有助于改善病情，这样的患者早期采用血浆置换有助于改善病情，尤其是他们通常单独应用大剂量激素治疗不能取尤其是他们通常单独应用大剂
27、量激素治疗不能取得明显疗效。得明显疗效。多发性硬化的治疗36n免疫球蛋白是否适合急性期治疗？免疫球蛋白是否适合急性期治疗？n急性期急性期IVMP与与IVIG合用并不增强疗效。合用并不增强疗效。nIVIG在急性期单独应用并无促进恢复作用。在急性期单独应用并无促进恢复作用。多发性硬化的治疗37n问题问题n激素冲击减轻了复发的损害吗？激素冲击激素冲击减轻了复发的损害吗？激素冲击还是仅使恢复提前而并未影响最终的恢复？还是仅使恢复提前而并未影响最终的恢复？这需要观察到这需要观察到36个月才能取得答案。个月才能取得答案。n一个疗程的激素冲击能否减少以后的复发？一个疗程的激素冲击能否减少以后的复发？这需要观
28、察到这需要观察到2436个月才能取得答案。个月才能取得答案。多发性硬化的治疗38CIS的治疗的治疗 n免疫调节剂的疗效证据nONTT研究在视神经炎患者给予IVMP 1g/d连续3天后口服强的松龙1mg/kg到14天，治疗组和安慰剂组2年时发展成CDMS的集合机率分别为7.5和16.7，T2病灶负载增加较慢，发展成CDMS者也偏良性，但这个差异5年时差异消失。nCHAMPS研究在单个部位受累的CIS患者给予干扰素1a（IFN1a）30g每周一次共3年，治疗组和安慰剂组3年时发展成CDMS的机率分别为35和50。N Engl J Med 1993,329:1764-1769.Neurology 1
29、997,49:1404-1413.N Engl J Med 2000,343:898-904.多发性硬化的治疗39nETOMS在有多个和单个部位受累的CIS患者给予IFN1a 22g每周一次治疗共2年，治疗组和安慰剂组2年时发展成CDMS的机率分别为34和45。nBENEFIT在有单个和多个部位受累的CIS患者予IFN1b 250g 隔日一次共2年，治疗组和安慰剂组2年时发展成CDMS的机率分别为28和45。n给予IVIG 0.4g/kg每6周一次，治疗组和安慰剂组1年时发展成CDMS的机率分别为30和48。Lancet 2001,357:1576-1582.Neurology 2006,67
30、:1242-1250.Arch Neurol 2004,61:1515-1520.多发性硬化的治疗40nCHAMPS、ETOMS、BENEIFIT和IVIG治疗研究都发现治疗组在T2新病灶数目、增强病灶数目和T2病灶负载增加率方面均优于安慰剂组。N Engl J Med 1993,329:1764-1769.N Engl J Med 2000,343:898-904.Lancet 2001,357:1576-1582.Neurology 2006,67:1242-1250.Arch Neurol 2004,61:1515-1520.多发性硬化的治疗41早期治疗存在的问题早期治疗存在的问题 n并
31、非所有患者均需要尽早治疗 n早期治疗有助于减少复发和延缓进展的证据来自发病时就有脑内病灶的CIS患者和早期的CDMS患者的成组资料。但不同MS患者的疾病活动性不同，其预后和免疫调节剂的疗效也各不相同。n为了指导在MS患者进行个体化的治疗，需要区分不同炎症反应活动性的患者的情况。多发性硬化的治疗42n发病时无MRI病灶的视神经炎患者5年发展成CDMS的可能性只有16。而发病时有23个MRI病灶的CIS患者发展成CMDS后如未经治疗，大多数10年时的EDSS不足3分（无明显功能障碍）。nCHAMPS、ETOMS、BENEFIT和IVIG研究的安慰剂组中半数患者在CIS发病后23年内无再次发作，且发
32、展成CDMS者通常在最初12年内就已成为CDMS。这说明并非所有患者均有发展成CDMS的同等风险。而且这四个研究均发现CIS后早期阶段患者的功能障碍并不严重。Neurology 1997,49:1404-1413.Neurology 1999,52:599-606.多发性硬化的治疗43n目前在CIS和RRMS的缓解期推荐的治疗主要是免疫调节剂，已证实可延缓CIS发展成CDMS证据的药物包括IFN、GA和IVIG。IFN治疗后12年内1040（与产品种类有关）患者出现针对IFN的中和性抗体，抗体滴度较高时IFN的疗效下降而需要换用其他免疫调节剂，尽早治疗则可能带来失效较早的问题。n故需要在尽早治
33、疗带来的复发减少与治疗能否延缓功能障碍进展及可能带来的副作用及疗效下降方面权衡。多发性硬化的治疗44n尽早开始治疗的标准 n临床试验的入选标准通常为治疗前2年内复发2次以上者。近年来多数西方国家沿用其作为CDMS患者开始治疗的临床标准。n2005年国际多发性硬化协会（The National Multiple Sclerosis Society）将标准放宽，建议在诊断CDMS后短时间内就开始治疗。http:/.多发性硬化的治疗45nCHAMPS试验发现INF能延缓CDMS发生后FDA就批准一旦CIS患者有较高病灶负载即可应用IFN1a治疗。nONTT、CHAMPS和ETOMS研究均发现脑内T2
34、 加权相病灶越多免疫调节剂的疗效越好，故有学者提出在CIS患者，如脑内T2病灶多于9个，则早期治疗可获益更佳。n但BENEFIT研究提示有2个以上T2病灶者也能获益。Clin Ther 2003,25:2865-2874.Ann Neurol 2003,53:718-724.Neurology 2007,68:1163.多发性硬化的治疗46n目前多数专家建议个体化决定何时开始治疗。n如脑内病灶数较少、复发率较低及每次复发较轻微且恢复较好均提示患者炎症反应较轻且损害不重，可暂时不予长期免疫调节剂治疗。n鉴于大多数CIS在最初2年内发展成CDMS，则建议在此期间对患者密切随访，通过临床和MRI检查
35、以观察患者的活动性特点。多发性硬化的治疗47缓解期治疗缓解期治疗n治疗目的和策略治疗目的和策略 n免疫调节剂包括干扰素、共聚物和单抗，它们通免疫调节剂包括干扰素、共聚物和单抗，它们通过调节免疫系统的蛋白质合成和表达；而免疫抑过调节免疫系统的蛋白质合成和表达；而免疫抑制剂通常是干扰制剂通常是干扰DNA和和RNA合成的药物。合成的药物。n在复发缓解阶段和进展性阶段早期，仍然有炎症在复发缓解阶段和进展性阶段早期，仍然有炎症反应时，有效的免疫治疗可减少复发从而延缓功反应时，有效的免疫治疗可减少复发从而延缓功能障碍进展。但复发减少，能障碍进展。但复发减少，MRI所见炎症反应越所见炎症反应越来越少时，免疫
36、调节剂疗效则丧失。来越少时，免疫调节剂疗效则丧失。n虽有研究试图移植少突胶质细胞前体细胞来修复虽有研究试图移植少突胶质细胞前体细胞来修复受损的髓鞘，以及采用神经生长因子促进轴索再受损的髓鞘，以及采用神经生长因子促进轴索再生，但均未取得肯定的临床疗效。故生，但均未取得肯定的临床疗效。故MS应该尽应该尽可能早期给予免疫治疗。可能早期给予免疫治疗。多发性硬化的治疗48n临床试验发现，无论临床试验发现，无论IFN-、GA还是那他还是那他珠单抗，其作用在珠单抗，其作用在MS早期最强，安慰剂早期最强，安慰剂组患者进入开放阶段后再使用它们，在各组患者进入开放阶段后再使用它们，在各个时点上的疗效仍然不如一直使
37、用它们的个时点上的疗效仍然不如一直使用它们的患者。因此有学者提出患者。因此有学者提出MS治疗也存在治疗也存在“时间窗时间窗”，只是这个时间窗远比缺血性，只是这个时间窗远比缺血性脑血管病的时间窗长，但这个概念也强调脑血管病的时间窗长，但这个概念也强调了不能过晚开始免疫调节剂治疗。了不能过晚开始免疫调节剂治疗。多发性硬化的治疗49n平台治疗：采用免疫调节剂持续治疗，副作平台治疗：采用免疫调节剂持续治疗，副作用小用小n根据根据MS自然史研究，除了良性自然史研究，除了良性MS复发率较低外，复发率较低外，通常通常RRMS的年复发率为的年复发率为1.1次，如果超过这个复次，如果超过这个复发率，则需要免疫调
38、节剂治疗。国外大多数临床发率，则需要免疫调节剂治疗。国外大多数临床试验采取的标准是入组前试验采取的标准是入组前2年复发年复发23次以上。次以上。n复发率达不到以上要求，但复发率达不到以上要求，但MRI随访发现新病灶随访发现新病灶大量增加者也需要免疫调节剂治疗（大量增加者也需要免疫调节剂治疗（MRI病灶增病灶增加越多者临床复发的次数也越多，提示免疫活跃加越多者临床复发的次数也越多，提示免疫活跃状态）。状态）。n缓解期的平台治疗在出现急性复发时并不减量或缓解期的平台治疗在出现急性复发时并不减量或停药，可联合激素冲击治疗。停药，可联合激素冲击治疗。多发性硬化的治疗50n升级治疗升级治疗n一种免疫调节
39、剂疗效达不到预想。一种免疫调节剂疗效达不到预想。n或在最初达到预期疗效后逐渐丧失疗效或在最初达到预期疗效后逐渐丧失疗效（“症状突破症状突破breakthrough”）。）。n可加大原有药物剂量或缩短给药间隔，但可加大原有药物剂量或缩短给药间隔，但需要考虑到剂量增加后副作用也相应增加。需要考虑到剂量增加后副作用也相应增加。故多采用联合治疗，尤其是机制互补的药故多采用联合治疗，尤其是机制互补的药物联合。免疫抑制剂通常作为免疫调节剂物联合。免疫抑制剂通常作为免疫调节剂无效后或病情迅速加重时的选择。无效后或病情迅速加重时的选择。多发性硬化的治疗51n疗效评价疗效评价n临床：复发率、缓解期的时间、复发时
40、的严重程临床：复发率、缓解期的时间、复发时的严重程度、恢复情况和功能障碍的进展度、恢复情况和功能障碍的进展,后者可采用后者可采用EDSS和和MSFC。通常每。通常每6个月检查一次。个月检查一次。nMRI：比临床指标更加敏感：比临床指标更加敏感,包括包括T2加权相新病加权相新病灶数目、原有病灶的扩大、病灶负载（病灶总容灶数目、原有病灶的扩大、病灶负载（病灶总容积）和增强病灶数目。前积）和增强病灶数目。前3个指标反映病变的进个指标反映病变的进展，后展，后1个指标反映血脑屏障的破坏个指标反映血脑屏障的破坏,可提示疾病可提示疾病的活动性。通常每的活动性。通常每36个月检查一次。个月检查一次。多发性硬化
41、的治疗52多发性硬化的治疗53多发性硬化的治疗54nFDA共批准了共批准了6种药物种药物n1993年年IFN-1b（Betaseron）n1996年年IFN-1a（Avonex）n2002年年IFN-1a（Rebif）n1997年醋酸格拉泰咪尔年醋酸格拉泰咪尔 n2004年那他珠单抗年那他珠单抗 以上免疫调节剂均被批准用来治疗以上免疫调节剂均被批准用来治疗RRMS，而，而SPMS和和PPMS尚未获得批准。尚未获得批准。n2000年米托蒽醌：年米托蒽醌：SPMS和其他治疗无效不断恶和其他治疗无效不断恶化的化的RRMS。多发性硬化的治疗55n干扰素（干扰素（IFN-）n作用机制作用机制n通常有抗病
42、毒、抗炎症反应和调节免疫等作用。通常有抗病毒、抗炎症反应和调节免疫等作用。n抑制髓鞘特异性抑制髓鞘特异性T细胞的激活和抗原呈递细胞的激活和抗原呈递n影响粘附分子的表达而阻止影响粘附分子的表达而阻止T细胞与内皮细胞细胞与内皮细胞结合而减轻血脑屏障的破坏结合而减轻血脑屏障的破坏n作用于细胞因子网络作用于细胞因子网络n减少基质金属蛋白酶的表达，减轻组织损害减少基质金属蛋白酶的表达，减轻组织损害n抑制抑制FLIP表达，表达，FLIP是一种抗凋亡蛋白，其是一种抗凋亡蛋白，其受到抑制可使受到抑制可使T细胞凋亡增加细胞凋亡增加多发性硬化的治疗56n用法用法nIFN-1a经过糖基化经过糖基化,而而IFN-1b
43、没有糖基化。没有糖基化。IFN-1b 与天然与天然IFN有有1个氨基酸的不同。个氨基酸的不同。nAvonex可用于可用于RRMS以减慢躯体功能障碍的发以减慢躯体功能障碍的发展和减少复发率，肌肉注射展和减少复发率，肌肉注射30g(6MIU),每周每周1次。次。nRebif可用于能行走的可用于能行走的RRMS 病人以减少复发病人以减少复发率和减轻复发严重程度率和减轻复发严重程度,皮下注射皮下注射44g(12MIU)，每周，每周3次。次。nINF-1b 可用于能行走的可用于能行走的RRMS病人以减少复病人以减少复发率，皮下注射发率，皮下注射0.25 mg(8 MIU)，隔日，隔日1 次。次。多发性硬
44、化的治疗57nIFN-的疗效是否存在剂量依赖性是合理的疗效是否存在剂量依赖性是合理选择治疗剂量的重要基础。多个研究发现选择治疗剂量的重要基础。多个研究发现增加注射次数比单纯增加每次注射剂量对增加注射次数比单纯增加每次注射剂量对疗效的提高作用更加明显，但副作用随之疗效的提高作用更加明显，但副作用随之增加。增加。多发性硬化的治疗58n疗效疗效n大量研究发现三种大量研究发现三种IFN-均可使均可使RRMS患者年患者年复发率比安慰剂组减少复发率比安慰剂组减少30%左右，且左右，且EDSS评评分增加分增加1分的时间延长，甚至短暂改善分的时间延长，甚至短暂改善EDSS评评分，提示不仅能减少复发还能延缓进展
45、。分，提示不仅能减少复发还能延缓进展。nIFN-治疗可使增强病灶减少，该作用仅治疗可使增强病灶减少，该作用仅12个月即表现出，提示对血脑屏障破坏的修复作个月即表现出，提示对血脑屏障破坏的修复作用是用是IFN-在在MS治疗中最早的免疫效应。治疗中最早的免疫效应。多发性硬化的治疗59n与安慰剂组相比，与安慰剂组相比，T2加权相新病灶的数目和病加权相新病灶的数目和病灶负载增加率较低，原有病灶扩大较少，而这灶负载增加率较低，原有病灶扩大较少，而这些在些在RRMS患者与长期预后相关，提示减少炎患者与长期预后相关，提示减少炎症性脱髓鞘的累积有助于延缓功能障碍进展。症性脱髓鞘的累积有助于延缓功能障碍进展。n
46、IFN-治疗可使治疗可使T1加权相黑洞增加率减少，脑加权相黑洞增加率减少，脑萎缩发展也减慢，提示其通过抗炎症反应对轴萎缩发展也减慢，提示其通过抗炎症反应对轴索也有保护作用。索也有保护作用。nIFN-治疗可改善患者生活质量和智能。治疗可改善患者生活质量和智能。多发性硬化的治疗60n但这些作用表现的时间不同：减少增强病灶的疗效仅但这些作用表现的时间不同：减少增强病灶的疗效仅12个月即可表现出，而减少复发的疗效大约需要个月即可表现出，而减少复发的疗效大约需要6个个月才能表现出，而对月才能表现出，而对EDSS进展的作用需要至少进展的作用需要至少1年，这年，这与与IFN-改善血脑屏障快但长期免疫调节作用
47、较慢有关，改善血脑屏障快但长期免疫调节作用较慢有关，也提示至少需要治疗也提示至少需要治疗6个月才能评价其对复发的疗效，个月才能评价其对复发的疗效，至少至少1年才能评价对进展的疗效。年才能评价对进展的疗效。n临床试验还发现一直用临床试验还发现一直用IFN-治疗达到平均治疗达到平均46个月时个月时,对对复发率和复发严重程度的作用仍然存在，这提示尽管复发率和复发严重程度的作用仍然存在，这提示尽管IFN-治疗后患者仍然可以有一定复发和进展，但减少治疗后患者仍然可以有一定复发和进展，但减少复发和延缓进展的疗效可持续较长时间。复发和延缓进展的疗效可持续较长时间。n最佳疗效在复发较多的患者，但复发较严重者疗
48、效差。最佳疗效在复发较多的患者，但复发较严重者疗效差。MRI所见的亚临床病灶较多而临床复发相对较少且复发所见的亚临床病灶较多而临床复发相对较少且复发也不严重者疗效最佳。也不严重者疗效最佳。多发性硬化的治疗61nIFN-能否延缓能否延缓SPMS阶段的到来？阶段的到来？n在对一部分不能完全复原而向在对一部分不能完全复原而向SPMS发展的发展的RRMS病病人为期人为期18个月的治疗和随访中个月的治疗和随访中,发现发现Avonex能延缓功能延缓功能障碍的进展。在有轻度和中度功能障碍的病人能障碍的进展。在有轻度和中度功能障碍的病人,其其严重程度并不影响严重程度并不影响Avonex延缓延缓MS进展的疗效。
49、进展的疗效。nRebif治疗也可以增加处于治疗也可以增加处于“稳定稳定”期病人的比例并期病人的比例并延缓功能障碍的进展。试验开始时的病程长短和延缓功能障碍的进展。试验开始时的病程长短和EDSS评分与功能障碍有关评分与功能障碍有关,病程较短的病人疗效较好病程较短的病人疗效较好,轻、中度功能障碍者疗效较好轻、中度功能障碍者疗效较好,但治疗之初的但治疗之初的MRI病病灶负载不能预测功能障碍的进展。灶负载不能预测功能障碍的进展。多发性硬化的治疗62n在已经发展到在已经发展到SPMS阶段的病人阶段的病人,有试验有试验IFN-可以有效可以有效减少重叠在进展过程中的复发减少重叠在进展过程中的复发,减少减少M
50、RI上新病灶的数目上新病灶的数目,并阻止并阻止EDSS的恶化。治疗前有的恶化。治疗前有2次以上的复发或次以上的复发或EDSS 恶化较快恶化较快(超过超过1.0分分)者的疗效最明显。者的疗效最明显。n但欧洲和北美的但欧洲和北美的IFN-治疗治疗SPMS患者的临床试验取得了患者的临床试验取得了不同结果，这与入选试验的患者基线期不同结果，这与入选试验的患者基线期EDSS评分，仍评分，仍然有复发的患者的比例有关。而且然有复发的患者的比例有关。而且EDSS可能并不能充可能并不能充分反映分反映IFN-的疗效，有研究发现采用的疗效，有研究发现采用EDSS评价总体无评价总体无效的情况下采用效的情况下采用MSF
