1、慢性髓细胞白血病慢性髓细胞白血病(CML)治疗概述治疗概述11.Silver RT,et al.Blood 1999;94:1517362.Baccarani M,et al.Blood 2006;108:1809203.Baccarani M,et al.J Clin Oncol 2009;27:604151CML 研究和治疗的里程碑研究和治疗的里程碑184519601973198319861996199920012003200520072009ASH=American Society of HematologyBMT=bone marrow transplant ELN=European
2、LeukemiaNet;IFN=interferonVirchow Virchow 和和 Bennet Bennet 首次描述首次描述CMLCML(“white(“white blood”)blood”)发现发现PhPh染色体染色体 (Nowell/(Nowell/Hungerford)Hungerford)揭示揭示PhPh染色体的染色体的机制机制 t(9;22)t(9;22)(Rowley)(Rowley)发现发现C-Abl C-Abl 酪氨酪氨酸激酶在酸激酶在PhPh染色染色体易位中的作用体易位中的作用发现发现Bcr-Abl Bcr-Abl 融合蛋白融合蛋白Bcr-Abl Bcr-Abl
3、酪氨酪氨酸激酶抑制剂酸激酶抑制剂的研发的研发ASH ASH 对对CMLCML治疗推荐治疗推荐：白消安白消安,羟基脲羟基脲,IFN-IFN-,或异基因骨或异基因骨髓移植髓移植 发现发现CML150CML150年来，年来，CMLCML的治疗并无革命性的进展的治疗并无革命性的进展2白消安白消安（Busulfan）口服口服 烷化剂烷化剂 副作用：副作用：器官纤维化，肾上腺功能减退器官纤维化，肾上腺功能减退羟基脲羟基脲（Hydroxyurea,Hu）口服口服 促进细胞降解促进细胞降解 副作用少副作用少 不能提高遗传学缓解率不能提高遗传学缓解率TKI出现之前出现之前CML治疗治疗3 干扰素干扰素 （Int
4、erferon-）(+)(+)阿糖胞苷（阿糖胞苷（Ara-C）IFN-抑制STAT1和STAT2 转录因子 抑制细胞增殖 介导细胞生存IFN-在CML中的应用疗效：60%-80%血液学缓解;少部分患者可达到遗传学缓解。小剂量Ara-C可以抑制慢性期Ph+间期细胞Robertson et al.Am J Hematol.1993;43:95.Sokal et al.Leuk Res.1988;12:453.TKI出现之前出现之前CML治疗治疗CHR=complete hematologic response;Ph=Philadelphia chromosome.4IFN-IFN-比白消安或羟基脲
5、提高比白消安或羟基脲提高CML CML 慢性期患者生存期慢性期患者生存期Hehlmann et al.Blood.1994;84:4064.Copyright American Society of Hematology,used with permission.Busulfan(n=186)中位生存期中位生存期45.4 月月INF-vs busulfan:P=0.008生存率比例生存率比例年年012345678910111200.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0INF-(n=133)中位生存期中位生存期 63.2 月月Hydroxyurea(n=194)中位生存期中位
6、生存期 56.0 月月TKI出现之前出现之前CML治疗治疗5Allan et al.Lancet.1995;345:1392;Guilhot et al.N Engl J Med.1997;337:223.Hehlmann et al.Blood.1994;84:4064;Italian Cooperative Study Group on CML.N Engl J Med.1994;330:820;Kantarjian et al.J Clin Oncol.1999;17:284;Kantarjian et al.Ann Intern Med.1995;122:254;Mahon et al
7、.Blood.1994;84:3592;Ohnishi et al.Blood.1995;86:906;Ozer et al.Blood.1993;82:2975;Silver et al.Blood.1996;88(suppl 1):638a;Tura.Blood.1998;92(suppl 1):317a.IFN-联合联合Ara-C提高提高CML治疗结果治疗结果CCR百分比百分比CHRMCR3年年 OSIFN-单独单独(数据由数据由7个临床实验汇总个临床实验汇总)IFN-+Ara-C(数据由数据由4个临床实验汇总个临床实验汇总)P=0.0231809264585041743861050CC
8、R=complete cytogenetic response.800102030401860708090100TKI出现之前出现之前CML治疗治疗6异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植Allogeneic Stem Cell Transplant（allo-SCT）目前认为能够根治目前认为能够根治CML的唯一方法的唯一方法影响移植的因素：影响移植的因素：供者供者 患者年龄患者年龄 合并症等合并症等HLA=human leukocyte antigen.Faderl et al.Oncology(Huntingt).1999;13:169.Gale et al.Blood.1998;91:
9、1810.TKI出现之前出现之前CML治疗治疗7ELN推荐：HSCT为CML患者挽救性治疗的策略二线二线TKI治疗失败后治疗失败后8National Marrow Donor Program overview slide presentation.At:http:/www.marrow.org/NMDP/SLIDESET/sld031.htm.Accessed November 2004.移植后时间（年）移植后时间（年）加速期和慢性期晚期加速期和慢性期晚期(n=744)不同疾病时期进行不同疾病时期进行SCT的生存率比较的生存率比较(1987-2001)(1987-2001)P=0.000110
10、09070605040302010080生存率生存率%急变期急变期(n=159)慢性期早期慢性期早期(n=1903)012345TKI出现之前出现之前CML治疗治疗9TKI出现之前出现之前CML治疗的生存率治疗的生存率CML 生存期生存期 1965-1996 MDACC(N=2213)1.Kantarjian H.et al.Clin Cancer Res.1997;3:2723-2733;2.Goldman J,et al.N Engl J Med 2001;344:10846;3.Hehlmann R,et al.Haematologica 2008;93:17651769;4.Hehlm
11、ann R,et al.Leuk Lymphoma 1996;22:1617;5.Baccarani M,et al.Haematologica 2008;93:1619;6.Pavolvsky C,et al.Am J Hematol 2009;84:28793;7.Kantarjian HM,et al.Blood 2003;101:97100BusulfanHydroxyureaInterferon-2010200019901980197019501960Evolution of first-line drug therapy for CP-CML2-71.00.80.60.40.20.
12、0预预期生存期期生存期Figure 2.Survival in CML by year of referral.12345678910年年Ph.Before 19711971-1981Since 1982No.71186874Median Survival(Mo.)325277P.000110CML:治疗方法决定生存率治疗方法决定生存率*主要改善症状，但不能延长生存期*第一种治疗可以延长生存期1.Silver RT,et al.Blood 1999;94:1517362.Baccarani M,et al.Blood 2006;108:180920治疗方法治疗方法中位生存期中位生存期(年年)无
13、无2.52.5白消安白消安*4 4羟基脲羟基脲*5 5干扰素干扰素-6 611CML 研究和治疗的里程碑研究和治疗的里程碑184519601973198319861996199920012003200520072009Virchow Virchow 和和 Bennet Bennet 首次描述首次描述CMLCML(“white(“white blood”)blood”)发现发现PhPh染色体染色体 (Nowell/(Nowell/Hungerford)Hungerford)揭示揭示PhPh染色体的染色体的机制机制 t(9;22)t(9;22)(Rowley)(Rowley)发现发现C-Abl 酪
14、氨酸酪氨酸激激酶酶在在Ph染色体染色体易位中的作用易位中的作用发现发现Bcr-Abl Bcr-Abl 融合蛋白融合蛋白Bcr-Abl Bcr-Abl 酪氨酪氨酸激酶抑制剂酸激酶抑制剂的研发的研发ASH ASH 对对CMLCML治疗推荐治疗推荐：白消安白消安,羟基脲羟基脲,IFN-IFN-,或异基因骨或异基因骨髓移植髓移植 伊马替尼被批准用于伊马替尼被批准用于治疗治疗IFN-IFN-治疗失败治疗失败的的CMLCML患者患者伊马替尼被批准用伊马替尼被批准用于治疗新诊断于治疗新诊断CMLCML患患者者1.Silver RT,et al.Blood 1999;94:1517362.Baccarani
15、M,et al.Blood 2006;108:1809203.Baccarani M,et al.J Clin Oncol 2009;27:604151ASH=American Society of HematologyBMT=bone marrow transplant ELN=European LeukemiaNet;IFN=interferon1220012001年年伊马替尼伊马替尼（诺华）被（诺华）被批准用于治批准用于治疗疗IFN-治疗治疗失败的失败的CMLCML患患者者20032003年年伊马替尼被伊马替尼被批准用于治批准用于治疗新诊断疗新诊断CML患者患者20122012年年格尼可
16、上市20142014年年依尼舒上市酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗治疗CML1314甲磺酸伊马替尼（甲磺酸伊马替尼（Imatinib）一种选择性的酪氨酸激酶抑制剂，可抑一种选择性的酪氨酸激酶抑制剂，可抑制制 KIT Bcr-Abl PDGFR-A/BC29H31N7OCH4SO3 分子量 589.7PDGFR=platelet-derived growth factor receptor;Ph=Philadelphia chromosome.Druker et al.Nat Med.1996;2:561.15正常的正常的Bcr-Abl 信号转导途径信号转导途径PP PADPPPP
17、P PATP信号通路信号通路Bcr-Abl底物底物效应器效应器Savage and Antman.N Engl J Med.2002;346:683Scheijen and Griffin.Oncogene.2002;21:3314.ADP=adenosine diphosphate;ATP=adenosine triphosphate;P=phosphate.16TKITKI的作用机制的作用机制PPP PATPSIGNALING TKIBcr-AblSavage and Antman.N Engl J Med.2002;346:683.17酪氨酸激酶的作用酪氨酸激酶的作用18参与参与CML形
18、成的异常酪氨酸激酶形成的异常酪氨酸激酶BCR-ABL和酪氨酸底物和酪氨酸底物结合的示意图结合的示意图191.Melo JV,et al.Cancer Lett 2007;249:121132.Figure:Reprinted from Cancer Cell,Volume 2,Shah NP,et al.,Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib(STI571)in chronic phase and blast
19、crisis chronic myeloid leukemia,117125,Copyright(2008),with permission from Elsevier.伊马替尼与伊马替尼与ABL激酶区结合的激酶区结合的3 3D结结构图构图直接削弱直接削弱伊马替尼伊马替尼的结合的结合1ATP结合结合位点位点（P环）环）1催化结构域催化结构域1活化环活化环120BCR-ABL蛋白结构示意图蛋白结构示意图失活构象失活构象活化构象活化构象21伊马替尼只能与失活构象伊马替尼只能与失活构象BCR-ABL结合结合 BCR-ABL的构象在不断地进行着从失活到活性的变换，而伊马替尼只能结合失活构象的BCR-A
20、BL。伊马替尼一旦与BCR-ABL结合，BCR-ABL就会保持失活构象不变，并可能出现下列情况：阻断ATP与BCR-ABL激酶的结合，BCR-ABL一直保持失活状态两者的结合能防止底物磷酸化从而阻断信号转导通路，抑制CML细胞的生长，促进其凋亡伊马替尼还能诱导P环的结构发生改变，而P环能优化结合时的亲合力；P环还能影响失活构象BCR-ABL的稳定程度22伊马替尼伊马替尼CML治疗的革命治疗的革命imatinib1.Kantarjian H.et al.Cancer 2008;113(7):1933-52;2.Goldman J,et al.N Engl J Med 2001;344:10846
21、;3.Hehlmann R,et al.Haematologica 2008;93:17651769;4.Hehlmann R,et al.Leuk Lymphoma 1996;22:1617;5.Baccarani M,et al.Haematologica 2008;93:1619;6.Pavolvsky C,et al.Am J Hematol 2009;84:28793;7.Kantarjian HM,et al.Blood 2003;101:97100CML survival over time at MDACC(N=1736)Evolution of first-line drug
22、 therapy for CP-CML2-7BusulfanHydroxyureaInterferon-2010200019901980197019501960Proportion AliveYears from referral1.00.80.60.40.20.0246810121416Yearimatinib1990-19991980-19891980Total276841404215Dead2338531321285%23伊马替尼治疗伊马替尼治疗CML 伊马替尼的注册剂量伊马替尼的注册剂量l慢性期慢性期400mg/天天l加速期或急变期加速期或急变期600mg/天天l一些医生对慢性期采用一
23、些医生对慢性期采用 600mg/天的起始剂量或很快地天的起始剂量或很快地从从400 mg上升到上升到600 mg24慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病(CML)患者患者联合化疗用于新诊断为联合化疗用于新诊断为Ph+ALL 成人患者成人患者单药用于复发性或难治性单药用于复发性或难治性Ph+ALL成人患者成人患者常规疗法失败的与血小板源性生长因子受体常规疗法失败的与血小板源性生长因子受体(PDGF)基因重新排列有关的基因重新排列有关的骨髓增生异常综合症骨髓增生异常综合症/骨髓增殖性疾病骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)成人患者成人患者常规疗法失败的侵犯性系统性肥大细胞增多症常规疗法失败的侵犯性系统性肥
24、大细胞增多症(ASM)成人患者成人患者嗜酸细胞增多症嗜酸细胞增多症(HES)和和/或慢性嗜酸粒细胞性白血病或慢性嗜酸粒细胞性白血病(CEL)成人患者成人患者Kit(Kit(CD117)阳性且手术不可切除的和阳性且手术不可切除的和/或转移性恶性胃肠道间质肿瘤或转移性恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者患者手术不可切除的、复发性和手术不可切除的、复发性和/或转移性隆突性皮纤维肉瘤或转移性隆突性皮纤维肉瘤(DFSP)成人患者成人患者伊马替尼注册适应症伊马替尼注册适应症 25伊马替尼相关临床试验伊马替尼相关临床试验4 4 个开放标签、多中心的临床试验个开放标签、多中心的临床试验研究研究期期患者特征患者特
25、征患者数患者数剂量剂量(mg)(mg)主要终点主要终点1101101 1II IIIFN-IFN-治疗失败或不耐受的治疗失败或不耐受的慢性期晚期慢性期晚期Ph+Ph+CMLCML患者患者532532400400细胞遗传学缓解细胞遗传学缓解1091092 2II II加速期加速期Ph+CMLPh+CML患者患者 235235400(n=77)400(n=77)600 600(n=158)(n=158)血液学缓解血液学缓解1021023 3II II急髓变急髓变Ph+CMLPh+CML患者患者260260400(n=37)400(n=37)600 600(n=223)(n=223)血液学缓解血液学
26、缓解106106(IRIS)(IRIS)4 4IIIIII新诊断的新诊断的CP Ph+CML CP Ph+CML 患者患者ImaIma VS IFN-VS IFN-+AraAra-C-C11061106400 400 及剂量及剂量增加增加疾病进展疾病进展(WBCWBC数数,失去失去MCyRMCyR 或或CHR,CHR,AP/BC,AP/BC,死亡死亡)1.Kantarjian H,et al.N Engl J Med.2002;346:645-652.2.Talpaz M,et al.Blood.2002;99:1928-1937.3.Sawyers CL,et al.Blood.2002;9
27、9:3530-3539.4.OBrien SG,et al.N Engl J Med.2003;348:994-1004.26IRIS 研究研究IFN-+Ara-C伊马替尼伊马替尼交叉条件交叉条件:不耐受不耐受 失去主要血液学反应失去主要血液学反应(CHR)失去主要遗传学反应失去主要遗传学反应(MCyR)6个月未达到个月未达到CHR 12个月未达到个月未达到 MCyR 交叉交叉n=1106随机分组随机分组该研究确定了伊马替尼该研究确定了伊马替尼400mg QD 400mg QD 成为新诊断成为新诊断CMLCML的的1 1线治疗标准线治疗标准27IRIS研究研究:18个月的数据显示与IFN相比I
28、M显著有效Kaplan-Meier EstimatesImatinibIFN+Ara-COBrien et al.,NEJM 2003不耐受不耐受CHRMCyRCCyR AP/BC97698735761438.5331020406080100患者百分率患者百分率%各组比较p20%出现不良反应出现不良反应(所有级别所有级别)(n=551)1Gleevec(imatinib mesylate)package insert.East Hanover,NJ:Novartis Pharmaceuticals Corp;March 2005.不良反应不良反应级级所有级别所有级别皮疹皮疹腹泻腹泻体液潴留体液
29、潴留骨骼肌肉疼痛骨骼肌肉疼痛呕吐呕吐肌肉抽筋肌肉抽筋疲乏疲乏恶心恶心头痛头痛关节痛关节痛 腹痛腹痛 鼻咽炎鼻咽炎 出血出血 肌痛肌痛32伊马替尼血液学毒性伊马替尼血液学毒性1.Gleevec(imatinib mesylate)package insert.East Hanover,NJ:Novartis Pharmaceuticals Corp;March 2005.IM治疗严重血液学毒性发生率治疗严重血液学毒性发生率1 1不良反应新诊断CML慢性期慢性期IM治疗失败治疗失败加速期加速期髓系急变髓系急变级级级级中性粒细胞减少中性粒细胞减少贫血贫血血小板减少血小板减少33CML的二线治疗的二线
30、治疗 尽管伊马替尼彻底改变了尽管伊马替尼彻底改变了CML的治疗的治疗 并显示出作为一线治疗具有显著效果并显示出作为一线治疗具有显著效果 但仍有患者对伊马替尼无效但仍有患者对伊马替尼无效：不能耐受伊马替尼治疗不能耐受伊马替尼治疗对伊马替尼治疗耐药对伊马替尼治疗耐药 获得性（患者获得了初始缓解，之后复发）获得性（患者获得了初始缓解，之后复发）原发性（从未获得初始缓解）原发性（从未获得初始缓解）34不同分期不同分期CML伊马替尼耐药的发生率伊马替尼耐药的发生率总耐药发生率随疾病进展而升高总耐药发生率随疾病进展而升高 1.Lahaye T,Riehm B,Berger U,et al.Cancer.2
31、005;103:1659-1669.慢性期加速期髓系急变期伊马替尼耐药%伊马替尼治疗伊马替尼治疗4 4年后，针对伊马替尼耐药增加年后，针对伊马替尼耐药增加1 11.Branford S,Rudzki Z,Walsh S,et al.Blood.2003;102:276-283.与治疗时间相关的伊马替尼耐药发生率与治疗时间相关的伊马替尼耐药发生率伊马替尼耐药患者%IM治疗4年已知的伊马替尼耐药机理已知的伊马替尼耐药机理1.Branford S,Rudzki Z,Walsh S,et al.Blood.2003;102:276-283.2.Weisberg E,Griffin JD.Blood.2
32、000;95:3498-3505.3.Donato NJ,Wu JY,Stapley J,et al.Blood.2003;101:690-698.耐药机制耐药机制BCR-ABL激酶域突变BCR-ABL过表达其它癌性其它癌性信号通路信号通路激活激活获得/原发突变P环活化环其它位点SRC通路激活Lyn和HCK激活IM无法结合37伊马替尼的原发性耐药和继发性耐药伊马替尼的原发性耐药和继发性耐药 原发性耐药原发性耐药 未能达到有意义的血液学或细胞遗传学缓解未能达到有意义的血液学或细胞遗传学缓解 继发性耐药继发性耐药 在首度缓解后又进行性出现白血病细胞，又称在首度缓解后又进行性出现白血病细胞，又称为为
33、“获得性获得性”伊马替尼耐药伊马替尼耐药Melo JV,et al.Cancer Lett 2007;249:121132.38中国中国CML患者的伊马替尼耐药情况患者的伊马替尼耐药情况中国15家医院慢性粒细胞白血病发病状况及目前诊断治疗模式调查分析，王建祥等，Chin J Hematol,2009,vol.30,No.1139伊马替尼耐药机制伊马替尼耐药机制 BCR-ABL激酶区突变激酶区突变1 1占耐药患者的42-90%2 BCR-ABL过表达过表达1 1占耐药病例的18%左右 BCR-ABL无关的机制无关的机制1 1药物流入和流出转运体1酸性糖蛋白（AGP）结合Src家族激酶成员Lyn的
34、过表达和Hck的激活1.Melo JV,et al.Cancer Lett 2007;249:121132.2.Baccarani M,et al.Blood 2006;108:18091820.40024681012141618M244VL248VG250A/EQ252E/H/RY253F/HE255K/VD276GF311LT315IF317LG321EM351TE352GE355D/GF359A/C/VH396P/RPatients(%)10%210%65%Ph+的患者更的患者更高高(既具有低基线既具有低基线 OCT1 的患的患者由于伊马替尼细胞内浓度者由于伊马替尼细胞内浓度不充分可能达
35、不到不充分可能达不到CCyR)1,2 Pre-imatinib OCT1 expression level in non-responders(NRs)and responders(Rs)11.This research was originally published in Blood.Crossman LC,et al.hOCT 1 and resistance to imatinib.Blood.2005;106:11331134.American Society of Hematology.2.Melo JV,et al.Cancer Lett 2007;249:121132.45药物
36、转运蛋白缺陷药物转运蛋白缺陷药物溢出转运蛋白药物溢出转运蛋白MDR1(P-糖蛋白糖蛋白)n细胞表面能量依赖的溢出泵细胞表面能量依赖的溢出泵n伊马替尼是伊马替尼是 P-P-糖蛋白糖蛋白 (Pgp)的底物的底物n在在 Pgp-表达的细胞中伊马替尼的细胞内浓度更低表达的细胞中伊马替尼的细胞内浓度更低n在伊马替尼耐药的患者中并未报道在伊马替尼耐药的患者中并未报道 Pgp 过表达过表达ABCG2(乳腺癌耐药蛋白乳腺癌耐药蛋白)n伊马替尼是伊马替尼是 ABCG2的底物和的底物和/或抑制剂或抑制剂n在在CML干细胞中功能性表达干细胞中功能性表达Melo JV,et al.Cancer Lett 2007;2
37、49:121132.46致癌信号通路中致癌信号通路中BCR-ABL和和Src 家族激酶家族激酶 SG Li.Leuk lymphoma.2008;49(1):19-26.Rix U,et al.Blood.2007;110:4055-406347达沙替尼达沙替尼 达沙替尼用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓细胞白血病（CML）慢性期、加速期和急变期（急粒变和急淋变）成年患者Tasigna(尼洛替尼尼洛替尼)（诺华公司生产）（诺华公司生产）用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者二代二代TK
38、I的选择的选择48Mestan.Blood 2004;104（546a）:Abstract 1978Weisberg.Cancer Cell 2005;7（129）.尼洛替尼抑制的激酶靶点尼洛替尼抑制的激酶靶点尼洛替尼尼洛替尼（细胞增殖（细胞增殖 IC50）Bcr-Abl（25 nM）PDGFR（57 nM）Kit（160 nM）伊马替尼伊马替尼（细胞增殖（细胞增殖IC50）PDGFR（39 nM）Kit（120 nM）Bcr-Abl（649 nM）达沙替尼达沙替尼（细胞增殖（细胞增殖IC50）Src（0.1nM）BCR-ABL（1.8nM）PDGFR（2.9nM）49尼洛替尼有效作用于一些伊
39、马替尼耐药的尼洛替尼有效作用于一些伊马替尼耐药的BCR-ABL突变突变F317CG250VM388LE255DS348LF317VE275KM237IE355AM351TL387FE355GE281KE255RK285NG250AQ252HM244VF486SD276GE292KF317LL248VG250EF311VF359VA380SF359CE255KY253HE255VT315I05001,0001,50010,000尼洛替尼敏感性：范围为19791 nM尼洛替尼 耐药：10,000 nM对于33种突变中的32种突变，尼洛替尼400mg BID（1700nM）达到的血药谷浓度超过IC5
40、0H396RBID：每日两次Weisberg E et al.Cancer Cell.2005;7:129-141.细胞增殖IC50（nM）50尼洛替尼二线治疗尼洛替尼二线治疗CML临床注册实验临床注册实验A2101A2101全球注册临床研究全球注册临床研究 CML CML慢性期慢性期/加速期加速期51尼洛替尼尼洛替尼A2101A2101注册性临床研究设计注册性临床研究设计II期、全球、多中心、开放性研究入组患者：伊马替尼治疗失败的成人CML-CP/AP患者尼洛替尼给药方案：每日2次，每次400mg研究目的：尼洛替尼安全性和有效性研究终点：CML-CP主要终点MCyR次要终点CCyR，CHR，
41、MCyR持续时间，OS，安全性MCyR：主要细胞遗传学反应 CCyR：完全细胞遗传学反应CHR：完全血液学反应 OS：总生存Kantarjian HM,et al.2009 ASCO Annual Meeting;Abstract#7029.CML-AP主要终点HR （需4周后复查确认）次要终点MCyR，TTP，OS，安全性HR：血液学反应；TTP：至疾病进展时间；52尼洛替尼扩大入组的实验尼洛替尼扩大入组的实验Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials ENACT中国患者药代动力学子研究ENACT全球人群安全性和有效性分析ENACT中国亚组 v
42、s 全球总人群531212个月个月IM治疗未达到治疗未达到CCyR的的CML患者具有疾病进展患者具有疾病进展或死亡的风险或死亡的风险Progression=AP/BP CML1.Druker BJ et al.N Engl J Med 2006;355:2408-17 2.Saglio G,et al.ASH 2009,abstract LBA13.de Lavallade H,et al.J Clin Oncol 2008;26:33583363PFS(%)02040608010012244860036Months96%74%P=0.007n31314343%的患者在接受的患者在接受Imat
43、inibImatinib治疗后治疗后1212个月不能达到个月不能达到CCyRCCyR1 13 3AP=accelerated phase;BP=blast phase;CP=chronic phase;CCyR=complete cytogenetic response;OS=overall survival;PFS=progression-free survivaln 1212个月未达到个月未达到CCyRCCyR患者，患者，6060个月评估：个月评估：6.56.5倍的疾病进展或死亡倍的疾病进展或死亡率（率（PFS:74%VS PFS:74%VS 96%;p=0.00796%;p=0.007）
44、1313倍的死亡率（倍的死亡率（OSOS：74%74%VS 98%VS 98%；p=0.03)p=0.03)CCyR at 12 months(n=121)Optimal responseNo CCyR at 12 months(n=72)Suboptimal response/failure54对对IM治疗应答延迟的治疗应答延迟的CML患者疾病进展或死亡的风险增加患者疾病进展或死亡的风险增加治疗时间（月）未达到CCyR患者数(n)特定时间点评估未达到CCyR 患者的疗效(%)CCyRMMR事件1097562234757433426423138 IM 治疗12个月未达到CCyR的患者：将来达到
45、CCyR的可能性减少 应答消失、疾病进展、死亡的风险增加Event=loss of CHR or MCyR,increasing white blood cell count(WBC),progression to AP/BP CML,or deathAdapted from Quintas-Cardama A,et al.Blood 2009;113:6315-2155高危患者应用伊马替尼疗效不佳高危患者应用伊马替尼疗效不佳Data from the IRIS trial1.Baccarani M.Relative Risk(Sokal&Hasford)Available at:http:/
46、www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/research/research/2.Hughes T,et al.N Engl J Med 2003;349:14233212个月CCyR率(P0.001)2低危:76%中危:67%高危:49%CCyR(%)P0.001100806040200月月01224364860低危低危(n=201)Sokal risk score1中危中危(n=111)高危高危(n=71)56Sokal 积积分分nCCyR 12 个月个月1EFS 54 个月个月2低危低危20176%90%中危中危11167%83%高危高危714
47、9%71%P0.001P0.001高危患者应用伊马替尼长期生存不佳高危患者应用伊马替尼长期生存不佳Data from the IRIS trial1.Hughes T,et al.N Engl J Med 2003;349:1423322.Baccarani M.Relative Risk(Sokal&Hasford)Available at:http:/www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/research/research/10080604020001224364860月月EFS(%)57第二代第二代TKI 1 1线治疗线治疗CML58NCC
48、N推荐的初发慢性期推荐的初发慢性期CML治疗指导治疗指导59ELNELN：治疗建议：治疗建议Baccarani et al.JCO 2009疾病类型疾病类型建议建议慢性期 一线 所有患者伊马替尼每日400 mg 二线 不能耐受伊马替尼达沙替尼或尼洛替尼 伊马替尼不理想缓解继续相同剂量的伊马替尼；或试验高剂量的伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼 伊马替尼失败达沙替尼或尼洛替尼；进展至加速期/急变期的患者及T315I突变的患者进行异基因HSCT 三线 达沙替尼或尼洛替尼不理想缓解继续达沙替尼或尼洛替尼；出现预警特征（即既往对伊马替尼血液学耐药、突变）的患者及EBMT风险评分 2的患者可选择异基因HSCT
49、 达沙替尼或尼洛替尼失败异基因HSCT加速期和急变期 一线 TKI初治患者先给予伊马替尼600 或800 mg，如果发生对伊马替尼的敏感性不佳的突变，移植前使用达沙替尼或尼洛替尼，然后进行异基因HSCT 二线 既往采用过伊马替尼治疗的患者异基因HSCT，移植前使用达沙替尼或尼洛替尼60 1.IRIS研究对象是：A.新诊断慢性期Ph+CML 患者 伊马替尼与IFN-+Ara-C疗效比较；B.伊马替尼治疗加速期Ph+CML患者；C.伊马替尼治疗急变期Ph+CML患者；D.伊马替尼用于IFN-治疗失败或不耐受的慢性期Ph+CML患者；2.伊马替尼治疗失败的主要原因包括：A.不能耐受伊马替尼治疗；B.伊马替尼治疗原发性耐药；C.伊马替尼治疗获得性耐药；D.以上都是；61 3.对目前市面上TKI均表现出耐药的BCR-ABL激酶突变是A.L248V；B.T315I；C.G321E；D.E352G；4.以下英文缩写本学科中代表的意义，错误的是：A.ELN：无白血病证据B.CHR：血液学缓解；C.CCyR：完全细胞遗传学缓解；D.MMR：主要分子学缓解；62
