1、抗菌药物与肿瘤治疗药物监测抗菌药物与肿瘤治疗药物监测 一、一、抗菌药物的治疗监测抗菌药物的治疗监测治疗指数小、安全范围窄、毒副作用大的药物,如氨基糖苷类抗生素及万古霉素/去甲万古霉素等。此类药物在应用时既要确保疗效又要尽可能减少不良反应的发生率有脏器功能损害的患者。肝、肾功能减退可影响药物的代谢和排泄。尤其肾功能减退时,氟胞嘧啶、磺胺药、磺胺增效剂等也应常规作TDM。有效血药浓度在患者中存在明显个体差异,同时药价昂贵,不宜给予所有患者较大剂量的抗菌药物,如替考拉宁某些特殊部位的感染,如中枢神经系统感染、脑脊液中青霉素浓度的监测,可以确定感染部位是否已达到有效浓度,或者是否浓度过高而可能引起“青
2、霉素脑病”.抗菌药物抗菌药物TDMTDM氨基糖苷类（庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星，链氨基糖苷类（庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星，链霉素、卡那霉素等）霉素、卡那霉素等）万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁氯霉素（新生儿期使用易发生严重毒性反应者）氯霉素（新生儿期使用易发生严重毒性反应者）氟胞嘧啶、氟胞嘧啶、SMZ、TMP（肾功能减退时易发生毒性反应者）（肾功能减退时易发生毒性反应者）青霉素脑脊液浓度青霉素脑脊液浓度(确定感染部位有效药物浓度，防止浓度过确定感染部位有效药物浓度，防止浓度过高有可能导致中枢神经系统毒性反应）高有可能导致中枢神经系统毒性反
3、应）TDM TDM 实际应用最广泛的抗菌药物为实际应用最广泛的抗菌药物为氨基糖苷类和多肽类抗生素氨基糖苷类和多肽类抗生素在肾功能减退的患者中更被列为常规。对这两类药物的在肾功能减退的患者中更被列为常规。对这两类药物的研究也相对较多。研究也相对较多。两者的药代动力学特点决定了其两者的药代动力学特点决定了其 TDMTDM的必要性。在我国颁布的的必要性。在我国颁布的抗菌药物临床应用指抗菌药物临床应用指 导原则导原则中明确规定了要对肾功能不全患中明确规定了要对肾功能不全患者、老人者、老人 以及新生儿在使用氨基糖苷类和万古霉素以及去甲万古以及新生儿在使用氨基糖苷类和万古霉素以及去甲万古霉素时进行血药浓度
4、监测。霉素时进行血药浓度监测。背景资料背景资料TDM组组非非TDM组组临床疗效临床疗效庆大霉素治疗庆大霉素治疗G_菌菌伏立康唑治疗真菌感染伏立康唑治疗真菌感染TDM随机对照研究随机对照研究89%*81%43%*57%安全性安全性治疗剂量治疗剂量庆大霉素治疗庆大霉素治疗G_菌菌氨基糖苷类氨基糖苷类（庆大、妥布）（庆大、妥布）个体化给药个体化给药肾毒性肾毒性0.75%耳毒性耳毒性0%个体化个体化常规剂量常规剂量肾毒性约肾毒性约10%耳毒性耳毒性3%未个体化未个体化 P0.0001疗程疗程住院天数住院天数氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类5.9天天8.4天天10.3天天P 卡那霉素卡那霉素 链
5、霉素链霉素 奈替米星、奈替米星、阿米卡星、庆大霉素阿米卡星、庆大霉素 妥布霉素。妥布霉素。耳蜗听神经损伤表现为耳蜗听神经损伤表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋，其发生率依次为新霉素耳鸣、听力减退和永久性耳聋，其发生率依次为新霉素 卡那霉素卡那霉素 阿米卡星阿米卡星 西索米星西索米星 庆大霉素庆大霉素 链霉素。链霉素。其耳毒性直接与其在内耳淋巴液中药物浓度较高有关，可损害内耳其耳毒性直接与其在内耳淋巴液中药物浓度较高有关，可损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的能量产生及利用，引起细胞膜上柯蒂器内、外毛细胞的能量产生及利用，引起细胞膜上NaNa+，K K+-ATPATP酶功能障碍，造成毛细胞损伤。酶功能障碍
6、，造成毛细胞损伤。临床上应避免与高效利尿药或顺铂等其他有耳毒性的药物合用。临床上应避免与高效利尿药或顺铂等其他有耳毒性的药物合用。不良反应不良反应 肾毒性肾毒性肾毒性通常表现为肾毒性通常表现为:蛋白尿、管型尿、血尿等，严重时可蛋白尿、管型尿、血尿等，严重时可产生氮质血症和导致肾功能降低。产生氮质血症和导致肾功能降低。肾功能减退可使氨基糖苷类抗生素血浆浓度升高，这又肾功能减退可使氨基糖苷类抗生素血浆浓度升高，这又进一步加重肾功能损伤和耳毒性。进一步加重肾功能损伤和耳毒性。原因原因氨基糖苷类抗生素主要以原形由肾脏排泄，并可通过细胞膜吞饮作氨基糖苷类抗生素主要以原形由肾脏排泄，并可通过细胞膜吞饮作用
7、使药物大量蓄积在肾皮质，故可引起肾毒性。轻则引起肾小管肿用使药物大量蓄积在肾皮质，故可引起肾毒性。轻则引起肾小管肿胀，重则产生肾小管急性坏死，但一般不损伤肾小球。胀，重则产生肾小管急性坏死，但一般不损伤肾小球。不良反应不良反应注意事项注意事项1.1.对氨基糖苷类过敏的患者禁用。对氨基糖苷类过敏的患者禁用。2.2.氨基糖苷类的任何品种均具肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和氨基糖苷类的任何品种均具肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用，因此用药期间应监测肾功能（尿常规、血尿神经肌肉阻滞作用，因此用药期间应监测肾功能（尿常规、血尿素氮、血肌酐），严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经素氮、血肌
8、酐），严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经肌肉阻滞症状。一旦出现上述不良反应先兆时，须及时停药。需肌肉阻滞症状。一旦出现上述不良反应先兆时，须及时停药。需注意局部用药时亦有可能发生上述不良反应。注意局部用药时亦有可能发生上述不良反应。3.3.氨基糖苷类抗菌药物对社区获得上、下呼吸道感染的主要病原氨基糖苷类抗菌药物对社区获得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎链球菌、菌肺炎链球菌、A A 组溶血性链球菌抗菌作用差，又有明显的耳、肾组溶血性链球菌抗菌作用差，又有明显的耳、肾毒性，因此对门急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用毒性，因此对门急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治疗。
9、本类药物治疗。由于其耳、肾毒性反应，本类药物也不宜用于单纯性上、下尿路由于其耳、肾毒性反应，本类药物也不宜用于单纯性上、下尿路感染初发病例的治疗。感染初发病例的治疗。注意事项注意事项4.4.肾功能减退患者应用本类药物时，需根据其肾功能减退程度减量肾功能减退患者应用本类药物时，需根据其肾功能减退程度减量给药，并应进行血药浓度监测，调整给药方案，实现个体化给药。给药，并应进行血药浓度监测，调整给药方案，实现个体化给药。5.5.新生儿应尽量避免使用本类药物。确有应用指征时，应进行血药新生儿应尽量避免使用本类药物。确有应用指征时，应进行血药浓度监测，根据监测结果调整给药方案。婴幼儿、老年患者应慎用浓度
10、监测，根据监测结果调整给药方案。婴幼儿、老年患者应慎用该类药物，如确有应用指征，有条件亦应进行血药浓度监测。该类药物，如确有应用指征，有条件亦应进行血药浓度监测。6.6.妊娠期患者应避免使用。哺乳期患者应避免使用或用药期间停止妊娠期患者应避免使用。哺乳期患者应避免使用或用药期间停止哺乳。哺乳。7.7.本类药物不宜与其他肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂本类药物不宜与其他肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿剂同用。与注射用第一代头孢菌素类合用时可能增加肾毒或强利尿剂同用。与注射用第一代头孢菌素类合用时可能增加肾毒性。性。8.8.本类药物不可用于眼内或结膜下给药，因可能引起黄斑坏死。
11、本类药物不可用于眼内或结膜下给药，因可能引起黄斑坏死。9 9、本类药物很容易出现耐药性，一般不建议单一或长期用药。、本类药物很容易出现耐药性，一般不建议单一或长期用药。氨基糖苷的毒性监测氨基糖苷的毒性监测1.1.肾毒性：肾毒性：每两天就应该测量血肌酐值，如果肌酐增幅为每两天就应该测量血肌酐值，如果肌酐增幅为 0.5 0.5 mg/dl mg/dl 或者或者30%30%的基准，则需使用特殊剂量。的基准，则需使用特殊剂量。测定氨基糖苷的血药浓度。一些资料提示，当氨基糖苷的给药时测定氨基糖苷的血药浓度。一些资料提示，当氨基糖苷的给药时间在日常活动中间（比如间在日常活动中间（比如 13:30 13:3
12、0）肾脏毒性的发生率最低，因此）肾脏毒性的发生率最低，因此建议中午以后给药更好。建议中午以后给药更好。2.2.耳毒性：耳毒性：建议每两周检查耳毒性的临床症状。使用建议每两周检查耳毒性的临床症状。使用 Snellen Snellen口口袋卡检查视觉敏感度。为了检查耳毒性，建议患者摇头后再重复袋卡检查视觉敏感度。为了检查耳毒性，建议患者摇头后再重复读卡。如果患者视敏度下降读卡。如果患者视敏度下降 2 2 线（线（E E 字表提高两行），则应考虑字表提高两行），则应考虑耳毒性增加，需进行正式的听觉实验。或者联系听觉实验专家来耳毒性增加，需进行正式的听觉实验。或者联系听觉实验专家来帮助实验耳毒性帮助实
13、验耳毒性。氨基糖苷类抗生素是氨基糖苷类抗生素是浓度依赖性浓度依赖性的的,要求较高的要求较高的C Cmaxmax以提高抗菌活性以提高抗菌活性,较低的较低的谷浓度以减少毒性。谷浓度以减少毒性。血药峰浓度和最小抑菌浓度的比值（血药峰浓度和最小抑菌浓度的比值（CPCPMICMIC）是杀菌疗效的指标，其比值应）是杀菌疗效的指标，其比值应超过超过1212。早在早在4040年代庆大霉素的年代庆大霉素的C Cmaxmax4mg/L4mg/L被认为对铜绿假单胞菌感染的治疗是有效的。被认为对铜绿假单胞菌感染的治疗是有效的。接着接着8080年代年代BettinoBettino等提出了庆大霉素临床效应与等提出了庆大霉
14、素临床效应与C Cmaxmax和和C Cmax max/MIC/MIC之间的关系之间的关系,指出当指出当C Cmaxmax7mg/L7mg/L时时,对对G G-杆菌所致肺炎疗效显著高于浓度杆菌所致肺炎疗效显著高于浓度6mg/L8-10/MIC8-10时时,杀菌效果更好杀菌效果更好,但当谷浓度但当谷浓度2mg/L2mg/L时时,肾肾脏近曲小管上皮细胞对药物重吸收增强脏近曲小管上皮细胞对药物重吸收增强,细胞损伤或死亡细胞损伤或死亡,相应的血肌酐值升相应的血肌酐值升高。高。最近一项氨基糖苷类的随机对照荟萃分析显示，持续静脉滴注可以使患者得到最最近一项氨基糖苷类的随机对照荟萃分析显示，持续静脉滴注可以
15、使患者得到最佳的临床效果佳的临床效果血药浓度监测血药浓度监测测定氨基糖苷类药物的方法主要有微生物法、免疫分析测定氨基糖苷类药物的方法主要有微生物法、免疫分析法、色谱法等。法、色谱法等。微生物法是微生物法是 20 20 世纪世纪 8080年代以前的主要测定方法年代以前的主要测定方法,它最大的优点它最大的优点是能用于各种抗生素的分析是能用于各种抗生素的分析,方法简便方法简便,操作容易操作容易,样品用量少样品用量少,无需繁琐的样品处理无需繁琐的样品处理,其灵敏度虽然不高其灵敏度虽然不高(约为约为1mg/L),1mg/L),但亦能但亦能满足临床常规血药浓度的要求。满足临床常规血药浓度的要求。主要缺点是
16、特异性不强主要缺点是特异性不强,受同时使用的其他抗生素的干扰受同时使用的其他抗生素的干扰,也不也不能同时测定有药理活性的代谢产物的浓度能同时测定有药理活性的代谢产物的浓度,测定周期较长测定周期较长,许多许多因素会影响测定结果因素会影响测定结果,如培养基的酸碱度如培养基的酸碱度,琼脂的离子浓度琼脂的离子浓度,所所用细菌的种属用细菌的种属,温育时间及浓度等温育时间及浓度等,因此准确度较差。因此准确度较差。高效液相色谱法高效液相色谱法(HPLC)(HPLC)与微生物法相比与微生物法相比,HPLC,HPLC 灵敏度高、特异性强且快速灵敏度高、特异性强且快速,但样品预处但样品预处理较为复杂。且常需进行衍
17、生化后才能测定理较为复杂。且常需进行衍生化后才能测定,操作繁琐操作繁琐,不适于不适于其体内药物浓度的常规检测。此外其体内药物浓度的常规检测。此外,有有HPLC-IDP HPLC-IDP 法的报道法的报道 ,HPLC-IDP HPLC-IDP 法是在流动相中添加具有检测响应的检测剂来完成响法是在流动相中添加具有检测响应的检测剂来完成响应低或无响应化合物分离检测的一种有效方法应低或无响应化合物分离检测的一种有效方法,它以烟酰胺为检它以烟酰胺为检测剂测剂,庚烷磺酸钠为反离子庚烷磺酸钠为反离子,测定血清中硫酸奈替米星的含量。测定血清中硫酸奈替米星的含量。目前应用较多的为荧光偏振免疫法目前应用较多的为荧
18、光偏振免疫法(FPIA)(FPIA)其具有其具有HPLC HPLC 法的优点且样品不需特殊处理法的优点且样品不需特殊处理,仪器仪器(TDx)(TDx)较为昂贵较为昂贵,试剂有效期短试剂有效期短,如标本量少如标本量少,为降低成本为降低成本,难以随时测定。难以随时测定。荧光偏振酶免疫法荧光偏振酶免疫法按按TDxTDx仪器和氨基糖苷类药物的试剂盒常规操作。仪器和氨基糖苷类药物的试剂盒常规操作。申请申请取样取样数据数据处理处理测定测定结果的结果的解释解释 万古霉素血药浓度监测万古霉素血药浓度监测万古霉素作为首个糖肽类抗菌药物万古霉素作为首个糖肽类抗菌药物,具有三重杀菌机制的杀菌剂具有三重杀菌机制的杀菌
19、剂:抑制细菌细胞壁的合成、改变细菌细胞膜的通透性以及阻止细菌胞浆抑制细菌细胞壁的合成、改变细菌细胞膜的通透性以及阻止细菌胞浆内内RNARNA的合成而杀灭细菌的合成而杀灭细菌,是治疗是治疗 MRSA MRSA感染的首选药物之一感染的首选药物之一临床应用临床应用 严重阳性球菌感染严重阳性球菌感染 对其它抗生素耐药对其它抗生素耐药,诸如诸如MRSAMRSA 对氨苄西林耐药肠球菌对氨苄西林耐药肠球菌 对青霉素过敏患者敏感阳性球菌感染对青霉素过敏患者敏感阳性球菌感染。MRSA/MRSEMRSA/MRSE耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSAMRSA）（MRSAMRSA）已成为医院感
20、染最常见的致病菌。）已成为医院感染最常见的致病菌。对所有对所有内酰胺类抗生素耐药内酰胺类抗生素耐药对多数氨基糖苷类、大环内酯类、氟喹诺酮对多数氨基糖苷类、大环内酯类、氟喹诺酮 类及其类及其它抗生素耐药它抗生素耐药细菌药敏试验常规首选抗生素为苯唑西林和青霉素；细菌药敏试验常规首选抗生素为苯唑西林和青霉素；通过药敏试验可筛选出耐甲氧西林葡萄球菌通过药敏试验可筛选出耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)(MRSA)，该菌株耐所有青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类和该菌株耐所有青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类和-内酰胺药、内酰胺药、-内酰胺酶抑制剂类抗生素，同时内酰胺酶抑制剂类抗生素，同时对氨基糖苷类、大环内酯类和四环
21、素类抗生素也耐对氨基糖苷类、大环内酯类和四环素类抗生素也耐药。药。药效学特征药效学特征 时间依赖性（其杀菌效应与其血药浓度超过时间依赖性（其杀菌效应与其血药浓度超过MICMIC的时间的时间及抗生素后效应及抗生素后效应(PAE)(PAE)有关）有关）对部分肠球菌对部分肠球菌MICMIC值较高值较高,表现为抑菌作用表现为抑菌作用万古霉素药动学特征万古霉素药动学特征1.11.1吸收吸收:腹腔给药生物利用度为腹腔给药生物利用度为:38%60%:38%60%，滴眼给药，滴眼给药:可在前房达到有效治疗浓度可在前房达到有效治疗浓度;口服口服:口服基本不吸收口服基本不吸收,生物利用度低于生物利用度低于5%5%
22、。1.2 1.2分布分布 蛋白结合率蛋白结合率:18%(:18%(终末期肾病终末期肾病)至至 55%(55%(正常肾功能正常肾功能),),低蛋白血症患者低蛋白血症患者(烧烧 伤、伤、终末期肾病等患者终末期肾病等患者)为为 19%29%19%29%。肾功能正常者万古霉素表观分布容积见表肾功能正常者万古霉素表观分布容积见表万古霉素药动学特征万古霉素药动学特征1.31.3代谢代谢 无明显代谢。无明显代谢。1.41.4排泄排泄 1.4.11.4.1肾脏清除率肾脏清除率:成人成人:0.048L/kg/h;:0.048L/kg/h;早产新生儿早产新生儿:0.31.7ml/kg/min:0.31.7ml/k
23、g/min 1.4.2 1.4.2肾脏排泄率肾脏排泄率:静脉途径静脉途径:40%100%,:40%100%,约约 80%90%80%90%万古霉素给药后万古霉素给药后 24h 24h经尿经尿排泄排泄 ;口服途径口服途径:低于低于0.76%0.76%。1.4.31.4.3血浆清除半衰期血浆清除半衰期:正常成人血浆清除半衰期为正常成人血浆清除半衰期为 47h,65 47h,65岁以上老年人可延岁以上老年人可延长至长至 12.1h 12.1h2.22.2给药剂量给药剂量 静脉给药途径静脉给药途径 成人成人:500mg q6h:500mg q6h或者或者1gq12h(1gq12h(正常肾功能正常肾功能
24、),),肾功能受损患者则根据其肾功能进行剂量调整。肾功能受损患者则根据其肾功能进行剂量调整。儿童儿童:常规给药剂量为常规给药剂量为 10mg/kg q6h 10mg/kg q6h。轻中度感染。轻中度感染:40mg/kg/d.:40mg/kg/d.分分 34 34次给药次给药.严重感染严重感染:4060mg/kg/d,:4060mg/kg/d,分分4 4次给药。脑膜炎次给药。脑膜炎:60mg/kg/d,:60mg/kg/d,每每6h6h给药给药1 1次次,最大剂量为最大剂量为 2g 2g。新生儿新生儿:患儿年龄小于患儿年龄小于1 1周周,首剂首剂 15mg/kg,15mg/kg q24h(1.2
25、kg);1015mg/kg 15mg/kg,15mg/kg q24h(1.2kg);1015mg/kg q1218h(1.22kg);1015mg/kg.q812h(2kg)q1218h(1.22kg);1015mg/kg.q812h(2kg)。患儿年龄患儿年龄 1 1周周 1 1月月,首剂首剂15mg/kg,15mg/kg q24h(1.2kg);1015mg/kg q812h(1.22kg);15mg/kg,15mg/kg q24h(1.2kg);1015mg/kg q812h(1.22kg);1015mg/kg q68h(2kg)1015mg/kg q68h(2kg)3 3、静脉配置与相
26、容性静脉配置与相容性 3.13.1静脉配置静脉配置 :先加先加1020ml1020ml灭菌注射用水溶解灭菌注射用水溶解,然后加入相应体然后加入相应体积的溶媒积的溶媒,稀释至浓度不高于稀释至浓度不高于5mg/ml5mg/ml的输液供静脉滴注。的输液供静脉滴注。3.23.2输注输注 :输注浓度应不高于输注浓度应不高于5mg/ml,5mg/ml,最大输注速度不超过最大输注速度不超过 10mg/min,10mg/min,滴注时间不低于滴注时间不低于1h,1h,输注时间见表。输注时间见表。如患者不能耐受如患者不能耐受,可适当延长输注时间可适当延长输注时间3.33.3溶媒相容性溶媒相容性 万古霉素可以与以
27、下溶媒配伍稳定万古霉素可以与以下溶媒配伍稳定:0.9%0.9%氯化钠注射液、氯化钠注射液、5%5%葡萄糖注射液、葡萄糖注射液、10%10%葡萄糖注射液、乳酸林格葡萄糖注射液、乳酸林格氏液、氏液、5%5%葡萄糖氯化钠注射液。葡萄糖氯化钠注射液。万古霉素与以下溶媒配伍时易产生变化万古霉素与以下溶媒配伍时易产生变化,应谨慎使用应谨慎使用:腹膜透析液腹膜透析液 、枸橼酸钠枸橼酸钠 万古霉素常见的不良反应万古霉素常见的不良反应中性白细胞减少症、血小板减少症、粒细胞缺乏症、血中性白细胞减少症、血小板减少症、粒细胞缺乏症、血栓性静脉炎栓性静脉炎潮红、红斑、荨麻疹、瘙痒潮红、红斑、荨麻疹、瘙痒红人综合症红人综
28、合症肾毒性肾毒性低血压、心跳骤停低血压、心跳骤停万古霉素红人综合症万古霉素红人综合症症状：症状：突发重度血压下降突发重度血压下降 喘息、呼吸困难喘息、呼吸困难 荨麻疹、瘙痒荨麻疹、瘙痒 潮红，主要发生躯体上半部潮红，主要发生躯体上半部发生时间：可发生于输注开始后数分钟内，也可发生发生时间：可发生于输注开始后数分钟内，也可发生于输注结束时于输注结束时毒性及不良反应毒性及不良反应 与输注速率相关不良反应与输注速率相关不良反应 输注速度输注速度304000HZ)4000HZ)丧失及会话听力下降、头痛、眼球震颤、平衡与共济失调丧失及会话听力下降、头痛、眼球震颤、平衡与共济失调等症状与体症等症状与体症
29、肾毒性肾毒性 对肾脏具明显毒性峰浓度为对肾脏具明显毒性峰浓度为30 4030 40ug/mlug/ml,谷浓度为谷浓度为510510ug/mlug/ml 谷浓度谷浓度15ug/ml15ug/ml肾损害发生率增高，但在评价患者肾损害原因时肾损害发生率增高，但在评价患者肾损害原因时需除外低血压及其它药物肾损害需除外低血压及其它药物肾损害 与耳毒性不同，万古霉素肾毒性为可逆性，通常为一过性增高血与耳毒性不同，万古霉素肾毒性为可逆性，通常为一过性增高血清肌酐值清肌酐值0.5-2.0mg/dl0.5-2.0mg/dl 与氨基糖苷肾毒性相比与氨基糖苷肾毒性相比,万古霉素肾毒性潜在可能性较低万古霉素肾毒性潜
30、在可能性较低治疗血药浓度治疗血药浓度由于本品为时间依赖性杀菌剂，故临床治愈率与峰浓关连性较低，结由于本品为时间依赖性杀菌剂，故临床治愈率与峰浓关连性较低，结合峰浓度与耳毒关系一般将峰浓度定在合峰浓度与耳毒关系一般将峰浓度定在20-40ug/ml20-40ug/ml 最佳杀菌效应为最佳杀菌效应为MIC3-5MIC3-5倍，本品对金葡与表皮葡平均倍，本品对金葡与表皮葡平均MICMIC约为约为1-1-2ug/ml2ug/ml 由于本品为时间依赖性杀菌剂，故临床效应通常与谷浓度相关由于本品为时间依赖性杀菌剂，故临床效应通常与谷浓度相关（指再次用药前（指再次用药前3030分时浓度）分时浓度）将效应、肾毒
31、联合判断一般选定稳态谷浓控制在将效应、肾毒联合判断一般选定稳态谷浓控制在10-15ug/ml10-15ug/ml万古霉素血药浓度监测人群万古霉素血药浓度监测人群 2020世纪世纪6060年代万古霉素纯度较低年代万古霉素纯度较低,上市初期临床需要进行治疗药物监测上市初期临床需要进行治疗药物监测 (Therapeutic Drug monitoring,TDM)(Therapeutic Drug monitoring,TDM)。但随着万古霉素的纯度提高但随着万古霉素的纯度提高,现在万古霉素剂量与血药浓度的线性关系现在万古霉素剂量与血药浓度的线性关系基本明确基本明确,肾功能正常的患者不需要常规进行肾
32、功能正常的患者不需要常规进行TDM,TDM,但对于某些特殊人但对于某些特殊人群群,有必要时应进行有必要时应进行 TDM TDM。美国卫生系统药师协会推美国卫生系统药师协会推 荐常规作荐常规作 TDM适适 应证患者为应证患者为:应用大剂量万古霉素并且使用疗程较长的患者应用大剂量万古霉素并且使用疗程较长的患者;肾功能不稳定肾功能不稳定(如明显恶化或明显改善如明显恶化或明显改善)的的 患者患者;联合使用其它联合使用其它 耳、肾毒性药物的患者耳、肾毒性药物的患者,另万古霉素另万古霉素FDAFDA批准说明书上亦批准说明书上亦建议建议;儿童儿童;新生儿需要进行万古霉素血药浓度监测新生儿需要进行万古霉素血药
33、浓度监测,万古霉素临床应用中国专家共万古霉素临床应用中国专家共识亦建议识亦建议;老人。老人。中国万古霉素治疗药物监测指南中国万古霉素治疗药物监测指南解读解读符合符合以下以下就应考虑测定谷浓度：就应考虑测定谷浓度：给予大剂量（给予大剂量（1500mg q12h1500mg q12h或者或者q8hq8h的给药间隔；的给药间隔；严重感染如脑膜炎严重感染如脑膜炎、心内膜炎、骨髓炎、心内膜炎、骨髓炎、MRSA MRSA 肺炎；肺炎；肾功能不稳定（肾功能不稳定（SCr SCr 改变为改变为0.5 mg/dl 0.5 mg/dl 或大于基准值或大于基准值50%50%或者透析；或者透析；同时使用其他肾毒性药物
34、（如氨基糖苷、多粘菌素、两性霉素同时使用其他肾毒性药物（如氨基糖苷、多粘菌素、两性霉素 B B）；）；长程治疗（长程治疗（5 5 天）。天）。万古霉素谷浓度的常规监测：建议已经处于期望谷浓度值的肾功能万古霉素谷浓度的常规监测：建议已经处于期望谷浓度值的肾功能稳定患者每周监测。血流动力学不稳定和稳定患者每周监测。血流动力学不稳定和/或肾功能变化的患者应增或肾功能变化的患者应增加监测的频次。加监测的频次。期望的万古霉素谷浓度：期望的万古霉素谷浓度：肺炎、骨髓炎、心内膜炎、败血症：肺炎、骨髓炎、心内膜炎、败血症：15-2015-20ug/mlug/ml；CNS CNS 感染：感染：2020ug/ml
35、ug/ml中性粒细胞减少性发热，皮肤和皮肤结构的感染：中性粒细胞减少性发热，皮肤和皮肤结构的感染：10-1510-15ug/mlug/ml为了避免诱导耐药，最低血清谷浓度应始终维持为了避免诱导耐药，最低血清谷浓度应始终维持1010ug/mlug/ml万古霉素的毒性监测：万古霉素的毒性监测：初始血清肌酐应每至少每两天测定一次，如患者后续肾功能保持稳定则一周初始血清肌酐应每至少每两天测定一次，如患者后续肾功能保持稳定则一周测一次测一次；有限的资料表明肾毒性和较高的血清谷浓度（有限的资料表明肾毒性和较高的血清谷浓度（15-2015-20ug/mlug/ml）直接直接关联，因此需要监测万古霉素谷浓度；
36、使用万古霉素的患者通常不建议进行关联，因此需要监测万古霉素谷浓度；使用万古霉素的患者通常不建议进行正式的听力测试，除非有耳毒性的症状和体征出现。正式的听力测试，除非有耳毒性的症状和体征出现。万古霉素血药浓度监测万古霉素血药浓度监测峰浓度的监测峰浓度的监测 常规不监测峰浓度常规不监测峰浓度,因为万古霉素作为时间依赖型抗菌药物因为万古霉素作为时间依赖型抗菌药物,监测峰浓度对疗效的监测峰浓度对疗效的监测意义不大监测意义不大;并且万古霉素的组织再次分布速度缓慢并且万古霉素的组织再次分布速度缓慢,导致峰浓度难以监测。导致峰浓度难以监测。除非有以下特殊情况除非有以下特殊情况:动力学的改变、脑膜炎动力学的改
37、变、脑膜炎,治疗后无临床应答患者等。治疗后无临床应答患者等。谷浓度的监测谷浓度的监测起始谷浓度的监测起始谷浓度的监测:为确保万古霉素达到稳态血药浓度为确保万古霉素达到稳态血药浓度,其谷浓度应在第其谷浓度应在第4 4剂给剂给药前的药前的 30min 30min进行监测进行监测 。对于重症患者对于重症患者,如需要在达稳态血药浓度前进行评估如需要在达稳态血药浓度前进行评估,则可在开始治疗后的则可在开始治疗后的4872 4872 h h内进行检测以及评估内进行检测以及评估,万古霉素血药浓度监测万古霉素血药浓度监测后续谷浓度的监测后续谷浓度的监测 调整剂量后需要再次检测谷浓度调整剂量后需要再次检测谷浓度
38、,直至患者在新的剂量方案中达到稳直至患者在新的剂量方案中达到稳态血药浓度态血药浓度(至少在第至少在第 4 4剂时进行测定剂时进行测定)。一旦患者达到目标谷浓度时一旦患者达到目标谷浓度时,除非患者临床指标发生急剧变化除非患者临床指标发生急剧变化(如如:肾肾 功能的急剧改变等功能的急剧改变等),),至少至少 1 1周测定周测定1 1次谷浓度。次谷浓度。漏掉的谷浓度漏掉的谷浓度 在下一剂给药前在下一剂给药前 30min 30min重新检测。重新检测。慢性肾功能衰竭和血液透析的患者慢性肾功能衰竭和血液透析的患者,血透前的早晨应进行常规静脉血透前的早晨应进行常规静脉穿刺采样后给予监测，如果血透前无法采样
39、，那么血透后的水平穿刺采样后给予监测，如果血透前无法采样，那么血透后的水平应至少在透析后应至少在透析后 6 6 小时以后测定。小时以后测定。万古霉素血药浓度监测万古霉素血药浓度监测万古霉素标本采集注意事项万古霉素标本采集注意事项取血时间取血时间 谷浓度谷浓度:第第 4 4剂给药前剂给药前30min;30min;峰浓度峰浓度:静脉滴注结束后静脉滴注结束后 0.51h 0.51h 取血量取血量 抽血抽血 23ml.23ml.静脉滴注给药时静脉滴注给药时,不能从留置针采血不能从留置针采血,应从对侧静脉采血。应从对侧静脉采血。样品采集样品采集 血样置于干燥试管或抗凝试管中。血样置于干燥试管或抗凝试管中
40、。分离血清。分离血清。血清标本用荧光偏振免疫分析仪血清标本用荧光偏振免疫分析仪(TDx;(TDx;美国美国AbbottAbbott公司公司)对万古霉素谷浓度和峰对万古霉素谷浓度和峰浓度进行测定。浓度进行测定。测定方法的标准曲线范围为测定方法的标准曲线范围为0-1000-100ug/mlug/ml ,检测灵敏度为检测灵敏度为2 2ug/mlug/ml。万古霉素血药浓度监测原则万古霉素血药浓度监测原则 成成 人患者人患者 成人患者应用万古霉素治疗时成人患者应用万古霉素治疗时,建议起始剂量为建议起始剂量为15mg/kg/15mg/kg/次次,谷浓度常规谷浓度常规推荐推荐1015ug/ml,1015u
41、g/ml,若患者为重症感染等若患者为重症感染等,可将谷浓度适当提升到可将谷浓度适当提升到1520ug/ml1520ug/ml。当谷浓度大于。当谷浓度大于 20ug/ml 20ug/ml时时,患者容易发生不良反应。患者容易发生不良反应。如果患者应用更高的起始剂量如果患者应用更高的起始剂量,则需要反复多次测定谷浓度则需要反复多次测定谷浓度,以确保达稳态以确保达稳态所需要的合适剂量所需要的合适剂量,成人患者万古霉素推荐给药间隔详见表成人患者万古霉素推荐给药间隔详见表 。万古霉素血药浓度监测原则万古霉素血药浓度监测原则 儿童患者：儿童患者：儿童应用万古霉素治疗时儿童应用万古霉素治疗时,常规推荐起始剂量
42、为常规推荐起始剂量为 40mg/kg/d,40mg/kg/d,常规推荐峰浓度常规推荐峰浓度为为 2540ug/ml,2540ug/ml,谷浓度为谷浓度为1015ug/ml;1015ug/ml;若患者为重症感染等若患者为重症感染等,可应用较高的起始剂量可应用较高的起始剂量:60mg/kg/d,:60mg/kg/d,目标峰浓度推荐为目标峰浓度推荐为 3540ug/ml,3540ug/ml,目标谷浓度推荐为目标谷浓度推荐为1015ug/ml;1015ug/ml;当峰浓度大于当峰浓度大于80ug/ml80ug/ml或谷浓或谷浓度大于度大于20ug/ml20ug/ml时时,患儿更容易发生不良反应。患儿更
43、容易发生不良反应。谷浓度在谷浓度在1520ug/ml1520ug/ml可用于严重感染的儿童患者可用于严重感染的儿童患者,但需要避免与其它有肾毒性但需要避免与其它有肾毒性的药物联用以及需要密切监测患儿的肾功能的药物联用以及需要密切监测患儿的肾功能;谷浓度谷浓度 15ug/ml 15ug/ml发生肾损害是谷浓度发生肾损害是谷浓度15ug/ml10mg/L10mg/L是肾毒性发生率上升的危险因素之一。是肾毒性发生率上升的危险因素之一。影响血清万古霉素浓度的因素影响血清万古霉素浓度的因素 肾功能下降肾功能下降 肾功能对万古霉素的体内代谢影响显著。由于万古霉素经肾脏清肾功能对万古霉素的体内代谢影响显著。
44、由于万古霉素经肾脏清除除,肾功能不全时肾功能不全时,万古霉素清除率下降万古霉素清除率下降,半衰期延长半衰期延长,血药浓度升血药浓度升高。高。因此临床在应用万古霉素时因此临床在应用万古霉素时,应根据患者的肾功能状态严格调整用应根据患者的肾功能状态严格调整用药剂量和给药的间隔时间药剂量和给药的间隔时间,并同时监测肾功能变化。并同时监测肾功能变化。首次监测万古霉素血药谷浓度的时间首次监测万古霉素血药谷浓度的时间对于肾功能正常的患者，建议第对于肾功能正常的患者，建议第 3 3天天(首次给药首次给药 48h48h后后)开始监测万古霉素血药谷浓度。开始监测万古霉素血药谷浓度。对于肾功能不全的患者，推荐首次
45、给药对于肾功能不全的患者，推荐首次给药 72 h72 h后开始监测万古霉素血药谷浓度。后开始监测万古霉素血药谷浓度。证据证据 肾功能正常的患者首次给药后肾功能正常的患者首次给药后48 h48 h和和72 h72 h的谷浓度值差异无统计学意义，肾功能不全的谷浓度值差异无统计学意义，肾功能不全的患者首次给药后的患者首次给药后48 h48 h和和72 h 72 h 的谷浓度值差异有统计学意义。的谷浓度值差异有统计学意义。解释说明解释说明 谷浓度应该在达到稳态时监测。肾功能正常的患者万古霉素半衰期为谷浓度应该在达到稳态时监测。肾功能正常的患者万古霉素半衰期为 6 6 12h12h，按照，按照药代动力学
46、理论，一般在药代动力学理论，一般在 4 4 5 5 个半衰期达稳，也就是个半衰期达稳，也就是24 24 48h48h达稳，因此，肾达稳，因此，肾功能正常的患者在第功能正常的患者在第 3 3 天天(首次给药后首次给药后48 h)48 h)开始监测谷浓度。对于肾功能不全的开始监测谷浓度。对于肾功能不全的患者，其万古霉素半衰期延长，达到稳态血药浓度的时间也延长，证据也显示在肾患者，其万古霉素半衰期延长，达到稳态血药浓度的时间也延长，证据也显示在肾功能不全的患者中，首次给药后功能不全的患者中，首次给药后 48 h 48 h 和和 72 h 72 h 的谷浓度值差异有统计学意义。因的谷浓度值差异有统计学
47、意义。因此，肾功能不全的患者在首次给药此，肾功能不全的患者在首次给药 72 h 72 h 后开始监测万古霉素谷浓度。后开始监测万古霉素谷浓度。中 国中 国万古霉素治疗药物监测指南万古霉素治疗药物监测指南解读解读给予首剂负荷剂量的重要性给予首剂负荷剂量的重要性对于严重对于严重 MRSA MRSA 感染的成人患者，建议给予首剂负荷剂量。感染的成人患者，建议给予首剂负荷剂量。证据证据 与首剂未给予负荷剂量相比，首剂给予负荷剂量并没有显著改变感染治疗有效与首剂未给予负荷剂量相比，首剂给予负荷剂量并没有显著改变感染治疗有效率、肾毒性发生率和目标浓度达标率。率、肾毒性发生率和目标浓度达标率。解释说明解释说
48、明 尽管首剂给予负荷剂量没有显著提高感染治疗有效率和目标浓度达标率，但从尽管首剂给予负荷剂量没有显著提高感染治疗有效率和目标浓度达标率，但从药代动力学理论来看，首剂给予负荷剂量可以快速达到稳态血药浓度，可药代动力学理论来看，首剂给予负荷剂量可以快速达到稳态血药浓度，可能有助于控制严重感染。因此能有助于控制严重感染。因此,对于成人严重对于成人严重MRSAMRSA感染患者，建议给予首剂感染患者，建议给予首剂负荷剂量以帮助控制感染症状。负荷剂量以帮助控制感染症状。中国万古霉素治中国万古霉素治疗药物监测指南疗药物监测指南解读解读万古霉素剂量调整原则万古霉素剂量调整原则标准给药间隔为标准给药间隔为:q8
49、h:q8h、q12h q12h、q24h q24h、q36h q36h、q48h q48h。例如例如:患者的给药频次为患者的给药频次为q12h,q12h,增加增加1 1个给药间隔则变为个给药间隔则变为 q24h,q24h,反之反之,减少减少1 1个给药间隔则为个给药间隔则为q8hq8h。万古霉素剂量调整原则万古霉素剂量调整原则谷浓度设定在谷浓度设定在 1015ug/ml 1015ug/ml剂量调整原则剂量调整原则,详见表详见表 9 9。谷浓度设定在谷浓度设定在1520ug/ml1520ug/ml剂量调整原则剂量调整原则,详见表详见表 10 10 抗肿瘤药物血药浓度监测抗肿瘤药物血药浓度监测恶性
50、肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。也是生物科学领域内主要研究的课题之一。一、概况一、概况恶性肿瘤恶性肿瘤-类型类型根据恶性肿瘤的细胞类型，分为根据恶性肿瘤的细胞类型，分为癌癌和和肉瘤肉瘤两大类。两大类。癌癌:粘膜或上皮细胞发生的恶性肿
