1、广泛耐药菌（）与全耐药菌（）感染的抗菌治疗流行现状流行现状主要内容12多重耐药()现状及治疗策略、感染的治疗与控制产肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染感染PDRXDRMDRALL致病菌的定义致病菌的定义l（，多重耐药）l对8类抗菌药物中3类或3类以上（每类中1种或1种以上）抗菌药物不敏感l（，广泛耐药）l对8类抗菌药物中6类或6类以上（每类中1种或1种以上）抗菌药物不敏感l（，泛耐药）l对所有代表性抗菌药物均不敏感李春辉，吴安华.医疗机构耐药菌、的国际标准化定义专家建议（草案）.中国感染控制杂志,2011,10（3）：238-240.以铜绿假单胞菌为例8类抗抗菌药物类别及代表性药物氨基
2、糖苷类（庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；抗假单胞菌属碳青霉烯类（亚胺培南，美洛培南，多利培南）；抗假单胞菌属头孢菌素类（头孢他啶，头孢吡肟）；抗假单胞菌属氟喹诺酮类（环丙沙星，左氧氟沙星）；抗假单胞菌青霉素+酶抑制剂（替卡西林/克拉维酸，哌拉西林/他唑巴坦）；单环内酰胺类（氨曲南）；膦酸类（磷霉素）；多粘菌素类（粘菌素，多粘菌素B）PDRXDRMDRALL致病菌的定义致病菌的定义l（，多重耐药）l对8类抗菌药物中3类或3类以上（每类中1种或1种以上）抗菌药物不敏感l（，广泛耐药）l对10类抗菌药物中8类或8类以上（每类中1种或1种以上）抗菌药物不敏感l（，泛耐药）l对所有代表性抗菌药
3、物均不敏感李春辉，吴安华.医疗机构耐药菌、的国际标准化定义专家建议（草案）.中国感染控制杂志,2011,10（3）：238-240.以铜绿鲍曼不动杆菌为例10类抗抗菌药物类别及代表性药物氨基糖苷类（庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；抗假单胞菌属碳青霉烯类（亚胺培南，美洛培南，多利培南）；抗假单胞菌属头孢菌素类（头孢他啶，头孢吡肟）；抗假单胞菌属氟喹诺酮类（环丙沙星，左氧氟沙星）；抗假单胞菌青霉素类+酶抑制剂（替卡西林/克拉维酸，哌拉西林/他唑巴坦）；单环内酰胺类（氨曲南）；膦酸类（磷霉素）；多粘菌素类（粘菌素，多粘菌素B）四环素类（多西环素，替加环素）舒巴坦PDRXDRMDRALL致病
4、菌的定义致病菌的定义l（，多重耐药）l对3类抗菌药物耐药l（，广泛耐药）l对除1或2种（粘菌素或替加环素）外的所有抗菌药物耐药l（，泛耐药）l对所有抗生素耐药 .2008;41:848-54.主要指革兰阴性菌我国院内感染的主要耐药菌：产肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.9%（2012）73.0%（2013）我国耐药形式严峻，耐药菌检出率高胡付品等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-329胡付品等.中国感染与化疗杂志.2014;14(5):369-378产大肠埃希菌产肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌*检出率(%)*在菌中的检出率革兰阴性杆
5、菌中的四大金刚54.031.813.3816.39菌感染显著增加患者死亡风险1.,.2007;60(5):913-20.2.A.2013(1)123130.产肠杆菌科细菌感染显著增加死亡风险(:1.85 95:1.39-2.470.001)死亡风险因素()一项对纳入16项相关的研究，对产肠杆菌科细菌感染的菌血症患者的死亡率和延迟治疗方案对临床治疗结果的影响的荟萃分析患者相关的存活概率随访时间(天)一项前瞻性、观察队列研究，对2007年8月至2011年12月，对纳入758例因肺炎病情严重后入住的患者，进行相关菌感染风险抗菌临床治疗结果研究细菌感染显著增加死亡风险(:1.76 95:1.162.6
6、50.01)耐药菌感染危害严重菌感染（%）1.J .2012;40(7):648-52 2 2010;43(3):240248菌感染增加患者死亡率 1产肠杆菌感染患者住院时间更长2非产肠杆菌感染患者P0.05住院时间（天）一项来自J 的对照性研究，评估致病菌感染对住院时间的影响。一项回顾性研究，评估临床严重指数、感染致病菌及初始经验性抗菌治疗对患者死亡率的影响0.00949/9252/7119 385 21天死亡的患者多未接受起始充分治疗起始未充分治疗患者所占比例6.46，P0.00121天死亡的患者，74.6%为未接受起始充分治疗患者 M .2007;51(6):1987-94.一项前瞻性研
7、究，入组产肠杆菌血流感染患者186例，评估临床严重指数、感染致病菌及初始经验性优先覆盖致病菌治疗对患者死亡率的影响。起始未充分治疗显著增加患者21天死亡率患者21天死亡率P14天)、入住、既往接受抗菌治疗、插管、机械通气考虑可能存在MDR感染风险首先考虑产ESBL菌株感染既往接受头孢菌素治疗既往接受头孢菌素治疗增加产菌株感染风险，且国内产菌株感染高发既往接受化疗、皮质激素治疗、粒细胞缺乏等鲍曼不动杆菌定植考虑铜绿假单胞菌感染根据患者临床表现/体征评估鲍曼不动杆菌定植可增加感染风险；但另一方面，临床不动杆菌定植较为多见关注风险，从容应对多重耐药MDR感染治疗原则：针对可能的致病菌，能单药的就单药
8、；不能单药的，选择有协同作用的药物联合治疗 中国医学论坛报.2012年10月11日1213导致革兰阴性杆菌广泛耐药的的危险因素主要是长期的抗生素暴露，尤其是使用超广谱抗菌药物。菌感染的危险因素主要是超广谱抗生素暴露 .J .2014 8.多变量分析：多变量分析：一项病例对照研究，纳入2007年至2012年16个病房的感染患者，病例组103例，对照组195例，探讨感染的危险因素。肠杆菌科细菌感染的临床特征肠杆菌科细菌可较长时间寄殖于肠道（达数月），导致耐药菌在的传播，另有部分携带菌可造成临床感染。感染诊治与防控专家共识.2014.肠杆菌科细菌感染临床特征常见菌种肺炎克雷伯菌最常见，其次为大肠埃希
9、菌等常见感染类型肺部感染、尿路感染、血流感染及皮肤软组织感染等感染危险因素病人原发病情危重、以往抗菌药的使用、入住、实质脏器或血液移植、外科手术及导管、引流管留置等。肠杆菌科细菌可较长时间寄殖于肠道（达数月），导致耐药菌在院内的传播，有部分携带菌可造成临床感染不动杆菌感染的临床特征不动杆菌感染最常见于医院获得性肺炎，主要发生在病房有机械通气的患不动杆菌感染最常见于医院获得性肺炎，主要发生在病房有机械通气的患者者国内近期的一项流调显示，不动杆菌属为的最常见病原菌，其中对碳青霉国内近期的一项流调显示，不动杆菌属为的最常见病原菌，其中对碳青霉烯类耐药为烯类耐药为76.8%。刘又宁,等.中华结核与呼吸
10、杂志 2012;35(10):739-746.感染类型临床特征鲍曼不动杆菌血流感染鲍曼不动杆菌血流感染常继发于肺及腹腔感染，以及留置导管感染等。血培养鲍曼不动杆菌生长时应及时寻找原发感染灶及可能的迁徙病灶鲍曼不动杆菌皮肤软组织感染多发生于有糖尿病等基础疾病、手术或外伤等患者，外伤并有水接触史者多见鲍曼不动杆菌中枢神经系统感染除来源于手术等侵入性操作，有研究提示呼吸道，尤其是呼吸机亦是重要传播途径鲍曼不动杆菌感染的危险因素全身麻醉、入住及前期多种抗菌药物的使用感染诊治与防控专家共识.2014.铜绿假单胞菌感染的临床特征铜绿假单胞菌感染临床特征常见感染类型肺部感染、血流感染、皮肤软组织感染、腹腔感
11、染及尿路感染等感染危险因素、感染前住院时间长、机械通气、病情危重（评分16分）、不合理的单药抗菌药物使用等有研究指示氟喹诺酮类药物的使用是产生铜绿假单胞菌感染的独立危险因素1感染诊治与防控专家共识.2014.2.铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识主要内容12多重耐药()现状及治疗策略、感染的治疗与控制产肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染感染2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MIC值）较接近敏感（或中介值）较接近敏感（或中介）折点的抗
12、菌药，大剂量联合治疗）折点的抗菌药，大剂量联合治疗治疗治疗原则原则3.联合用药，联合用药，XDR-GNB感染感染常需联合使用抗菌药常需联合使用抗菌药4.根据根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药的滴注时间剂量、延长某些抗菌药的滴注时间5.肝肾功能异常者、老年人，抗肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整菌药物的剂量应作适当调整6.尽可能消除感染的危险因尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病素，积极处理原发疾病感染的抗菌治疗原则1.临床标本中分离到临床标本中分离到XDR-GNB，特别是，特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜鲍曼不动杆菌和嗜
13、麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植产细菌感染专家共识推荐首选碳青霉烯治疗1.中华实验和临床感染病杂志(电子版)2010年 5月 第 4卷 第 2期2.2010;70(3):313-3332010年在发表的一篇关于产肠杆菌感染治疗综述指出：院内产肠杆菌感染的肺炎、菌血症、腹腔感染及复杂尿路感染，推荐碳青霉烯为首选药物类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星院内感染亚胺培南美罗培南阿米卡星敏感率(%)6514774026352031481401922009年度耐药监测：血标本来源碳青霉烯类敏感率99%，头孢哌酮/舒巴坦敏感率80存在接种物效应即
14、在高接种菌量时药物对细菌的值比标准接种菌量时明显升高的现象即使产肠杆菌对-内酰胺类/-内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其临床疗效也可能不佳产肠杆菌对-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高虽然部分小样本研究显示，-内酰胺类/-内酰胺酶抑制能用于产肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实无论经验性治疗还是靶向治疗，碳青霉烯类组全因死亡率更低治疗组 亚组分析碳青霉烯组死亡率 合计酶抑制剂组死亡率 合计权重比值比数据置信区间整体有效性：异质性检验：全体事件：酶抑制剂复合制剂碳青霉烯类 在经验性治疗中，与内酰胺类/酶抑制剂复合制剂相比，碳青霉烯组全因死亡率更低 .201
15、2 21.:10.1093301酶抑制剂复合制剂碳青霉烯类权重比值比数据置信区间碳青霉烯组死亡率 合计酶抑制剂组死亡率 合计治疗组 亚组分析整体有效性：异质性检验：全体事件：在靶向治疗中，与内酰胺类/酶抑制剂复合制剂相比，碳青霉烯组全因死亡率更低 产肠杆菌科细菌治疗中，如果细菌对-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂敏感，可以使用 通常应用于轻中度感染的患者 主要的治疗药物是哌拉西林/他唑巴坦，头孢哌酮/舒巴坦-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂的地位小 结 碳青霉烯类药物是院内感染最常见的耐药菌产肠杆菌的首选单药治疗药物-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂复合制剂是部分适当患者的治疗选择之一主要内容12多重耐药()现
16、状及治疗策略、感染的治疗产肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染感染2012年中国非发酵菌对大多数常见药物的敏感率为52%临床分离的非发酵菌（包括假单胞菌和不动杆菌属）对受试药物的敏感率为52-68%敏感率(%)舒巴坦 他唑巴坦汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.针对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或产细菌的感染氨基糖苷类喹诺酮类粘菌素类四环素类利福平-内酰胺类碳青霉烯类联合不同药物对铜绿和不动的体外试验均有不同程度的协同效应联合抗生素铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌阿米卡星协同作用(46%)部分协同 妥布霉素协同作用(57%)协同作用 奈替米星累加作用E 环丙沙星累加作用
17、 累加作用 左氧氟沙星 协同作用(50%)累加作用&莫西沙星累加做好用(100%)E 粘菌素协同作用(100%)&替加环素协同作用&多西环素累加作用()E 利福平累加作用()增加血/痰中细菌清除&头孢哌酮/舒巴坦协同作用 氨苄西林/舒巴坦协同作用&P .2010;36:2432462012年中国不动杆菌属对大多数抗菌药物的敏感率50%敏感率(%)舒巴坦 他唑巴坦除多粘菌素B和阿米卡星外，不动杆菌属细菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为37-45%汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.以碳青霉烯类为基础的联合治疗对鲍曼不动的抗菌活性最佳碳青霉烯类加多粘菌素抗菌活性最优亚胺
18、培南+多粘菌素美罗培南+舒巴坦美罗培南+多粘菌素舒巴坦+多粘菌素30/3021/3022/3016/30J 2010;93(2):161-71亚胺培南与舒巴坦联合作用最强对25株或泛耐药()鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好头孢哌酮/舒巴坦多西环素利福平奈替米星莫西沙星百分比+亚胺培南1 P .2010;36:2432462.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的甲药的联合时乙药的乙药的 文献中的判断：0.5 协同作用；0.5 4.0 相加作用；4.0 拮抗作用 国内的判断：0.5 协同作用；0.
19、5 1.0 相加作用；1.0 2.0 无关作用；2.0 拮抗作用,.2007;27:1506-11.亚胺培南和舒巴坦联合抗耐亚胺培南鲍曼不动杆菌活性体外协同作用研究,4 例患者=部分抑菌浓度指数.a 琼脂稀释法 b 舒巴坦为固定浓度 8舒巴坦亚胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南+舒巴坦舒巴坦 b亚胺培南亚胺培南+舒巴坦舒巴坦(部分协同部分协同)(部分协同部分协同)(部分协同部分协同)(部分协同部分协同)棋盘法设计棋盘法设计()碳青霉烯类与舒巴坦制剂联合对鲍曼不动杆菌具有很好的协同作用亚胺培南与舒巴坦联合显著降低鲍曼不动杆菌感染死亡率含碳青霉烯类含氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类+氨苄西林/舒巴坦是(12
20、)是(5)是(26)否(29)否(24)否(17)死亡率(%)P .2010;36:243246或鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的专家共识：或鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的专家共识：无论何种方案，碳青霉烯类皆是必不可少的药物无论何种方案，碳青霉烯类皆是必不可少的药物治疗方案首选治疗 碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南)+舒巴坦【给药剂量根据值调整】可选治疗 多粘菌素(2 q8h)+利福平(10 q12h)替加环素+碳青霉烯类/多粘菌素 替加环素+碳青霉烯类+阿米卡星 碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对鲍曼不动杆菌的抗菌活性 碳青霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作用 .2011;12(14):2145-2148
21、热病鲍曼不动杆菌感染：如果碳青霉烯类敏感，则首选碳青霉烯类39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南HAP培养结果回报后的特异性治疗 若鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类敏感，首选碳青霉烯类；若碳青霉烯类耐药，可用多粘菌素E(一线)，或替加环素(二线)热病/桑福德抗微生物指南一线治疗：碳青霉烯二线治疗：舒巴坦1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南4 J .2010;23(4):3323392012年中国铜绿假单胞菌大多数抗菌药物的敏感率80%除多粘菌素B和阿米卡星外，铜绿假单胞菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为60-75%敏感率(%
22、)他唑巴坦 舒巴坦汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.碳青霉烯联合氨基糖苷类对铜绿假单胞菌具有协同作用亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用 对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和()，联合时甲药的甲药的联合时乙药的乙药的 0.5 协同作用；0.5 1.0 部分协同作用；1.0 4.0 无关作用；4.070%有效率(%)对30株铜绿假单胞菌(其中15株为菌株)的体外研究 研究采用评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，甲药3h血浆浓度/联合
23、时甲药的乙药3h血浆浓度/联合时乙药的 0.5 差；0.5 1 一般；1 8 好；8 非常好。有效率为好和非常好的比例 M .J .2002;8:3742+磷霉素磷霉素碳青霉烯类联合治疗感染可增加杀菌活性碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南及厄他培南）与阿米卡星联合治疗感染，杀菌活性较单药治疗强Log菌落数 CFU/mLC16菌株时间(h)Log菌落数 CFU/mLC17菌株时间(h)C38菌株菌落数 时间(h)C50菌株菌落数 时间(h):细菌生长对照组;:阿米卡星;:厄他培南;:亚胺培南;:美罗培南；采用时间-抑菌曲线方法评估阿米卡星、厄他培南、亚胺培南计美罗培南对4中非重复的菌株，比较
24、联合和单药的杀菌活性 .J .2011 19;3(3):106-10.含碳青霉烯类抗生素的联合方案治疗感染显著降低死亡率在联合治疗方案中包含碳青霉烯类抗生素的患者死亡率低于不包含碳青霉烯类抗生素的联合治疗方案6/3122/72死亡率%.2014;58(4):2322-8.含碳青霉烯类联合治疗方案优于不含碳青霉烯类方案,.2012;25(4):682-707治疗失败率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：2种有效药物，其中之一为碳青霉烯类B：氨基糖苷类单药C：碳青霉烯类单药D：2种有效药物，不含碳青霉烯类E：替加环素单药F：黏菌素单药G：治疗不当A组优于D、E、F和G
25、组（A组相对于D、E、F和G组的P值非别为0.0.2、0.03、0.0001和0.0001）。产肺炎克雷伯菌感染患者的结局产肺炎克雷伯菌感染患者的结局按治疗方案组分类按治疗方案组分类一项系统回顾，纳入34项研究的298例患者进行分析。主要目的是了解不同治疗方案对产肺炎克雷伯菌感染的临床疗效5/14双碳青霉烯类方案有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长 体外恒化器条件下354菌株在24 h内细菌密度变化(多利培南，4)对照组厄他培南单药多利培南单药多利培南联合厄他培南时间(h)给药方案D 2g q8hD 2g q8E 1g q24hD 2g q8E 2g q24hD：多利培南；E：厄他培南24小时
26、内 变化 多利培南单药或联合厄他培南的不同给药方案在鼠大腿感染模型对354的治疗效果比较P 0.008P 的时间达给药间期的的时间达给药间期的4050%时，预期时，预期可达可达85%以上的临床疗效以上的临床疗效专家认为专家认为内酰胺类药物治疗重症感染时，应维持内酰胺类药物治疗重症感染时，应维持T时间达时间达66100%延长延长T的时间可达到最佳疗效的时间可达到最佳疗效对时间依赖性抗生素对时间依赖性抗生素延长延长T的时间可达到最佳疗效的时间可达到最佳疗效10亿菌株中 2个耐药突变株10亿菌株中200个耐药突变株10亿菌株中仅有20000个野生株野生株耐药突变株免疫功能受损 免疫功能健康感染被清除
27、播散爆发流行野生株耐药突变株在自身免疫在自身免疫系统帮助下系统帮助下感染被清除X感染被清除服药后时间MICMPCMSW血清或组织中药物浓度时细菌完全被清除，避免耐药防细菌突变浓度（)药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小实验表明通常高于的4-16倍应用值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生 .2001.433-438 大剂量亚胺培南能获得更长的大剂量亚胺培南能获得更长的T时间时间当当4时，低剂量亚胺培南时，低剂量亚胺培南T4时间时间4时间时间仍仍50%4P0.05P0.05P 与低剂量与低剂量(500)亚胺培南相比，亚胺培南大剂量亚胺培南相比，亚胺培南大剂量(1g)给药能获得更高的血给药能获得更高的血药浓度和药浓度和T时间时间 当当4时，大剂量亚胺培南时，大剂量亚胺培南(1g q6h)的的T4时间仍时间仍50%研究显示，亚胺培南研究显示，亚胺培南(1g q8h)治疗致病菌感染获得治疗致病菌感染获得40值的累积反应率值的累积反应率/目标达成率均目标达成率均90%，可作为致病菌感染的给药方案，可作为致病菌感染的给药方案权威指南及专家共识推荐大剂量亚胺培南治疗致病菌感染1.S .2005;56:1163-11652.J .2005；171：388-416.多重耐药时代，合理应用抗感染药物是危重感染患者治疗成功的重要保证
