1、肺癌肺癌预防、早期发现及治疗预防、早期发现及治疗中国医学科学院肿瘤医院内科李峻岭肺癌背景知识肺癌背景知识l肺癌发生于支气管粘膜上皮又称支气管肺癌l是世界上最常见的恶性肿瘤之一l目前中国肺癌死亡率为30.83/10万，为首位恶性肿瘤死亡原因l多数病人确诊年龄为3575岁，发病年龄高峰为5565岁2008 China both sexes肺癌的发病因素肺癌的发病因素l吸烟，70-87%的肺癌患者与吸烟相关l放射性暴露因素l环境或职业暴露因素l石棉l氡(采矿或室内装修材料接触)l被动吸烟 大气污染l遗传/家族性因素吸烟与肺癌的相关因素吸烟与肺癌的相关因素l吸烟的数量（400支/年）l开始吸烟的年龄（
2、小于20岁）l香烟的种类（焦油、烟碱的含量和是否使用过滤器）l吸入的深度l性别历史回顾历史回顾l 人类认识肺癌与吸烟的相关性有近60 年的历史，此前并未意识到吸烟的危害l 甚至在第二次世界大战期间，欧美国家烟草公司的广告还宣称吸烟无害，甚至医师也提倡吸烟问题的提出问题的提出l 1912年，Adler 最早提出吸烟与肺癌有关l 1931年，Roffo 使用香烟焦油导致小鼠患上皮肤癌l 1939年，Muller通过回顾性病例分析发现重度吸烟可能是肺癌发病的重要原因l 1941年，Ochsner，Debakey 发现吸烟人数增加趋势与肺癌发病率增高的趋势一致吸烟吸烟肺癌肺癌现象与本质现象与本质l 直
3、到1950 年，Wynder和Graham 在JAMA发表一篇具有里程碑意义的文章，发现吸烟可能导致肺癌Wynder EL，Graham EA Tobacco smoking as a possible etiologic factor in bronchiogenic carcinoma：A study of six hundred and eighty-four proved casesJAMA，1950，143（4）：）：329336结论结论l 大量长期吸烟是导致肺癌的一个重要原因l 吸烟量越大肺癌发病率越高l 香烟比雪茄和烟斗更易导致肺癌l 男性的腺癌发病率低，但是腺癌的中度吸烟者仍比
4、非肺癌多，可见吸烟或多或少对腺癌的发生有作用，但是比起其他病理类型的肺癌，它的作用又相对要小一些l 过度吸烟对于女性来说，仍然是一个导致肺癌的重要因素先行者先行者l 1954 年，Doll 和Hill 在 BMJ发表另一项经典研究-前瞻队列性研究Doll R，Hill ABThe mortality of doctors in relation to their smoking habits：A preliminary report.Br Med J，1954，1（4877）：）：14511455英国英国“流行病学之父流行病学之父”、“烟草致癌发现者烟草致癌发现者”理查德理查德多尔爵士多尔爵士
5、研究目的与方法研究目的与方法l 研究目的：观察医务工作者吸烟习惯与各种疾病死亡率的关系l 研究单位：英国药物研究院l 研究起止时间：从1951 年11 月-1954 年4 月l 研究方法：问卷调查l 研究对象：英国注册的59 600 名医生结果结果l 答复满意者有40 710 人，到1954 年共随访了29 个月l 肺癌的死亡率从不吸烟者的0增加到吸烟者的1.14，这些吸烟者每日吸25支或更多的烟l 肺癌组中观察值和预计死亡率间的差异有统计学意义（P0.04），随着死亡率的变化，可预测死亡率是随着吸烟数量的增加而增加的l 冠脉血栓的死亡率增长与之类似，但没那么明显（从不吸烟者的3.89到吸烟者
6、的5.15）l 而在其它任何一疾病分组中，死亡率的观察值与预测值间的差异都不明显后续后续l 该研究并未就此停止，相反一直持续到1976 年，共20 余年。观察期间于1954年、1956 年、1964 年和1976 年多次进行了阶段小结l 资料以男性为主作了多方面的分析，其结果亦说明吸烟者比不吸烟者更易发生肺癌，吸烟量愈大、吸入肺部愈深，患肺癌的危险性愈大l 吸纸烟又比吸烟斗或雪茄患肺癌更危险，戒烟后可以降低患肺癌的危险性影响影响掀起全球反烟浪潮掀起全球反烟浪潮l 在研究结果发表的上世纪50年代，吸烟被认为是时髦的行为，全英国80%的人都有吸烟的习惯l 多尔爵士回忆当初的研究结论时，说：“此结论
7、具有全球意义。”l 在多尔爵士研究结果发表50年后的今天，英国的吸烟率已经下降到了26%左右肺癌与预防肺癌与预防l 在美国，成人中的吸烟率已由1965年的42.4%降到了1990年的22.5%，而中国及发展中国家正向着相反的方向发展l 世界范围有烟民超过13亿，中国占1/3，吸烟在短期内将不可能消失。l 与吸烟有关肺癌的流行和其他肿瘤及慢性退 行性疾病的增加已成为21世纪最大的灾难之 一，如何控制这个灾难是预防医学面临的最 大的挑战展望展望l 对吸烟导致肺癌的机制、早期诊断和有效的预防措施的研究是我们当前最主要的研究重点肺癌有哪些临床表现肺癌有哪些临床表现l早期缺乏典型症状l常见症状有l咳嗽
8、刺激性 少痰l咯血（50%）l胸痛l呼吸困难（呼吸急促）l反复发作的支气管炎或肺炎l声嘶l不明原因的食欲减退或体重下降l不明原因的发热l转移部位症状，如骨痛肺癌筛查与诊断肺癌筛查与诊断l当前最常用的筛查手段是 胸部X线片l最重要的检查是 胸部CT检查l其他检查包括痰液细胞学检查PET-CT扫描、MRI支气管镜检查经皮细针抽吸活检血清肿瘤标志物辅助诊断肺癌血清肿瘤标志物辅助诊断肺癌l血清肿瘤标志物（Tumor Marker,TM）指一类可通过血清生化和免疫学方法检测出能区别肿瘤与正常组织的物质癌胚抗原（CEA）细胞角质片断抗原21-1（CYFRA21-1）鳞癌抗原（SCCAG）组织多肽抗原（TP
9、A）神经特异性烯醇化酶（NSE）糖类抗原125(CA125)肺癌肺癌NSCLC分期分期分期分期TNM患者比例患者比例(%)aT1a,bN0M015 bT2aN0M013aT1a,bN1M02T2aN1M04T2bN0M04bT2bN1M02T3N0M014aT1-3N2M020T3N1M06T4N0,1M02bT4N2M01T1-4N3M03T任意N任意M1a.b14NSCLC的治疗选择的治疗选择NSCLC分期分期治疗选择治疗选择手术手术化疗/放疗a手术化疗/放疗（N0,N1）新辅助手术化疗/放疗（N2）b化疗/放疗化疗NSCLC治疗现状治疗现状 IASLC Stage Manual in T
10、horacic Oncology,20095%NSCLC的外科治疗的外科治疗l肺癌手术的分类：完全性切除不完全性切除剖胸探查术l肺癌手术的方式肺叶切除全肺切除部分切除（肺段切除，楔形切除）纵隔淋巴结切除（系统性，选择性）术后辅助化疗是否能提高患者生存率辅助化疗地位的确立辅助化疗地位的确立:LACE荟萃分析荟萃分析随机入组后时间(年)100806040200123456化疗不化疗无病生存(%)HR=0.8495%CI=0.78-0.91P0.001Pignon JP,et al.J Clin Oncol 2008;26:3552-3559.DFS100806040200123456随机入组后时间
11、(年)化疗不化疗总体生存(%)OSHR=0.8995%CI=0.82-0.96P=0.00561.057.143.548.8绝对差异3年：3.9%1.5%5年：5.3%1.6%辅助化疗使死亡风险降低辅助化疗使死亡风险降低11%(HR=0.89,P=0.005)，5年生存率增加年生存率增加5.4%哪些患者需要进行术后辅助化疗辅助化疗获益因分期而异辅助化疗获益因分期而异IAIBIIIIIALPI0.97(0.71-1.330.80(0.60-1.06)1.06(0.82-1.38)IALT0.95(0.74-1.23)0.93(0.72-1.20)0.79(0.66-0.95)JBR.100.79
12、(0.77-1.95)0.59(0.42-0.85)ANITA1.10(0.76-1.57)0.71(0.49-1.03)0.69(0.53-0.90)CALGB96330.83(0.64-1.08)LACE0.93(0.78-1.10)0.83(0.73-0.95)0.83(0.73-0.95)未涉及未涉及 受益受益 未受益未受益 或可受益或可受益Pisters KM et al,J Clin Oncol,2007,25(34):5506-18Pisters KM et al,J Clin Oncol,2007,25(34):5506-18.ASCO关于关于NSCLC辅助化疗的推荐辅助化疗的
13、推荐 放疗放疗l 放疗能使局部肿瘤因照射受到损伤甚至死亡，是消灭局部肿瘤的有效方法之一l 放疗对局部病变范围较大、年老体弱、不能手术的病人有一定的疗效l 放疗应作为综合治疗的一部分和化疗、手术等方法联合晚期肺癌内科治疗的一些问题晚期肺癌内科治疗的一些问题在III期临床研究中内科治疗所能达到的最好疗效研究研究患者患者人群人群TKI病例病例数数PFS(月月)OS(月月)TKI化化疗疗HR(95%CI)TKI化疗化疗HR(95%CI)III期临床中腺癌患者亚组分析期临床中腺癌患者亚组分析IPASS亚裔、亚裔、不吸烟不吸烟G2619.56.30.48(0.36-0.64)21.621.90.78(0.
14、50-1.20)First Signal韩裔、韩裔、不吸烟不吸烟G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突变人群中进行的突变人群中进行的III期临床期临床NEJ002日本日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本日本G1729.66.60.520(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中国中国E15413.14.60.16(0.10-0.26)32.137.51.065EURTAC高加索
15、高加索裔裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)EGFR突变患者TKI与化疗比较的III期临床研究1.Mok,et al.NEJM 2009;2.Han et al.JCO 2012.3.Maemondo,et al.NEJM 2010;4.Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;5.Zhou,et al.Lancet Oncol 2011;6.Rosell et al.Lancet Oncol 2012.晚期肺癌确诊后化疗时机的选择Krista Noonan,et al.2013 WCLC oral abs
16、tract session,O15.01.“观察等待”策略应用社区新诊断晚期NSCLC患者研究Krista Noonan,et al.2013 WCLC oral abstract session,O15.01.研究结果:OSKrista Noonan,et al.2013 WCLC oral abstract session,O15.01.针对已知靶点治疗的重要性肺癌突变联盟（肺癌突变联盟（LCMC）研究）研究 l1007 例肺腺癌l检测10种驱动基因 EGFR、ALK、MET、KRAS、HER2、AKT1、BRAF、MEK、NRAS、PIK3CAMark G.K,et al.2013 WC
17、LC PL.03-07 p0.0001肺癌的免疫治疗晚期非小细胞肺癌的治疗已经从70年代的最佳支持治疗进入到个体化治疗时代晚期肺癌个体化治疗的主要标志：靶点的发现及相关药物的临床应用NSCLC分子靶向治疗概述Mitsudomi,T,et al.Nat Rev Clin Oncol,2013我国肺腺癌的EGFR突变情况数据来自PIONEER研究图2a：EGFR突变率与国家/地区(PP)数据以患者百分比呈现；95%CI和p值来自卡方检验或Fisher精确检验372/74176/16116/7234/65108/17463/11777/120国家/地区(46.6,53.8)(39.6,54.9)(1
18、4.2,33.1)(40.4,64.0)(54.7,68.9)(44.8,62.6)(55.3,72.2)EGFR突变阳性患者(%)p0.001n=患者(%)图2e：EGFR突变率与包年(PP)数据以患者百分比呈现；95%CI和p值来自卡方检验或Fisher精确检验462/761包年(67.2,64.1)p0.00170/12162/13570/15329/11017/6032/102(40.9,66.3)(37.7,54.3)(38.1,53.7)(19.0,35.9)(18.5,40.8)(23.2,40.9)n=EGFR突变阳性患者(%)患者(%)表3：个体EGFR突变类型(包括多种突变
19、)汇总n%可进行可进行EGFR突变检测评估的患者数突变检测评估的患者数1450100.0单纯敏感突变单纯敏感突变G719XG719X,缺失缺失G719X,L861Q缺失缺失缺失缺失,L858RL858RL858R,L861QL861Q67115423211130321346.31.00.30.122.10.820.90.10.9耐药突变耐药突变T790MS768IS768I,外显子外显子20其他其他(插入插入)外显子外显子20其他其他(插入插入)425144192.90.31.00.31.3EGFR的发展历程70%左右的亚裔肺腺癌人群，可通过个体化治疗（EGFR突变及ALK融合）延长PFS与O
20、S鉴于EGFR的经验，结合明确的靶点，ALK抑制剂的开发时间大大缩短Gandhi L,Janne PA.Clin Cancer Res 2012;18:3737-3742靶向药物的耐药机制CamidgeDR et al.Nat Rev Clin Oncol 2014相似的耐药机制：激酶域二次突变2005 EGFR T790M2011 ALK L1196M,C1156Y2013 ROS1 G2032R二代ALK抑制剂已进入临床Ceritinib1FDA：Approved29,Apr,20141.Presented By Dong-Wan Kim at 2014 ASCO Annual Meeti
21、ng2.Presented By K.Nakagawa at 2014 ASCO Annual MeetingAlectinib2Japan：Approved9,Jul,20142014 ASCO指南，EGFR与ALK“RECIST首次进展后”均需持续治疗Gerber DE,et al.Am Soc Clin Oncol Educ Book.2014:e353-65.临床病例l48岁女性，因憋气就诊l2010年9月确诊左肺腺癌，左侧恶性胸腔积液，EGFR19外显子突变；l2010年9月服用易瑞沙，2011年4月进展l2011年5月至2013年11月，先后接受过的方案包括：多西他赛、培美曲塞联合
22、卡铂、健择奈达铂爱必妥、二次易瑞沙、纳米紫杉醇贝伐单抗、放疗、阿法替尼、增量的凯美纳。l2013年12月5日至今：阿法替尼联合爱必妥治疗前后比较多次TKI获益病例l老年男性，71岁，ECOG 1分，lEGFR状态不明确，重度吸烟史l2008年7月31日我院右肺上叶切除术，病理腺癌，辅助化疗l2009年9月左肾上腺转移l一线厄洛替尼有效，因毒性无法耐受停药（7个月）l二线埃克替尼治疗（2011.8.31-2013.9.6）l2013.9.6 培美曲塞联合顺铂2周期进展l2013.10底 白蛋白结合型紫杉醇6周期l2014.2.17 再次埃克替尼，获得赠药疗效评估疗效评估疗效评估疗效评估晚期肺癌靶
23、向治疗中可逆因素的处理l恶性胸腔积液及恶性心包积液l血栓栓塞性疾病l孤立肝转移病灶的射频消融l孤立骨转移瘤的放疗l孤立肾上腺转移瘤的放疗l电解质紊乱：低钠血症的托伐普坦治疗l止痛治疗l止痛药物所致便秘及呕吐的治疗l临床病例l70岁女性，2010年12月体检时发现右肺上叶占位，在国外穿刺病理为腺癌，在预约就诊期间发现肝转移灶进展，遂回国治疗l2011年3月至8月行力比泰联合卡铂方案6周期，评估稳定l2011年6月29日行肝转移瘤射频消融治疗l2011年8月18日开始服用易瑞沙至今l期间于2013年7月4日复查右肺上叶肿物增大，行局部放疗l目前疾病稳定肝转移瘤射频消融前后肺癌肺癌的个体化治疗的个体
24、化治疗敏感性敏感性(+)敏感性敏感性(-)抗肿瘤药物抗肿瘤药物有效者有效者生存获益生存获益无效者无效者有毒性且生存未获益有毒性且生存未获益延误有效治疗时间延误有效治疗时间过去：千篇一律过去：千篇一律未来：度身定制未来：度身定制敏感性敏感性(+)敏感性敏感性(-)有效者有效者生存获益生存获益无效者无效者有毒性且生存未获益有毒性且生存未获益延误有效治疗时间延误有效治疗时间分子生物学分子生物学 1为正确为正确的患者的患者选择正确选择正确的治疗的治疗223我们目前能做的我们目前能做的l 远离烟草：如果没有香烟，肺癌将是罕见疾病l 定期筛查：低剂量CT，早发现，早治疗l 要懂得肺癌已经是常见多发病，离我们并不遥远l 在确诊肺癌之前：积极享受生活，不抱怨l 罹患肺癌之后：规范治疗，肺癌的治疗没有回头路l 晚期肺癌的治疗，延长生存，提高生活质量：慢性化谢谢谢谢
