1、心肾综合征治疗进展一 概述 心脏病与肾脏病之间存在着紧密联系，能相互影响，这早已被临床医师关注。例如，失代偿性心力衰竭、急性冠状动脉综合征患者常发生急性肾损害；另一方面，慢性肾脏病患者又常并发心血管疾病，并且已成为患者最重要死因(终末期肾病患者4451死于心血管疾病)。此外，当心、肾疾病并存时，患者病情将更复杂，治疗更困难，预后亦更差。2心肾综合征治疗进展心力衰竭(心衰)的发病率逐年升高，在美国有500万心衰患者，每年约1百万人发生失代偿性心衰。我国心衰患病率为09，约有1200万心衰患者，并且随年龄的增高心衰发病率也增加。心衰往往并发肾功能不全即心肾综合征(cardiorenal syndr
2、ome，CRS)，导致病死率增加。随着心血管系统疾病及肾脏病的发生，随着发展机制的深入研究及生化等方面的发展，人们越来越多的将目光聚焦在心脏及肾脏共患疾病上，即心肾综合征。3心肾综合征治疗进展二 定义及分型 2010 年，KDIGOADQI 发表专家共识，明确地将CRS定义为：心脏和肾脏其中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一器官的急性或慢性功能损害的临床综合征。4心肾综合征治疗进展心肾综合征的分型Ronco等根据心肾发病的急慢和先后 将CRS分为5个亚型急性心肾综合征（型CRS）慢性心肾综合征（型CRS）急性肾心综合征（型CRS)慢性肾心综合征（型CRS）继发性心肾综合征（型CRS）5心
3、肾综合征治疗进展I型CRS：系指心功能突然恶化(如急性心源性休克、失代偿性心力衰竭等)引起的急性肾损害。此型患者最常见。急性心肾综合征（I型CRS）6心肾综合征治疗进展慢性心肾综合征（型CRS）型CRS：系指慢性心功能异常(如慢性充血性心力衰竭)引起的进行性慢性肾脏病。文献报道约25的慢性充血性心力衰竭患者可能发生此型心肾综合征。7心肾综合征治疗进展急性肾心综合征（型CRS)型CRS：系指肾功能突然恶化(如急性肾小管坏死、急进性肾小球肾炎等)引起的急性心功能损害(如心力衰竭、节律紊乱、心肌缺血)。近代由于急性肾衰竭治疗措施的增进，此型已较少见。8心肾综合征治疗进展慢性肾心综合征（型CRS）型C
4、RS：系指慢性肾脏病(如慢性肾小球肾炎等)引起的心功能减退、心室肥厚、心室舒张功能不全和(或)心血管不良事件危险增加。此型患者也很常见。文献报道，慢性肾脏病患者心脏病的病死率高于无慢性肾脏病者10-20倍；而且在慢性肾脏病的较早阶段(如第2、3期)，心血管病的风险即已增加。9心肾综合征治疗进展继发性心肾综合征（型CRS）型CRS:系统性疾病(如糖尿病、系统性红斑狼疮、淀粉样变病及败血症等)引起的心脏及肾脏功能损害10心肾综合征治疗进展三 发病机制型心肾综合征发病机制。(1)肾脏低灌注，急性心衰时心输出量减少致肾血流灌注不足，肾小球滤过率降低，肾脏缺血、缺氧导致肾单位的坏死和凋亡。心原性休克时肾
5、灌注不足，导致肾前性少尿，引起急性肾脏损伤。(2)肾静脉充血，急性心功能不全时，周围静脉压增高，肾静脉充血从而。肾间质压力升高，肾小管功能不全，入球小动脉收缩，导致进一步肾小球滤过率降低。11心肾综合征治疗进展(3)内脏淤血水肿致腹内压增高。(4)充血性心衰患者的治疗药物也可导致。肾功能受损，如使用利尿剂可使血容量减少，患者联合使用螺内酯、受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂等药物时，肾功能损伤风险增加。扩血管药物治疗，可引起低血压、加重肾功能损伤。(5)使用造影剂进行冠状动脉介入治疗可导致造影剂肾病、肾脏损伤。心脏手术治疗时，低温、心脏停跳、减少肾脏灌注可致急性肾功能损伤。12心肾综合征治疗进
6、展型心肾综合征发病机制。(1)慢性心衰时心输出量下降引起肾灌注不足，肾脏长期缺血缺氧增加肾脏对各种损害因素的敏感性。(2)肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)的作用：慢性心衰时肾灌注不足激活RAAS，RAAS过度激活一方面导致心室重构和纤维化，另一方面导致肾脏缺氧、血管收缩。肾小球硬化、肾小球间质纤维化等。(3)一氧化氮氧自由基(NOROS)失衡：慢性心衰时氧化应激反应增强，体内ROS蓄积，使NO生物利用度降低，引起血管内皮功能损伤及NO的其他生物学效应如丧失，造成血容量增加及血压升高。13心肾综合征治疗进展(4)炎症反应影响：氧化应激是炎症反应的主要启动因子，可生成及激活多种前炎症细胞因
7、子，尤其是白细胞介素IL-l、IL-6、C反应蛋白和TNF-。这些细胞因子的负性变力可加剧心脏重构，并发血栓形成，导致心肾结构及功能改变等。(5)贫血：充血性心衰患者常出现贫血，除了胃肠道淤血致营养吸收障碍或营养不良之外，继发性血容量增多导致血液稀释也是原因之一。此外心衰时升高的TNF一仅和IL-6抑制骨髓的造血，进一步导致贫血。贫血一方面参与激活RAAS和交感神经系统激活，导致心脏扩大、加重心衰。另一方面损伤肾小管细胞氧供应，导致肾脏慢性缺氧，最终导致肾单位减少，肾功能损伤。(6)医原性因素：利尿剂相关性低血容量、药物诱发的低血压均可加速肾功能恶化。14心肾综合征治疗进展型心肾综合征发病机制
8、(1)急性肾损伤时肾小球滤过率减少，水钠潴留，容量负荷增加，血压升高，引起急性左心衰或急性肺水肿。(2)酸中毒和尿毒素血症致心肌收缩力降低，高血钾引起心律失常、心脏停搏，尿毒素血症可导致心包炎。(3)缺血性肾损伤可激活炎性通路，加重心肌细胞凋亡，诱导心力衰竭。(4)双侧肾动脉狭窄是型CRS中的特殊类型，41的患者出现急性肺水肿，其机制是RAAS的过度激活。15心肾综合征治疗进展型心肾综合征发病机制(1)肾小球滤过率降低，水钠潴留，血容量增加，诱发或加重心功能不全。(2)严重肾功能不全时促红细胞生成素(EPO)绝对或相对不足产生贫血，贫血使心率代偿性加快，心肌收缩力加强，引起心室重构。(3)慢性
9、肾功能不全时炎症激活，促进ROS合成，激活RAAS，加速心功能不全的发生。16心肾综合征治疗进展(4)RAAS持续性激活：肾功能衰竭时，神经激素及交感神经系统(SNS)两者间的不协调也能激活RAAS，Ang II产生增加，从而激活还原型辅酶(NADPH)氧化酶，促进活性氧族(ROS)的产生。(5)SNS过度激活：SNS过度激活可诱发心肌细胞凋亡、局灶性心肌坏死及释放儿茶酚胺使心脏肥大。同时，SNS长期过度激活导致B肾上腺素受体不敏感，又可引起压力感受器反射失调、心律稳定性降低及心律失常的易感性增加。17心肾综合征治疗进展(1)缺氧、内毒素直接损害心肌，影响心肌收缩力，同时引起肾脏损害。(2)S
10、NS和RAAS系统激活使心室重构、肾小球硬化、肾小管间质纤维化。(3)各种原因致血管收缩，心脏负荷加重，肾灌注减少。型心肾综合征发病机制18心肾综合征治疗进展四 肾病综合征治疗19心肾综合征治疗进展型心肾综合征治疗急性心衰患者治疗早期出现肾功能恶化是患者预后不良的一个重要因素。因此I型CRS的处理措施应注意对肾功能的影响。血管扩张剂和襻利尿剂被广泛推荐在急性失代偿期心力衰竭和I型CRS处理中。而新近的治疗进展如超滤、血管加压素受体拮抗剂、选择性腺苷A1受体拮抗剂、松弛素一2也有一定获益。20心肾综合征治疗进展利尿剂利尿剂可迅速减轻容量负荷，降低心室充盈压、减少肺充血，改善心衰症状，为美国心衰指
11、南推荐的一线治疗药物。然而利尿剂可激活神经激素系统、减少肾灌注，导致肾功能受损及利尿剂抵抗。过度使用利尿剂导致容量，心输出量，GFR。增加其他心衰治疗药物（ACEI、ARB、利钠肽、造影剂）对肾脏的毒副作用SOLVD和PRAISE研究证实，大剂量利尿剂增加心衰和/或肾衰患者的死亡率，增加猝死率和泵衰竭死亡率21心肾综合征治疗进展为了减少利尿剂抵抗并预防肾损害，襻利尿剂联合噻嗪类药物可有效减少利尿剂抵抗和水钠潴留。也可联合正性肌力药物（多巴胺、多巴酚丁胺、米力农、左西孟旦）以增强利尿效果。在严重心力衰竭低灌注的病人多巴胺可能需要比通常我们所说的肾脏剂量（3-5g/kg.mim,）更高的剂量达到最
12、大的增加肾血流量。有学者建议襻利尿剂持续静脉滴注也可增强利尿作用。22心肾综合征治疗进展奈西立肽是重组人B型利钠肽，主要药理作用扩张动脉和静脉，为新型血管扩张剂，但其同时具有利钠利尿、阻断RAAS和SNS等有多种生物学效能，阻滞急性心衰演变中的恶性循环。奈西立肽2000年VMAC试验结果表明应用奈西立肽3 h内可降低肺毛细血管楔压，缓解呼吸困难。2001年FDA批准应用于休息或轻微活动时气短的急性心衰患者。23心肾综合征治疗进展奈西立肽是作为血管扩张剂治疗急性心衰及慢性心衰急性发作，其主要作用是改善症状，不会加重肾功能损害，也不会增加病死率，进一步证实了奈西立肽的安全性。奈西立肽的临床有效性，
13、尚需大规模的更合理的试验明确。24心肾综合征治疗进展血管加压素又称抗利尿激素，有3种亚型，V1V1和V2。V2受体位于的肾脏远端小管和集合管，通过肾小管的水通道蛋白作用，引起血管收缩和水的重吸收。心衰时，由于低血压或者动脉血容量减少，血管加压素分泌增加。过量的血管加压素可导致低钠血症。选择性的V2拮抗剂，如托伐普坦和考尼伐坦，可以有效地调动自由水清除和增加低钠血症血清中的钠。有研究表明急性心功能不全的患者使用托伐普坦，短期内可改善心衰的症状且对肾功能无损害。血管加压素受体拮抗剂25心肾综合征治疗进展松弛素-2：松弛素-2是一种血管活性肽激素，具有扩张血管、增加心输出量，减少全身血管阻力、降低肺
14、毛细血管楔压等多种生物学和血液动力学效应。serelaxin是重组人松弛素-2，可增加动脉顺应性、心输出量和肾血流量，从而发挥治疗急性心衰的作用。松弛素-2Pre-RELAX-AHF研究显示，松弛素可缓解呼吸困难症状、改善生存率、有效改善症状和临床预后，且不良反应与安慰剂组比较差异无统计学意义。27心肾综合征治疗进展超滤可以改善利尿剂抵抗，清除体液的量较利尿剂更快，同时增加钠清除，等渗清除体液不增加肾小管钠吸收至远端肾单位及造成管球反馈机制的激活，而襟利尿剂则可能引起上述不良结果。理论上，超滤不引起血管紧张素系统的不良激活和SNS的过度反应。引起低血钾和心律失常的风险更小。超滤28心肾综合征治
15、疗进展UNLOAD试验比较了200例慢性心衰急性发作的住院患者，超滤或静脉注射利尿剂，结果显示超滤组患者体质量下降更明显，其90 d内心衰再住院率、再住院天数都明显下降，而两组呼吸困难分数、肾功能恶化之间比较差异无统计学意义。CARRESSHF试验纳入了188例CRS患者，随机接受优化利尿剂治疗或超滤治疗，结果显示两组患者的体质量降低程度相近。在优化利尿剂组，肌酐水平变化甚微。而超滤组肌酐显著增加。两组死亡或心衰住院率无显著差异，但超滤组严重不良事件发生率更高(72比57)，主要是肾功能衰竭、出血并发症和静脉导管相关的并发症。29心肾综合征治疗进展UNLOAD试验和CARRESSHF试验针对的
16、均是利尿剂治疗有应答的患者，而目前超滤主要应用于利尿剂无效的患者，对利尿剂抵抗的患者超滤的安全性及有效性需要更多的随机试验证实。30心肾综合征治疗进展型心肾综合征治疗II型CRS除了常规心衰治疗外，更强调ACEI的应用及贫血纠正的管理。肾素血管紧张素(RAS)系统抑制剂(ACEI和ARB)：ACEI和ARB是治疗慢性心衰的主要药物之一，ACEI和ARB并不导致肾损害，但会引起肾血液动力学改变，降低肾小球滤过率，在高容量负荷时应用ACEI和ARB可减轻肾小球灌注，从而缓解肾损伤。然而肾小球滤过率的维持高度依赖于血管紧张素，轻微肾小球滤过率降低即可导致肾功能失代偿。为减少肾脏损害的发生率，CRS患
17、者应在无明显低血容量时加用，且从小剂量开始应用。31心肾综合征治疗进展EPO（促红细胞生成素）促红细胞生成素）：贫血是CRS发生发展的因素之一。右心功能不全时，消化功能下降可出现贫血，肾功能不全时肾脏EPO生成减少可加重贫血。贫血又加重心肾损害。EPO增加红细胞生成，增加组织中灌注氧数量，提高心衰患者的心功能及活动耐力。早期研究表明心衰合并贫血患者，皮下注射EPO纠正贫血可以改善心功能，增加左心室射血分数和运动时氧利用率。但肾功能不全的患者不推荐积极纠正贫血。32心肾综合征治疗进展型心肾综合征治疗型CRS患者心功能不全是继发的，治疗措施的关键是积极预防肾功能恶化，早期识别心脏损伤。维护酸碱平衡
18、及电解质平衡。当急性肾损伤严重时，早期采用血液透析。脑利钠肽：可用于急性心衰的临床诊断，对判断预后亦有意义。在慢性肾脏疾病患者，BNP水平与心血管疾病病死率、总病死率和肾脏疾病的进展相关。心脏损伤标记物33心肾综合征治疗进展胱抑素C：较血清肌酐更早发现肾小球功能异常，检测结果不受年龄、性别、种族和肌肉容积的影响，可在1h发现急性肾损伤，与中性粒细胞明胶酶相关脂质转运蛋白联合应用，可发现肾脏结构和功能的早期损伤肾脏损伤分子1（KIM-1）：是缺血或肾毒性损伤近曲小管后在尿液中检测到的蛋白质，对缺血性急性肾损伤有特异性，与中性粒细胞明胶酶相关脂质转运蛋白联用的敏感性较高，是早期急性肾损伤的重要标记
19、物肾损伤标记物34心肾综合征治疗进展肾损伤标记物中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)：存在于血液和尿液中，可用于造影剂引发的急性肾损伤和重症患者急性肾损伤的检测，在早期诊断和早期干预治疗方面具有重要意义。35心肾综合征治疗进展型心肾综合征治疗型CRS：慢性肾脏疾病患者中慢性心功能不全的原因是多方面的。尽管ACEI和受体阻滞剂有保护作用，但只有少量的透析患者使用这些药物。治疗方面需加强利尿、减轻水钠潴留，必要时需超滤脱水。其他关键策略还包括保持电解质及酸碱平衡、降血压、纠正贫血等。36心肾综合征治疗进展根据肾小球滤过率和肾脏疾病的严重程度根据肾小球滤过率和肾脏疾病的严重程度 将慢性肾脏疾
20、病分为将慢性肾脏疾病分为5 5期期 分期 描述 GFR(ml/min/1.73m 2)1肾损伤，GFR 正常或增加 90 2肾损伤，GFR 轻度下降 6089 3a3aGFR 轻到中度下降 454559 3bGFR 中到重度下降 3044 4GFR 严重下降 1529 5尿毒症 15(或透析）37心肾综合征治疗进展型心肾综合征治疗型CRS：I、型的治疗原则均适用。关键是控制原发病，尽量减少对心功能、肾功能的损害，必要时做血液透析。38心肾综合征治疗进展五 小结目前对CRS的认识还是十分有限，缺乏有效的治疗措施，也是临床处理的难题。CRS因其治疗效果差、病死率高，越来越受到人们的重视。虽然有新药出现，但临床疗效不确切。还需要进一步加强CRS的病理生理学机制研究，确定最佳的治疗策略，同时应加强新药的研发。39心肾综合征治疗进展谢谢谢谢 Thank You 40心肾综合征治疗进展
