1、免疫抑制剂联合脐带血输注治疗免疫抑制剂联合脐带血输注治疗重型再生障碍性贫血重型再生障碍性贫血上海市第一人民医院血液科上海市第一人民医院血液科 姜杰玲姜杰玲背 景l再生障碍性贫血（Aplastic Anemia，AA）是一种获得性骨髓衰竭综合征，以全血细胞减少及其所致的感染、出血和贫血为特征。lAA又按照外周血细胞减少的程度，分为非重型再障和重型再障（SAA）。lSAA是我们血液科的急重症之一，虽然发病率不高，但来势凶险，死亡率高，需要积极的干预措施。免疫异常是再生障碍性贫血主要发病机制免疫异常是再生障碍性贫血主要发病机制1.Risitano AM.Br J Haematol.2011 Jan;
2、152(2):127-40.2.Young NS et al.N Engl J Med.1997 May 8;336(19):1365-72.2Algorithm for initial management of SAA免疫抑制治疗SAA l治疗反应通常很慢，大约需要34个月，一般4-6m评价疗效l6个月有效率（以不依赖输血确定）约60-80%近期国外报道IST疗效 Intensive Intensive immunosuppression immunosuppression（ATG ATG CSACSA）for SAAfor SAAReport Report N Median age Re
3、sponse%N Median age Response%Survival Survival German 84 32 65 78 German 84 32 65 78（at at 11y11y）EGMBT EGMBT 100 16 77 87 100 16 77 87（at at 5 y5 y）NIH NIH 80 122 35 61 55 80 122 35 61 55（at at 11y11y）Japan Japan 119 9 68 88 119 9 68 88（at at 3 y3 y）NIH NIH 02 104 30 62 80 02 104 30 62 80（at at 4 y
4、4 y）Neal Neal S.Young,et al.S.Young,et al.Blood 2006Blood 2006，108108（1515）近期国内报道IST疗效ATGATGCSA CSA 治疗再障治疗再障医院医院 时间时间 例数例数 感染感染(%)(%)有效率有效率(%)(%)相关死亡相关死亡广州广州 2009 68 662009 68 66（97.197.1）89 89？四川四川 2009 37 51 2009 37 51？江苏江苏 2009 13 70 12009 13 70 1北京北京 2009 14 102009 14 10（71.471.4）78 278 2南京南京 20
5、08 38 73 42008 38 73 4苏州苏州 2008 54 74 52008 54 74 5同济同济 2010 35 82010 35 8（22.922.9）77 077 0免疫抑制治疗并发症l急性超敏反应和血清病l无血管性坏死l发展为溶血的PNH、MDS/AML或实体肿瘤的可能性分别是10%，8%和11%。对儿童而言，大剂量使用G-CSF或延长使用免疫抑制治疗，都是7号单倍染色体MDS/AML发生的危险因素l复发的风险，26-62%依赖环孢素Severe aplastic anemia treated with ATG 其他免疫抑制药物l霉酚酸酯 l大剂量环磷酰胺 l抗CD52单克
6、隆抗体l抗IL-2抗体（daclizu-mab）全球进行多项再障候选免疫治疗方案的研究免疫抑制方案免疫抑制方案国家国家人人数数 缓解率缓解率2y OS出处出处抗CD52单克隆抗体意大利35 重型再障:58%纯红再障:84%纯白再障:100%73.0%Br J Haematol.2010 Mar;148(5):791-6.环孢素A+抗CD52单克隆抗体韩国17 35.3%81.6%Leuk Res.2009 Feb;33(2):222-31.Epub 2008 Sep 14.抗CD25单克隆抗体美国1738%-Blood.2003 Nov 15;102(10):3584-6.Epub 2003
7、Jul 24.其它方案依那西普（TNF-拮抗剂）.阿达木单抗（抗TNF-人源化单克隆抗体）Alefacept(重组人LFA-3/IgG-1融合蛋白)有待临床研究进一步证实造血干细胞移植l支持治疗手段的改进l减低剂量的预处理方案的使用l精细HLA配型检测l替代来源的造血干细胞移植供者脐带血造血干细胞移植l突出问题：从供者获得的细胞数量少。l移植物中T细胞不成熟 诱导GVHD能力相对较弱 植入失败率升高SAA treated with RIC-CBT孙自敏等孙自敏等2012，BMTYamamoto H，2001，blood病例数1812预处理方案FLU 120/CY 1200/ATG 30/FLU
8、 125/Mel 80/TBI 4GyGVHD 预防CSA+MMFCSA/FK506/FK506+MMF造血恢复15例自体造血恢复，6例脐血一过性嵌合，中位+37d、87d WBC和PLT恢复，1例继发GF，二次半相合移植成功全部供者植入+18d，+42dWBC和PLT植入，1例原发GF，1例继发GF，二次RI-CBT成功GVHD无I GVHD 2/11II GVHD 5/11cGVHD 3/9生存2例早期死亡2年OS 88.9%2例IP3年OS 83.3%免疫抑制联合脐带血输注治疗SAAl预处理（免疫抑制治疗）强度减低，毒性减低，耐受性好l自身造血恢复，速度较快l无GVHD，远期生活质量好我
9、科经验 l2010年5月至2015年1月l病例总数17例l男性10例，女性7例 l中位年龄21（556）岁 移植前情况l11例为初治病人；l5例患者移植前应用过环孢霉素安雄，其中1例患者移植前在外院使用过3次脐血输注。l所有患者移植前评估均为重型再障,7例达到极重型再障。免疫抑制治疗方案lFLU 30 mg/m2 d1-5 ATG（即复宁）23mg/kg/d d1-5 （6例）或ATG-F 4.5-6.25mg/kg/d d1-5 （11例）l其他免疫抑制剂 CSA 2mg/kg 持续IV，逐渐改为口服，监测浓 度在200-300ng/ml 2例加用了短程MTX 1例因牙龈增生改用FK506
10、输注脐血情况l1例患者输注2份脐带血，均为5/6位点相合 16例患者输注1份脐带血，2例4/6相合，11例5/6相合，3例6/6位点相合。l中位脐血细胞数 MNC 2.42（1.4614.2）107/Kg，CD34+0.9（0.413.6）105/kg脐血植入情况l10例患者移植后所有时间点均未检测到有脐血细胞的植入。l4例患者移植后+14骨髓STR检测见到部分脐血细胞植入（11.6768.9），+28d骨髓未检测到脐血来源细胞。l3例患者有持续3m以上的持续植入脐血植入情况0204060801001202w4w8w12w24w供者细胞比例供者细胞比例顾*郭*钟*造血恢复情况l全部患者中性粒细
11、胞恢复，2例治疗期间ANC持续大于0.5*109/L其余15例 ANC 0.5*109/L 中位时间为22天（11-66天）,平均 2516天。l3例PLT尚未恢复，其余14例PLT 20*109/L 的中位时间为180天（12-270天）随访随访序号序号CBC1 15.4.10（m）3m6m9m12m12010/7/62010/7/657NRNRPRCR22011/4/202011/4/2048NRNRPRCR32011/5/242011/5/2446.5NRNRPRCR42012/8/222012/8/2231.5PRNR失访失访失失访存活访存活52012/8/212012/8/2131.
12、5NRNRPRCR62012/10/292012/10/2929.5PRCRCRCR72012/12/312012/12/3127.5NRNRPRCR82013/9/302013/9/3018.5PRNR失访失访失失访存活访存活92013/11/262013/11/2616.5PRCRCRCR102013/12/52013/12/516NRNRPRCR112014/3/32014/3/313NRPRCRCR122014/3/182014/3/1812PRCRCRCR132014/5/272014/5/2710.5NRNRNR142014/6/242014/6/249.5NRNRNR152014
13、/7/102014/7/109NRPRPR162014/7/102014/7/109NRNRNR172015/1/142015/1/143NR合计合计5/175/1611/1610/12GVHD发生情况l1例患者WBC恢复期有短暂皮疹，25%BSA，甲强龙治疗后迅速好转l无其他GVHD表现小结ATG+CSA为基础的免疫抑制联合脐带血输注治疗SAA，较单纯ATG+CSA治疗：l中性粒细胞恢复较快，能较快的控制感染；l治疗过程相对平稳，反应率高，死亡率低；l治疗后需要较长时间的CSA维持治疗，对于维持患者的疗效非常重要；l脐血成分是否能够长期植入，与应用ATG/ATG-F的关系等还需进一步观察。2015年11月9日免疫抑制联合脐带血输注治疗免疫抑制联合脐带血输注治疗重型再生障碍性贫血重型再生障碍性贫血的疗效和安全性研究的疗效和安全性研究前瞻性、随机、对照、多中心前瞻性、随机、对照、多中心临床研究临床研究研究方案研究方案
