1、晚期晚期NSCLCNSCLC的内科治的内科治疗现状和展望疗现状和展望1.概述概述2.对化疗的评价对化疗的评价3.根据不同病理类型的化疗的选择根据不同病理类型的化疗的选择4.生物靶向治疗生物靶向治疗5.化疗化疗+靶向治疗靶向治疗6.维持治疗维持治疗7.BIOMARK指导下的个体化治疗指导下的个体化治疗晚期NSCLC的内科治疗现状和展望2 每年全世界新诊断病例高达每年全世界新诊断病例高达1,200,0001,200,000例，例，占全球新诊断癌症的占全球新诊断癌症的12%12%到到20252025年年,亚洲亚洲NSCLCNSCLC将占将占80%80%在世界范围内，肺癌是男性和在世界范围内，肺癌是男
2、性和女性首位的癌症死因女性首位的癌症死因 80%80%以上肺癌为以上肺癌为NSCLCNSCLC鳞癌鳞癌30%腺癌腺癌40%大细胞癌大细胞癌15%小细胞肺癌小细胞肺癌15-20%晚期NSCLC的内科治疗现状和展望31 肺癌是发病率最高的肿瘤之一肺癌是发病率最高的肿瘤之一2 80%以上是非小细胞肺癌以上是非小细胞肺癌,20%小细胞肺癌小细胞肺癌3 在非小细胞肺癌中在非小细胞肺癌中,80%诊断时已是晚期诊断时已是晚期4 晚期晚期NSCLC的病程为的病程为4-6月月5 目前只有化疗和靶向药物被证明是有效且能延长生存目前只有化疗和靶向药物被证明是有效且能延长生存 的药物的药物6.化疗的化疗的MST10月
3、月,1年年OS40%晚期NSCLC的内科治疗现状和展望4化疗药物化疗药物肿瘤细胞直接杀伤干扰代谢 破坏DNA破坏结构靶向治疗肿瘤的间接杀伤或抑制肿瘤特有结构受体,因子,酶,蛋白,基因无选择副作用大覆盖面广有选择副作用小有局限性正确的选择人群可能至关重要!晚期NSCLC的内科治疗现状和展望5对对NSCLC的异质性的认识的异质性的认识靶向药物的引入靶向药物的引入个体化治疗的开始个体化治疗的开始晚期NSCLC的内科治疗现状和展望61.概述概述2.对化疗的评价对化疗的评价3.不同病理类型的个体化治疗不同病理类型的个体化治疗4.靶向治疗靶向治疗5.化疗化疗+靶向治疗靶向治疗6.维持治疗维持治疗7.BIO
4、MARK指导下的个体化治疗指导下的个体化治疗晚期NSCLC的内科治疗现状和展望7BMJ,1995,311:899-909 化疗 VS BSC(随机试验的Meta分析)晚期NSCLC的内科治疗现状和展望8vinorelbineCisplatin/carboplatinPaclitaxal/docetaxelgemcitabineirinotecan晚期NSCLC的内科治疗现状和展望9晚期NSCLC的内科治疗现状和展望10Authors Regimen No RR%MS(mos)1-y%Kelly Tax/CBP 208 25 8 38(SWOG9509)VNB/CDDP 202 28 8 36S
5、chiller Tax/CDDP 292 21 8.1 31(ECOG1594)Gem/CDDP 288 21 8.1 36 Doce/CDDP 293 17 7.4 31 Tax/CBP 290 15 8.3 35Scagliotti Gem/CDDP 205 30 9.8 37(ILCP)Tax/CBP 201 32 9.9 43 VNB/CDDP 201 30 9.5 37 Fossella Doce/CDDP 408 32 11.3 46(TAX326)Doce/CBP 406 24 9.1 38 VNB/CDDP 404 25 10.1 41晚期NSCLC的内科治疗现状和展望1105
6、1015202530Months0.00.20.40.60.81.0%SurvivalCis/PaclitaxelCis/DocetaxelCarbo/Paclitaxel(control)晚期NSCLC的内科治疗现状和展望124个个Meta,包括了包括了18个随机试验的个随机试验的6671例患者的信息例患者的信息用含吉西他滨用含吉西他滨,多西他赛多西他赛,紫杉醇紫杉醇,长春瑞滨和不含各长春瑞滨和不含各 自药物的比较自药物的比较目的目的:4个一线药方案的比较个一线药方案的比较(进展风险进展风险)Grossi,Francesco.12th WCLC,B2_07晚期NSCLC的内科治疗现状和展望1
7、30.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4吉西他滨VS无吉西他滨多西他赛VS无多西他赛长春瑞滨VS无长春瑞滨紫杉醇VS无紫杉醇0.86(Cl 95%0.76-0.97 P=0.016)0.93(Cl 95%0.81-1.06 P=0.28)1.06(Cl95%0.92-1.21 P=0.93)1.21(Cl 95%1.06-1.38,P=0.0045)HR降低立即进展风险增加立即进展风险2007WCLC晚期NSCLC的内科治疗现状和展望141合适的化疗能延长晚期合适的化疗能延长晚期NSCLC的生存的生存2各个不同的三代新药和铂的联合未发现生各个不同的三代新药和铂的
8、联合未发现生存上的差异存上的差异,但在疾病控制上以但在疾病控制上以吉西他滨和吉西他滨和多西他赛多西他赛为好为好.一线周期数以一线周期数以4-6个为好个为好.3非选择性化学治疗其疗效已近平台非选择性化学治疗其疗效已近平台.要使疗效要使疗效 进一步提高：进一步提高：新药新药和和治疗模式治疗模式改变改变晚期NSCLC的内科治疗现状和展望151.概述概述2.对化疗的评价对化疗的评价3.不同病理类型的个体化治疗不同病理类型的个体化治疗4.靶向治疗靶向治疗5.化疗化疗+靶向治疗靶向治疗6.维持治疗维持治疗7.BIOMARK指导下的个体化治疗指导下的个体化治疗晚期NSCLC的内科治疗现状和展望16 时间：时
9、间：July 2004-Dec 2005 26个国家个国家,177个中心个中心 共共 1725例例IIIB-IV期期NSCLC 主要终点主要终点:总生存总生存(非劣效研究非劣效研究)预设预设HR上限上限吉西它滨吉西它滨/顺铂顺铂 鳞癌鳞癌 吉西它滨吉西它滨/顺铂顺铂培美曲塞培美曲塞/顺铂顺铂不同的二联组合在总疗效一致的情况下不同的二联组合在总疗效一致的情况下,可以可以各有所长各有所长!晚期NSCLC的内科治疗现状和展望231.概述概述2.对化疗的评价对化疗的评价3.不同病理类型的个体化治疗不同病理类型的个体化治疗4.靶向治疗靶向治疗5.化疗化疗+靶向治疗靶向治疗6.维持治疗维持治疗7.BIOM
10、ARK指导下的个体化治疗指导下的个体化治疗8.小结小结晚期NSCLC的内科治疗现状和展望24 靶向治疗靶向治疗(Targeted Therapy;Novel Agent)(Targeted Therapy;Novel Agent)主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶蛋白质或酶(表皮生长因子受体表皮生长因子受体-酪氨酸激酶酪氨酸激酶)为了与传统的细胞毒药物为了与传统的细胞毒药物(cytotoxic drugs)(cytotoxic drugs)区别，这类药物被称为区别，这类药物被称为细胞增殖抑制药细胞增
11、殖抑制药(cytostatic drugs)(cytostatic drugs)晚期NSCLC的内科治疗现状和展望25基因变化基因变化静息通路激活静息通路激活正常结构变化正常结构变化功能蛋白合成功能蛋白合成指令信息传导指令信息传导 细胞增殖细胞增殖血管生成血管生成凋亡抑制凋亡抑制肿瘤转移肿瘤转移各种因素各种因素症状症状,死亡死亡化学治疗化学治疗靶向治疗靶向治疗根本治疗根本治疗 肿瘤靶向药物的出现肿瘤靶向药物的出现-进步进步对症治疗对症治疗治疗的推进.NSCLC的差异晚期NSCLC的内科治疗现状和展望26I期期II期期III期期Approved吉非替尼吉非替尼特罗凯特罗凯AZD2171Borte
12、zomibVandetanibMotesanibSorafenibAvastinMatuzumabCetuximabBexaroteneImatinibAZD6244TipifarnibTalabostatPF-3512676CelecoxibSunitinibAS1404VEGF TRAPLapatinibRAD001CP-751871ABT-751VatalanibPanitumumab血管发生抑制剂血管发生抑制剂EGFR/HER抑制剂抑制剂其余分子靶向其余分子靶向治疗药物治疗药物HKI-272晚期NSCLC的内科治疗现状和展望27EGFR抑制剂抑制剂吉非替尼吉非替尼(Iressa)埃罗替
13、尼埃罗替尼(Tarceva)Lapatinib 西妥昔单抗西妥昔单抗(C-225)曲妥珠单抗曲妥珠单抗(Herceptin)Pertuzumab血管生成抑制剂血管生成抑制剂 抗抗VEGF(bevacizumab)Interferon-/MarimastatZD5416,ZD6474，Su5416,Su6688 EMD121974，SCH221153 内皮抑素内皮抑素(血管抑素血管抑素)沙利度胺沙利度胺基质金属蛋白酶抑制剂基质金属蛋白酶抑制剂 MarimastatTanomastat Neovastat Prinomastat法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂sch66336，r115777
14、蛋白激酶蛋白激酶C抑制剂抑制剂enzastaurin谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶抑制剂转移酶抑制剂TLK286组蛋白脱乙酰酶抑制剂组蛋白脱乙酰酶抑制剂Pivanex维甲类维甲类bexarotene Cox-2抑制剂抑制剂Celecoxib 反义技术与基因治疗反义技术与基因治疗LY900003 Oblimerson(G-3139)野生型野生型P53疫苗疫苗gvax 多靶点药物多靶点药物Lapatinib(GW572016)晚期NSCLC的内科治疗现状和展望282个试验都显示出了对晚期治疗失败的没有更好治疗的NSCLC的有效性特征性人群亚洲人种非吸烟者女性腺癌EGFR突变或扩增群体有效有效率分别为8%
15、和8.9%中位生存分别为5.6月和6.7月Thatcher N.Lancet,2005,366(29):1527-1537Frances A.N Engl J Med,2005,353(2):123-13212.4-18.9%18.1-24.7%14.4-14.7%11.9-13.9%非特征性人群非亚洲人种吸烟者男性非腺癌6.8-7.5%3.9-5.3%5.1-6.0%4.1-4.8%亚洲人的中位生存在10-13个月NSCLC异质性异质性晚期NSCLC的内科治疗现状和展望29TKIEGFR-TKEGFR受体蛋白IHCEGFR基因考贝-FISHEGFR基因突变-测序不同的表达不同的表达,疗效是不
16、一样的疗效是不一样的晚期NSCLC的内科治疗现状和展望30 个体化治疗个体化治疗医生选择不同类型的医生选择不同类型的患者给予不同的治疗患者给予不同的治疗晚期NSCLC的内科治疗现状和展望31Walgren,R.A.et al.J Clin Oncol;23:7342-7349 2005非小细胞肺非小细胞肺癌癌不同人群分别对待RR可能上升生存延长可有不同组合晚期NSCLC的内科治疗现状和展望32研究人员研究人员#screenedEGFR 突变突变药物药物RRTTPInoue19916吉非替尼吉非替尼75%9.7 mosPaz-Ares21047127厄洛替尼厄洛替尼82%13.3 mosOkam
17、ato311832吉非替尼吉非替尼75%NDSutani410038吉非替尼吉非替尼78%9.4 mosMorikawa512346吉非替尼吉非替尼62%9.7 mosSequist69831吉非替尼吉非替尼55%11.4 mos1JCO 2006;2-5ASCO 2006;6ASCO 2007晚期NSCLC的内科治疗现状和展望33Mok T et al.Annals of Oncology 2008,19(S8):LBA2.n 入组条件：腺癌、不吸烟或少吸烟入组条件：腺癌、不吸烟或少吸烟n 亚洲国家亚洲国家/地区地区n 主要终点为主要终点为PFS，采用非劣效性检验并有得到优效性结果的可能，采
18、用非劣效性检验并有得到优效性结果的可能n 次要终点为次要终点为OSn 总共入组总共入组1212例既往未经治疗的晚期例既往未经治疗的晚期NSCLC患者患者随机入组吉非替尼吉非替尼 250 mg(DC)主要终点主要终点卡铂紫杉醇卡铂紫杉醇(DC)生存随访生存随访标准治疗标准治疗疾疾病病进进展展死死亡亡晚期NSCLC的内科治疗现状和展望34Carboplatin/paclitaxelGefitinibMedian PFS(months)4 months progression-free6 months progression-free12 months progression-free5.761%4
19、8%25%5.874%48%7%6092127624506081182231036341204812162024 Months0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSAt risk:609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p0.0001GefitinibGefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin/paclitaxel in terms of PFSPrimary Cox analysis with covari
20、atesHR 1 implies a lower risk of progression on gefitinibCarboplatin/paclitaxelMok et al ESMO LBA 2,2008晚期NSCLC的内科治疗现状和展望35Gefitinib,HR=0.19,95%CI 0.13,0.26,p0.0001No.events M+=97(73.5%)No.events M-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,95%CI 0.57,1.06,p=0.1103No.events M+=111(86.0%)No.events M-=7
21、0(82.4%)04812162024Time from randomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+(n=132)Gefitinib EGFR M-(n=91)Carboplatin/paclitaxel EGFR M+(n=129)Carboplatin/paclitaxel EGFR M-(n=85)Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+group than in the M-groupM+,mutatio
22、n positive;M-,mutation negative晚期NSCLC的内科治疗现状和展望36Gefitinib,HR=0.19,95%CI 0.13,0.26,p0.0001No.events M+=97(73.5%)No.events M-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,95%CI 0.57,1.06,p=0.1103No.events M+=111(86.0%)No.events M-=70(82.4%)04812162024Time from randomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Proba
23、bilityof PFSGefitinib EGFR M+(n=132)Gefitinib EGFR M-(n=91)Carboplatin/paclitaxel EGFR M+(n=129)Carboplatin/paclitaxel EGFR M-(n=85)Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+group than in the M-groupM+,mutation positive;M-,mutation negative晚期NSCLC的内科治疗现状和展望3701020304050607080Mutati
24、on positive patientsMutation negative patientsGefitinib Carboplatin/paclitaxelEGFR M+odds ratio(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001 EGFR M-odds ratio(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013 Overallresponserate(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)疗效的差异是有无疗效的差异是有无EGFR突变突变,突变频率越高的人群疗效突变频率越高的人群疗效越好越好,反之相反反之相反.由此可看出这是两种不同的肿
25、瘤由此可看出这是两种不同的肿瘤71.2%47.3%1.1%23.5%晚期NSCLC的内科治疗现状和展望380 4 8 12 16 20 24 1.0 0.8 0.6 0.4 0.20 4 8 12 16 20 24 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2G-CP-PFS:EGFR 突变 VS EGFR无突变0.00.40.20.60.81.04812 1620240.00.40.20.60.81.04812 16202400月HR(95%Cl)=0.48(0.36,0.64)p0.0001HR(95%Cl)=2.85(2.05-3.98)p0.0001PFSEGFR突变者EGFR无突变者晚期N
26、SCLC的内科治疗现状和展望39EGFR mutation positive status and clinical characteristics晚期NSCLC的内科治疗现状和展望40KRAS突变降低生存晚期NSCLC的内科治疗现状和展望41Eberhard DA et al.J Clin Onco,2005晚期NSCLC的内科治疗现状和展望42晚期NSCLC的内科治疗现状和展望43 ISEL和BR-21显示：TKI能降低化疗失败以后患者的死亡风险,但根据其临床特点降低的程度是不一样的.EGFR基因突变频率,与性别、吸烟的程度和组织学类型相关.这部分特征人群TKI的疗效等同一线化疗.对于TK
27、I,EGFR基因突变是疗效的阳性预测指标;KRAS基因突变是疗效的阴性预测指标.晚期NSCLC的内科治疗现状和展望441.概述概述2.对化疗的评价对化疗的评价3.不同病理类型的个体化治疗不同病理类型的个体化治疗4.靶向治疗靶向治疗5.化疗化疗+靶向治疗靶向治疗6.维持治疗维持治疗7.BIOMARK指导下的个体化治疗指导下的个体化治疗8.小结小结晚期NSCLC的内科治疗现状和展望45EGFR-TKI 化疗化疗 例数例数 化疗化疗OS 化疗化疗/TKI OS 获益获益吉非替尼吉非替尼 Cb/Pac 1037 9.9m 9.2m NO 吉非替尼吉非替尼 Cis/Gem 1093 9.9m 10.9m
28、 NO厄罗替尼厄罗替尼 Cb/Pac 1059 10.5m 10.6m NO厄罗替尼厄罗替尼 Cis/Gem 1172 10.2m 9.9m NO晚期NSCLC的内科治疗现状和展望46晚期NSCLC的内科治疗现状和展望47 抗血管生成治疗是目前最引人瞩目的热点促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤局部微环境，尤其是缺氧促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤局部微环境，尤其是缺氧的改善，使更利于药物的传送的改善，使更利于药物的传送,从而减少化疗耐药，因此可从而减少化疗耐药，因此可能使生存时间延长能使生存时间延长晚期NSCLC的内科治疗现状和展望48878例NSCLC未行化疗非肺鳞癌无咯血无脑转移随 机 入 组卡铂
29、AUC 6紫杉醇 200mg/m2贝伐单抗15mg/kg卡铂 AUC 6紫杉醇200mg/m2 RR PFS OS 29%6.4m 12.3m 13%4.8m 10.3m p0.0001 0.0001 =0.013(死亡23 VS 9)Sandler AB.ASCO 2005,Abs LBA4晚期NSCLC的内科治疗现状和展望49泰素泰素/卡铂卡铂12 mo.24 mo.MS 51.9%22.1%12.3ProbabilityA.B.Sandler WCLC 2005(O-086a)晚期NSCLC的内科治疗现状和展望50Total No 有效率 无进展生存 中位生存(p)3-5 Toxicit
30、ies TRD70 (224)PC 17%4.9m 12.1m(p=0.4)61%(p0.001)2 PCB 29%5.9m 11.3m 87%7Ramalingam SS.JCO,2008,26(1):60-5晚期NSCLC的内科治疗现状和展望511043例晚期或复发非鳞-NSCLCECOG PS 0-1无脑转移chemonaive随机入组健择1250mg/m d1,8顺铂75mg/m d13 weeks x 6周期贝伐单抗7.5mg/kg健择1250mg/m d1,8顺铂75mg/m d13 weeks x 6周期贝伐单抗15mg/kg健择1250mg/m d1,8顺铂75mg/m d13
31、 weeks x 6周期 RR PFS MS 34%6.7m 13.6m30%6.5m 13.4m 20%6.1m 13.1mPFS-HR3:1 0.75 2:1 0.82(0.62,0.90)(0.68,0.98)Reck M.JCO,2009,27:1227-1234晚期NSCLC的内科治疗现状和展望52晚期NSCLC的内科治疗现状和展望53E 4599 非鳞癌非鳞癌850例AVAIL非鳞癌非鳞癌1043例CPCP/贝伐单抗15GPGP/贝伐单抗7.5GP/贝伐单抗15RR PFS OS15%4.5 10.3 35%*6.2*12.3*20%6.1 13.1m 34%*6.7*13.6m
32、30%6.5*13.4mE4599 目前是唯一的1个NSCLC中化疗和抗血管靶向单抗药物联合阳性结果的随机试验Genentech Press release,April 20,2008ESMO2008,LBA1,Manegold C晚期NSCLC的内科治疗现状和展望54晚期NSCLC的内科治疗现状和展望55晚期NSCLC的内科治疗现状和展望56R Pirker A.ASCO,2008,PartII,1006s,Abs 3.1125例例NSCLC IIIB-IV期期ECOG PS 0-2ChemonaiveEGFR 可测得阳性可测得阳性 随机入组C225 400mg/m/d1C225 250mg
33、/m/weeklyN 25mg/m/d1,8P 80mg/m/d1N 25mg/m/d1,8P 80mg/m/d1主要终点主要终点OS晚期NSCLC的内科治疗现状和展望57晚期NSCLC的内科治疗现状和展望58晚期NSCLC的内科治疗现状和展望59A组组(CV+C225)B组组(CV)POS11.3月月10.1月月0.0441高加索人高加索人(n=945)10.5月月9.1月月0.0025亚裔亚裔(n=121)17.6月月20.4月月0.4992腺癌腺癌(n=412)12.0月月10.2月月 0.0673鳞癌鳞癌(n=347)10.2月月8.9月月0.0567晚期NSCLC的内科治疗现状和展望
34、60三周内出现痤疮样皮疹 早发皮疹亚组290 无早发皮疹亚组228 有效率 44%28%无进展生存(月)5.4 4.3总生存期(月)15.0 8.8(HR0.631 P0.001)ASTRO2008晚期NSCLC的内科治疗现状和展望61晚期NSCLC的内科治疗现状和展望62 E4599和和FLEX是目前为止唯有的是目前为止唯有的2个化疗和靶向单抗联个化疗和靶向单抗联合和单独化疗比较生存出现阳性结果的试验合和单独化疗比较生存出现阳性结果的试验 E4599中回顾性研究显示老年加用贝伐单抗不获益中回顾性研究显示老年加用贝伐单抗不获益.FLEX中回顾性研究或相似研究显示中回顾性研究或相似研究显示3周内
35、早发皮疹可从周内早发皮疹可从西妥昔中获益西妥昔中获益 任何加用单抗治疗的患者都应符合试验中的入组条件才任何加用单抗治疗的患者都应符合试验中的入组条件才可得出同样的获益结果可得出同样的获益结果晚期NSCLC的内科治疗现状和展望63NSCLCBJC 1995化疗化疗 VS BSCNSCLC铂为基础铂为基础二联方案二联方案非鳞癌非鳞癌2005ASCOE4599铂二联/贝伐2007WCLCJMBD力比泰/顺铂 VS健择/顺铂2008ASCOFLEX爱必妥/化疗VS 化疗不吸烟腺癌不吸烟腺癌2008ESMOIPASS易瑞沙VS化疗EGFR+标准治疗标准治疗基础治疗基础治疗不同组织学不同组织学晚期NSCL
36、C的内科治疗现状和展望641.概述概述2.对化疗的评价对化疗的评价3.不同病理类型的个体化治疗不同病理类型的个体化治疗4.靶向治疗靶向治疗5.化疗化疗+靶向治疗靶向治疗6.维持治疗维持治疗7.BIOMARK指导下的个体化治疗指导下的个体化治疗晚期NSCLC的内科治疗现状和展望65诊断诊断CR/PR/SD一线治疗一线治疗含铂两药化疗含铂两药化疗(46周期周期)治疗间期治疗间期PD二线治疗二线治疗直到直到PD死亡死亡l 如明确有EGFR活化突变或基因扩增且患者无吸烟史，可考虑EGFR TKI化疗方案。NCCN 中文版中文版 2008年第一版年第一版晚期NSCLC的内科治疗现状和展望66 一线化疗未
37、PD的患者继续接受治疗可能 延缓疾病进展 延缓症状恶化 延缓死亡时间诊断诊断PD二线治疗二线治疗直到直到PD死亡死亡一线治疗一线治疗含铂两药化疗含铂两药化疗(46周期周期)CR/PR/SD维持治疗维持治疗晚期NSCLC的内科治疗现状和展望67化疗后有化疗后有效人群效人群(CR+PR+SD)维持治疗维持治疗BSC二线治疗二线治疗了解了解PFS及生存及生存情况决定治疗情况决定治疗模式模式晚期NSCLC的内科治疗现状和展望68一种选择一种选择晚期NSCLC的内科治疗现状和展望69663例IIIB-IV期NSCLCPS0-14周期铂类方案获(CR,PR,SD)2:1随机入组培美曲塞500/m/d1BS
38、C3周重复至PD安慰剂/d1BSC3周重复B12,folate and dexamethasone given in both armsPFSCiuleanu TE.ASCO2008,Abs 8011晚期NSCLC的内科治疗现状和展望7024%censoredHR=0.599(95%CI:0.490.73)p 0.00001Time(months)Progression-free probabilityPemetrexed:4.04 mos(95%CI:3.064.44)Placebo:1.97 mos(95%CI:1.542.76)1.0晚期NSCLC的内科治疗现状和展望71 Pemetre
39、xed:13.01 mos(95%CI:11.4014.42)Placebo:10.18 mos(95%CI:8.5713.17)Time(months)Survival probabilityHR=0.798(95%CI:0.631.01)p=0.06055%censored晚期NSCLC的内科治疗现状和展望72 Median PFS mCR+PR+SD*,%OS mPem Placp-valuePem Plac p-value Pem Plac p-valueNonsquamous (n=482)4.37 1.84 0.00001 54.3 26.6 0.00114.4 9.40.005A
40、deno(n=329)4.60 2.66 0.00001 58.2 29.6 0.00116.411.70.091Large cell(n=20)4.53 1.450.10430.0 25.0 0.999 9.1 5.50.154Other(n=133)4.11 1.58 0.000147.5 18.9 0.00411.3 7.00.005Squamous(n=181)2.43 2.500.89633.3 34.5 0.999 9.611.90.231*Clinical response(CR+PR+SD)was significantly improved with pemetrexed v
41、s placebo in the intent-to-treat population(49%vs 29%,p 0.001).晚期NSCLC的内科治疗现状和展望73从整体来说培美曲塞是在维持治疗中最接近延长生从整体来说培美曲塞是在维持治疗中最接近延长生存存的化疗药物的化疗药物,而在非鳞癌中维持治疗明显延长生存而在非鳞癌中维持治疗明显延长生存,在在腺癌中中位生存可达腺癌中中位生存可达16.4个月个月.晚期NSCLC的内科治疗现状和展望74二线有效的药物作为维持是有理由的二线有效的药物作为维持是有理由的维持必须是有选择的维持必须是有选择的(肿瘤类型及患者的情况肿瘤类型及患者的情况)延长延长PFS可
42、能意味延缓症状的出现可能意味延缓症状的出现,延长生存意延长生存意味着治疗模式的合理性味着治疗模式的合理性晚期NSCLC的内科治疗现状和展望751 NSCLC铂二联是基楚用药2 非鳞癌可选治疗 培美曲塞/顺铂 铂二联+/-贝伐单抗 铂二联+/-西妥昔(EGFR+)3 鳞癌可选治疗 GP二联+/-西妥昔(EGFR+)4 不吸烟/EGFR基因突变/EGFR基因扩增 TKI+/-化疗5 二线选择仍是二线选择仍是 多烯他赛多烯他赛 培美曲塞培美曲塞 吉非替尼吉非替尼 厄罗替尼厄罗替尼晚期NSCLC的内科治疗现状和展望76药物遗传学：研究与药物反应性药物遗传学：研究与药物反应性/毒性相关的毒性相关的个体间
43、个体间DNADNA序列序列/基因多态性的差异。基因多态性的差异。晚期NSCLC的内科治疗现状和展望79 ERCC1 RRM1 TS -tubulin 通过检测通过检测ERCC1，RRM1，B-tubulin，TS等基因可以有效选择最合适得化疗药等基因可以有效选择最合适得化疗药晚期NSCLC的内科治疗现状和展望80 参与最重要的DNA修复途径核苷酸切除修复 诱导ERCC1基因水平下调可增加肿瘤对铂的敏感性，反之可产生对铂的耐药 对IALT试验进行回顾性研究表明：只有ERCC1低表达者受益于顺铂辅助化疗 对于未接受辅助化疗的患者，ERCC1高表达者生存期长于低表达患者Olaussen KA,et
44、al.N Eng J Med,2006,355:983-991.ERCC1(Excision repair cross-complementation group 1):切除修复交叉互补基因1晚期NSCLC的内科治疗现状和展望81444例IV期NSCLC均有组织标本1:2随机入组对照组多西他赛顺铂ERCC1低表低表多西他赛顺铂ERCC1高表高表多西他赛吉西他滨ERCC1m RNA表达 有效率 39.3%50.7%ERCC1检测结论结论:ERCC1的检测可预测多西他赛的检测可预测多西他赛/顺顺 铂的疗效铂的疗效Cobo M.JCO,2007,25(19):2747SpainPrimary obj
45、ectiveRR晚期NSCLC的内科治疗现状和展望82Spanish Lung Cancer GroupNCT00617656768例晚期NSCLCChemonaiveECOG PS 0-1 随机入组对照组多西他赛顺铂21天重复X6BRCA1低BRCA1中BRCA1高吉西他滨/顺铂多西他赛/顺铂多西他赛TTP晚期NSCLC的内科治疗现状和展望83 参与DNA合成及吉西他滨的抗肿瘤通路 基础研究显示RRM1是唯一影响吉西他滨疗效的因子 临床研究也显示RRM1的表达情况可以预测吉西他滨的疗效 低表达者疗效好，高表达者疗效差低表达者疗效好，高表达者疗效差(13.7m vs 3.6m)Rosell R
46、,et al.Clin Cancer Res,2004,10:1318-1325.Bepler G,et al.J Clin Oncol,2006,24:377s.RRM1(Ribonucleotide Reductase M1)：核苷酸还原酶调节因子1晚期NSCLC的内科治疗现状和展望84-tubulin:微管蛋白 微管的主要成份，参与细胞的有丝分裂及紫杉类/长春碱类的抗肿瘤途径 有研究显示-tubulin低表达，紫杉类/长春碱类化疗效果好；反之则差 JBR10 研究：-tubulin高表达者预后差，但更受益于NP化疗Seve P,et al.Mol Cancer Ther,2005,4(1
47、2):2001-2007 Seve P,et al.Clin Cancer Res,2005,258(2):191-195Save P,et al.Clin Cancer Res,2007,13:994-999晚期NSCLC的内科治疗现状和展望85 各种各种NSCLC组织学类型的组织学类型的TS表达表达水平存在差异水平存在差异 鳞癌及大细胞癌中的鳞癌及大细胞癌中的TS水平明显水平明显高于腺癌高于腺癌 TS酶的过表达降低了对培美曲塞酶的过表达降低了对培美曲塞的敏感性，所以鳞癌效果不如腺的敏感性，所以鳞癌效果不如腺癌。癌。因此选用培美曲塞之前必须检测因此选用培美曲塞之前必须检测TS酶的表达情况。酶
48、的表达情况。Scagliotti et al,Cancer 2006 1;107(7):1589-96Scagliotti G,et al.ASCO 2009 abstract 7521.TS（Thymidylate synthetase）：）：胸苷酸合成酶晚期NSCLC的内科治疗现状和展望86TS顺铂敏感性顺铂敏感性表达水平表达水平-tubulin抗微管药物敏感性抗微管药物敏感性RRM1吉西他滨敏感性吉西他滨敏感性ERCC1培美曲塞敏感性培美曲塞敏感性晚期NSCLC的内科治疗现状和展望87 以分子标记物选择患者，可以富以分子标记物选择患者，可以富集肺癌群体中少数特定分子变异亚集肺癌群体中少数
49、特定分子变异亚型患者，针对性进行个体化的药物型患者，针对性进行个体化的药物治疗，提高治疗效果，延长生存。治疗，提高治疗效果，延长生存。晚期NSCLC的内科治疗现状和展望88 以经验为基础：现行的标准治疗，考虑患以经验为基础：现行的标准治疗，考虑患者的基本特征和体力情况者的基本特征和体力情况 以分子为基础：依据肺癌生物学特征（肿以分子为基础：依据肺癌生物学特征（肿瘤分子情况和宿主遗传学特征）瘤分子情况和宿主遗传学特征）现在经验为基础经验为基础分子为基础分子为基础未来分子为基础分子为基础经验为基础经验为基础晚期NSCLC的内科治疗现状和展望89ERCC1 低表达TS高表达TS低表达RRM1低表达吉西他滨/顺铂+/-贝伐单抗或西妥昔单抗RRM1高表达其他/顺铂+/-贝伐单抗或西妥昔单抗EGFR突变阳性TKI类药物进展化疗方案化疗方案TKI培美曲塞贝伐单抗方案选择建立在先前治疗基础上?？培美曲塞/顺铂+/-贝伐单抗或西妥昔单抗贝伐单抗或西妥昔单抗 +/-培美曲塞ERCC1 高表达非铂类两药联合 方案 一线 维持二线 分子水平分子水平晚期NSCLC的内科治疗现状和展望90晚期NSCLC的内科治疗现状和展望91晚期NSCLC的内科治疗现状和展望92
