1、诺其诺其创伤性凝血病治疗的信心之选创伤性凝血病治疗的信心之选内容概述内容概述l创伤性凝血病的危害与病因创伤性凝血病的危害与病因l创伤性凝血病的诊断与治疗创伤性凝血病的诊断与治疗l重组活化凝血因子重组活化凝血因子（rFVIIa，诺其诺其）简介简介l结语结语内容概述内容概述l创伤性凝血病的危害与病因创伤性凝血病的危害与病因l创伤性凝血病的诊断与治疗创伤性凝血病的诊断与治疗l重组活化凝血因子重组活化凝血因子（rFVIIa，诺其诺其）简介简介l结语结语9.11创伤严重危害全人类健康创伤严重危害全人类健康l2002年，全球年，全球5,000,000人死人死于创伤，占总死亡人数的于创伤，占总死亡人数的1/
2、10，其中，其中1,192,000人死于道路人死于道路交通事故（交通事故（MVA），与死于肺），与死于肺癌等呼吸道肿瘤的患者数相当癌等呼吸道肿瘤的患者数相当1l2009年，死于年，死于MVA的人数已达的人数已达1,270,000人，预计人，预计2030年这年这个数字是个数字是2,400,000人人2l2020年，预计将有年，预计将有8,400,000人死于创伤人死于创伤30 0.10.20.30.40.50.60.70.80.91.01.11.21.3哮喘哮喘糖尿病糖尿病肺癌肺癌乳癌乳癌MVAMVA坠落坠落自杀自杀暴力暴力战争战争溺水溺水中毒中毒死亡人数死亡人数 (百万百万)1.WHO.Wor
3、ld Health Report 20032.WHO,道路安全全球现状报告 20103.Murray CJL,Lopez AD.Lancet 1997;349:1498-504创伤主要发生于创伤主要发生于1540岁人群岁人群N=453,806US data from 1997-200201,0002,0003,0004,0005,0006,0007,00001020304050607080MVAViolenceFall患者数（人）患者数（人）90患者年龄（岁）患者年龄（岁）因创伤死亡者多为年轻男性因创伤死亡者多为年轻男性N=27,052US data from 1997-20020100200
4、3004005006007000102030405060708090Total deathsMenWomen患者数（人）患者数（人）患者年龄（岁）患者年龄（岁）很多时候，创伤是一场灾难很多时候，创伤是一场灾难难治性出血是创伤患者难治性出血是创伤患者院内早期死亡的主要原因院内早期死亡的主要原因(51%)院前死亡的第二位原因院前死亡的第二位原因n=289Sauaia A,Moore FA,Moore EE,Moser KS,Brennan R,Read RA,Pons PT:Epidemiology of trauma deaths:a reassessment.J Trauma 1995;38:
5、185193Macleod JBA.Early coagulopathy predicts mortality in trauma.J Truma,2003,55(1):39-44.创伤性凝血病创伤性凝血病 （Coagulopathy of Trauma）陈德昌.创伤性凝血病的发病机制和救治原则.中华创伤杂志2009:771-773 创伤性凝血病是在严重创伤或大手术打击下，机体创伤性凝血病是在严重创伤或大手术打击下，机体出现以凝血功能障碍为主要表现的临床病症，其发病机出现以凝血功能障碍为主要表现的临床病症，其发病机制呈多源性。制呈多源性。急性创伤性凝血病是指由于大出血及组织损伤后激急性创伤性凝
6、血病是指由于大出血及组织损伤后激活凝血及纤溶、抗凝途径，在创伤早期出现的凝血功能活凝血及纤溶、抗凝途径，在创伤早期出现的凝血功能紊乱。紊乱。1/41/3的创伤患者入院时存在的创伤患者入院时存在急性创伤性凝血病急性创伤性凝血病高高Brohi,et al.Acute coagulopathy of trauma:mechanism,identification and effect.Current Opinion in Critical Care 2007,13:680685.合并创伤性凝血病患者死亡率高合并创伤性凝血病患者死亡率高M.Maegele.Frequency,risk stratifi
7、cation and therapeutic management of acute post-traumatic coagulopathy.Journal compilation2009 International Society of Blood Transfusion,Vox Sanguinis(2009)97,3949n=8724ATC=34.2%创伤性凝血病的病因创伤性凝血病的病因l原发伤原发伤l低体温低体温l酸中毒酸中毒l大量失血和血液稀释大量失血和血液稀释1.陈德昌.创伤性凝血病的发病机制和救治原则.中华创伤杂志2009:771-7732.Jeffry L.Kashuk,et a
8、l.Postinjury coagulopathy management.Ann Surg 2010;251:604614创伤性凝血病的发生率创伤性凝血病的发生率与创伤严重程度呈正相关与创伤严重程度呈正相关Karim Brohi.J Trauma.2003;54:1127-30低体温导致凝血因子活性下降低体温导致凝血因子活性下降reprinted form Spiess B et al.eds.Perioperative Transfusion Medicine Beltimore,MD;Lippicott Williams&Wilkins;1997,with permission of Li
9、ppicott Williams&Wilkins.低体温时低体温时PTTPTT和和PTPT均明显延长均明显延长HT组在组在90min时出现时出现PTT延长延长(P=0.02)，持续至，持续至120min(P=0.0046)HT组在组在90min时出现时出现PT延长延长(P=0.003)，持续至，持续至210min(P=0.012)Kevin R Krause.Hypothermia-induced coagulopathy during hemorrhagic shock/Discussion.The American Surgeon;Apr 2000;66,4;348-354酸中毒导致凝血因
10、子活性下降酸中毒导致凝血因子活性下降酸中毒与休克、酸中毒与休克、PT和死亡率和死亡率损伤严重程度与休克的关系。损伤严重程度与休克的关系。A.根据根据ISS和和BD分组后，患者的平均分组后，患者的平均PT比率，比率，*表示与表示与ISS16，BD0比比较，较，P0.001。B.根据根据ISS和和BD分组后，患者的死亡率，分组后，患者的死亡率，*表示与表示与ISS16，BD0比较，比较，P55岁、GCS评分8分、输RBC20U及创伤严重评分24分Am Heart J.2006 Dec;152(6):1028-34女性CABG术后接受输血患者的感染率明显高于未输血者 (14.6%vs 4.9%)，而
11、输血者死亡危险指数是未输血者的5.6倍肿瘤防治杂志,2005,12(16):1259 1260围手术期输血对乳腺癌术后复发转移具有显著影响，医生应该通过提高手术技术和围手术期处理水平而减少出血和避免输血中国实用外科杂志,2006;26(6):428-429多元逐步回归分析研究发现术中输血是决定肝癌切除术后并发症发生的独立危险因素相比积极输血组，限制输血组相比积极输血组，限制输血组死亡率及并发症发生率显著减少死亡率及并发症发生率显著减少N Eng J Med 1999;340:409-17.*限制输血组限制输血组=418积极输血组积极输血组=420*P0.05限制液体复苏组凝血指标和死亡限制液体
12、复苏组凝血指标和死亡率均优于积极液体复苏组率均优于积极液体复苏组汪新良,等.限制于积极液体复苏救治创伤失血性休克的疗效比较.中国急救医学,2005,12(25):878-880.l院前补液量（院前补液量（p0.01）限制液体复苏组限制液体复苏组232215mL积极液体复苏组积极液体复苏组830542mLl术前补液量（术前补液量（p0.01）限制液体复苏组限制液体复苏组328309mL积极液体复苏组积极液体复苏组19051340mLp0.01p0.01p0.05限制液体复苏组血小板计数和血限制液体复苏组血小板计数和血红蛋白优于积极液体复苏组红蛋白优于积极液体复苏组汪新良,等.限制于积极液体复苏救
13、治创伤失血性休克的疗效比较.中国急救医学,2005,12(25):878-880.l院前补液量（院前补液量（p0.01）限制液体复苏组限制液体复苏组232215mL积极液体复苏组积极液体复苏组830542mLl术前补液量（术前补液量（p0.01）限制液体复苏组限制液体复苏组328309mL积极液体复苏组积极液体复苏组19051340mLp0.05止血药物止血药物l促进血管收缩：止血敏、安络血、卡洛磺钠、垂体后叶素促进血管收缩：止血敏、安络血、卡洛磺钠、垂体后叶素l促进凝血因子活性：促进凝血因子活性：Vit K、血凝酶、去氨加压素、血凝酶、去氨加压素l凝血因子：凝血酶、纤维蛋白原、凝血因子：凝血
14、酶、纤维蛋白原、Ca2+、rFVIIa、FVIII、FIX、FXIIIl促进血小板聚集：酚磺乙胺促进血小板聚集：酚磺乙胺l抗纤溶：氨甲苯抗纤溶：氨甲苯酸、酸、-氨基乙酸、氨基乙酸、氨甲环酸氨甲环酸、氨基己酸、抑肽酶、氨基己酸、抑肽酶l局部止血剂局部止血剂内容概述内容概述l创伤性凝血病的危害与病因创伤性凝血病的危害与病因l创伤性凝血病的诊断与治疗创伤性凝血病的诊断与治疗l重组活化凝血因子重组活化凝血因子（rFVIIa，诺其诺其）简介简介l结语结语诺其诺其的最初的最初伴有抑制物的血友病伴有抑制物的血友病诺其诺其最初的应用领域最初的应用领域l用于下列患者群体的出血发作及预防在外科手术过程中或用于下列
15、患者群体的出血发作及预防在外科手术过程中或有创操作中的出血有创操作中的出血凝血因子凝血因子或或的抑制物的抑制物 5 BU的先天性血友病患者的先天性血友病患者预计对注射凝血因子预计对注射凝血因子或凝血因子或凝血因子，具有高记忆应答的先，具有高记忆应答的先天性血友病患者天性血友病患者获得性血友病患者获得性血友病患者先天性先天性F缺乏症患者缺乏症患者具有具有GP b-a和和/或或HLA抗体和既往或现在对血小板输注抗体和既往或现在对血小板输注无效或不佳的无效或不佳的血小板无力症血小板无力症患者患者诺其诺其的现在的现在危急出血处理危急出血处理Elad Aharon诺其诺其 目前已广泛应用于目前已广泛应用
16、于 多种原因所致的危急出血多种原因所致的危急出血l科室科室心脏外科心脏外科脊柱外科矫形外科脊柱外科矫形外科神经外科神经外科创伤科创伤科肝胆外科肝胆外科神经内科神经内科妇产科妇产科消化科消化科血液科血液科重症医学科急诊科重症医学科急诊科l疾病疾病术后出血术后出血创伤创伤/创伤性颅脑损伤创伤性颅脑损伤肝移植肝移植/肝切除肝切除终末期肝病、应激性溃疡终末期肝病、应激性溃疡颅内出血颅内出血产后出血产后出血消化道出血消化道出血血小板抵抗性血小板缺乏血小板抵抗性血小板缺乏登革热出血登革热出血药物诱发的出血药物诱发的出血rFVIIa用于危急出血治疗指南用于危急出血治疗指南产后出血产后出血l产后出血临床处理指
17、南产后出血临床处理指南美国妇产科医师协会美国妇产科医师协会 Obstetrics and Gynaecology 2006;108:1039-1047.lrFVIIa辅助治疗大出血推荐指南辅助治疗大出血推荐指南欧洲欧洲 Critical Care 2006;10(4):R120.lrFa用于产后大出血治疗指南用于产后大出血治疗指南澳大利亚和新西兰澳大利亚和新西兰 Austrilian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology 2008;48:12-16.lrFa用于产后大出血治疗现行方案用于产后大出血治疗现行方案法国法国 AFS
18、SAPS.Protocol of Temporary Use(Protocoles thrapeutiques temporaires,PTT):rFVIIa(NovoSeven)in postpartum haemorrhage 2008.lrFa治疗产后大出血建议指南治疗产后大出血建议指南英国英国 Obstetrics and Gynecology International 2009.l产后出血和胎盘滞留的处理指南产后出血和胎盘滞留的处理指南WHOl诺其诺其 用于产后大出血治疗指南用于产后大出血治疗指南芬兰赫尔辛基大学医学院芬兰赫尔辛基大学医学院rFVIIa用于危急出血治疗指南用于危急出
19、血治疗指南心脏手术出血心脏手术出血l心胸外科手术心胸外科手术rFVIIa应用指南应用指南美国南卡罗莱纳州医科大学美国南卡罗莱纳州医科大学 MUSC Guidelines for the Off-label Use of Factor VIIa(rFVIIa)in Cardiothoracic(CT)Surgery Patients 2006.lrFVIIa辅助治疗大出血推荐指南辅助治疗大出血推荐指南欧洲欧洲 Critical Care 2006;10(4):R120.lrFVIIa在体外转流心脏手术中的角色在体外转流心脏手术中的角色加拿大共识会议学报加拿大共识会议学报 CAN J ANESTH
20、 2007;54:7.l血液保护临床应用指南更新（血液保护临床应用指南更新（2011年）年）美国胸外科医师协会及美国胸外科医师协会及心血管麻醉科医师协会心血管麻醉科医师协会 Ann Thorac Surg 2011;91:944-82.rFVIIa用于危急出血治疗指南用于危急出血治疗指南药物诱发的出血药物诱发的出血l维生素维生素K拮抗剂管理临床指南拮抗剂管理临床指南美国胸科医师协会美国胸科医师协会 Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonists:American College of Chest Physicians Evide
21、nce-Based Clinical Practice Guidelines.rFVIIa辅助治疗大出血推荐指南辅助治疗大出血推荐指南欧洲欧洲*Recommendations on the use of recombinant activated factor VII as an adjunctive treatment for massive bleeding a European perspective.2000年，美国和以色列军方年，美国和以色列军方率先将诺其率先将诺其 用于创伤出血救治用于创伤出血救治rFVIIa用于危急出血治疗指南用于危急出血治疗指南创伤创伤lrFa用于难治性出血治疗
22、指南用于难治性出血治疗指南以色列多学科工作组以色列多学科工作组 Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005;3:640-7.l大量输血指南大量输血指南澳大利亚利物浦医院澳大利亚利物浦医院 MINERVA ANESTESIOLOGICA.2005;71:281-9.lrFVIIa辅助治疗大出血推荐指南辅助治疗大出血推荐指南欧洲欧洲 Critical Care 2006;10(4):R120.l严重创伤后出血处理指南严重创伤后出血处理指南欧洲欧洲 Critical Care 2007,11:R17.l严重创伤后出血处理指南严重创伤后出血处理指南欧洲（欧洲（
23、2010，更新版），更新版）Critical Care 2010,14:R52.Slide No.56 Footer rFVIIa用于难治性出血治疗指南用于难治性出血治疗指南以色列多学科工作组以色列多学科工作组l使用指征及时机使用指征及时机任何具有抢救价值的、对外科止血及输血无反应的难治性出血患任何具有抢救价值的、对外科止血及输血无反应的难治性出血患者，者，传统治疗止血失败后，尽早注射传统治疗止血失败后，尽早注射rFal推荐用法推荐用法首剂首剂100140 g/kg，如果仍存在大出血且持续超过，如果仍存在大出血且持续超过1520分分钟考虑再次应用钟考虑再次应用 100 g/kg的额外剂量的额外
24、剂量如果注射总剂量超过如果注射总剂量超过200 g/kg后效果仍不理想，重新评价后效果仍不理想，重新评价rFa给药前提，且在应用第三次剂量前必须予以纠正给药前提，且在应用第三次剂量前必须予以纠正Journal of Thrombosis and Haemostasis 3:640-7.大量输血指南大量输血指南澳大利亚利物浦医院澳大利亚利物浦医院MINERVA ANESTESIOLOGICA,2005;71:281-9.严重创伤出血处理指南严重创伤出血处理指南欧洲（欧洲（20072007）lRecommendation 24We suggest that the use of recombina
25、nt activated coagulation factor VII(rFVIIa)be considered if major bleeding in blunt trauma persists despite standard attempts to control bleeding and best-practice use of blood components.We suggest an initial dose of 200 g/kg followed by two doses of 100 g/kg administered at 1 and 3 hours following
26、 the first dose(grade 2C).Slide No.59 Footer 严重创伤出血处理指南严重创伤出血处理指南欧洲（欧洲（20102010，更新版），更新版）rFVIIa控制严重创伤患者出血控制严重创伤患者出血的一项多中心、平行、随机、安的一项多中心、平行、随机、安慰剂对照、双盲临床研究慰剂对照、双盲临床研究277/301277/301名患者，名患者，3232个中心，个中心，8 8个国家个国家KD Boffard,B.Riou,B.Warren et al.J.Trauma.2005;59:8-18首次给药后首次给药后48小时小时RBC需要量，需要量，rFVIIa组明显低于
27、安慰剂组组明显低于安慰剂组KD Boffard,B.Riou,B.Warren et al.J.Trauma.2005;59:8-18首次给药后首次给药后48小时需要大量输血小时需要大量输血的患者比例，的患者比例，rFVIIa组明显低组明显低于安慰剂组于安慰剂组KD Boffard,B.Riou,B.Warren et al.J.Trauma.2005;59:8-18在钝伤组患者中，在钝伤组患者中，rFa组组RBC需要量减需要量减少少2.6U，p=0.02；在锐伤组是在锐伤组是1.0U。56%rFVIIa组组ARDS发生率更低发生率更低两组不良事件发生率相似两组不良事件发生率相似钝器伤钝器伤锐
28、器伤锐器伤安慰剂组安慰剂组rFarFa组组安慰剂组安慰剂组rFarFa组组(n=74)(n=74)(n=69)(n=69)(n=64)(n=64)(n=70)(n=70)血栓栓塞性不良事件血栓栓塞性不良事件 患者数患者数 3(4%)3(4%)2(3%)2(3%)3(5%)3(5%)4(6%)4(6%)事件数事件数3 32 23 34 4给药后给药后3030天内严重并发症天内严重并发症 ARDSARDS患者数患者数 12(16%)12(16%)3(4%)3(4%)p=0.03p=0.035(8%)5(8%)4(6%)4(6%)p=0.74p=0.74 MOFMOF患者数患者数 9(12%)9(1
29、2%)5(7%)5(7%)p=0.41p=0.41 7(11%)7(11%)2(3%)2(3%)p=0.09p=0.09KD Boffard,B.Riou,B.Warren et al.J.Trauma.2005;59:8-18钝伤患者急诊开颅术前应用钝伤患者急诊开颅术前应用rFVIIa纠正凝血病纠正凝血病lrFVIIa provides a cost-efficient option to effectively correct coagulopathy in patients with traumatic brain injury undergoing emergent craniotom
30、y.In addition,the use of rFVIIa is associated with decreased transfusion of PRBC and plasma and decreased transfusion-related hospital costs in this population.l重组活化凝血因子重组活化凝血因子对于有效纠正创伤性脑损伤行急诊开颅手术对于有效纠正创伤性脑损伤行急诊开颅手术患者的凝血病是一个具有成本效益优势的选择。而且，可以减少患者的凝血病是一个具有成本效益优势的选择。而且，可以减少此类患者的浓缩红细胞和血浆的输注量，减少输血相关的医疗费此
31、类患者的浓缩红细胞和血浆的输注量，减少输血相关的医疗费用。用。Carlos V.,et al.Recombinant Factor VIIa for the Correction of Coagulopathy Before Emergent Craniotomy in Blunt Trauma Patients.The Journal of Trauma Injury,Infection,and Critical Care 2010(68):348-352.rFVIIa缩短严重创伤性脑损伤缩短严重创伤性脑损伤 合并凝血病患者手术干预时间合并凝血病患者手术干预时间Deborah M,et al
32、.Recombinant factor VIIa:Decreasing time to intervention in coagulopathic patients with severe traumatic brain injury.J Trauma 2008;64:620-628.诺其诺其 在法国已进入医保目录在法国已进入医保目录Official reimbursement guaranteed for indications outside MAl法国卫生部关于诺其法国卫生部关于诺其 的结论如下：的结论如下：类（可以报销）：诺其的所有获得批准的适应证类（可以报销）：诺其的所有获得批准的适
33、应证类（可以报销）：产后出血、心脏外科、胃部手术类（可以报销）：产后出血、心脏外科、胃部手术类（不能报销）：诺其没有临床适应指征归在此类类（不能报销）：诺其没有临床适应指征归在此类类（可以报销）：类（可以报销）：创伤创伤、胸腹部和整形外科大手术、胸腹部和整形外科大手术、辅助循环、人造心脏及腹膜后血肿、获得性辅助循环、人造心脏及腹膜后血肿、获得性Willebrand病和伴有病和伴有3型型Willebrand因子抑制物的因子抑制物的 Willebrand病、病、不伴有抑制物的血友病不伴有抑制物的血友病A和和B等等 对传统凝血模式的质疑：对传统凝血模式的质疑：FF及及HMWKHMWK缺乏的患者缺乏的
34、患者aPTTaPTT延长，延长，但临床无出血倾向但临床无出血倾向FF缺乏，尽管其内源性凝血途径缺乏，尽管其内源性凝血途径完好，但临床有明显的出血倾向完好，但临床有明显的出血倾向凝血过程的经典瀑布学说凝血过程的经典瀑布学说Drugs.2000(60)1:203-237以细胞为基础的凝血新模型以细胞为基础的凝血新模型始动期始动期 扩增期扩增期 播散期播散期Hoffman M et al.Thromb Haemost 2001;85:958-65以细胞为基础的凝血模型以细胞为基础的凝血模型始动期始动期(Initiation)l血管壁损伤，血管壁损伤，TFTF暴露，暴露，与与FaFa结合形成结合形成T
35、F/FaTF/Fa复合物，启动复合物，启动凝血过程凝血过程l在在TFTF呈递细胞表面，呈递细胞表面，TF/FTF/Fa a复合物激活复合物激活F F和和FXFXlFXaFXa在细胞表面与在细胞表面与FVaFVa结结合形成合形成FXa/FVaFXa/FVa复合物复合物Hoffman M et al.Thromb Haemost 2001;85:958-65以细胞为基础的凝血模型以细胞为基础的凝血模型放大期放大期(Amplification)lFXa/FVaFXa/FVa复合物激活少复合物激活少量凝血酶原转化为凝血量凝血酶原转化为凝血酶酶l少量凝血酶激活少量凝血酶激活FVFV、FF、F F和血小板
36、，和血小板，F Faa使使FF转化为转化为FaFal活化的血小板与活化的血小板与FVaFVa、FaFa及及FaFa结合结合1.Hoffman M et al.Thromb Haemost 2001;85:958-652.Monroe DM,Hoffman M.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26(1):41482.以细胞为基础的凝血模型以细胞为基础的凝血模型播散期播散期(Thrombin Burst)lF Fa/Fa/Fa a复合物在活复合物在活化血小板表面激活化血小板表面激活FXFXlFXaFXa与与FVaFVa结合，促进大结合，促进大量凝血酶原转化为凝
37、血量凝血酶原转化为凝血酶，产生酶，产生“凝血酶爆发凝血酶爆发”1.Hoffman M et al.Thromb Haemost 2001;85:958-652.Monroe DM,Hoffman M.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26(1):41482.“凝血酶爆发凝血酶爆发”的重要作用的重要作用l使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，形成纤维蛋白凝块使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，形成纤维蛋白凝块l激活激活纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子FXIIIFXIII，稳定纤维蛋白凝块，稳定纤维蛋白凝块l激活凝血酶活化的纤溶抑制物激活凝血酶活化的纤溶抑制物 (TAFI)(TA
38、FI)，阻止纤维蛋阻止纤维蛋白凝块早期溶解白凝块早期溶解l激活更多的血小板和凝血因子，加速血小板的聚集和激活更多的血小板和凝血因子，加速血小板的聚集和黏连，加强凝血过程黏连，加强凝血过程凝血酶产生的速度及数量决定了纤维蛋白凝块的强度！诺其诺其 的晶体结构的晶体结构rFVIIa（诺其（诺其）hFVIIa氨基酸组成氨基酸组成相同相同氨基酸序列氨基酸序列 相同相同羧化作用羧化作用 相同相同肽图肽图 相同相同生物活性生物活性相同相同碳水化合物碳水化合物相似相似生理和药理状态的生理和药理状态的rFVIIal生理状态下生理状态下在肝脏合成，是在肝脏合成，是Vit K依赖性糖蛋白，凝血途径启动酶依赖性糖蛋白
39、，凝血途径启动酶F正常血浆浓度为正常血浆浓度为10.00 nmol/L，F:Fa=100:1TF F/Fa（仅与（仅与15%TF结合）结合）F转化为转化为Fa后，凝血活性增强约后，凝血活性增强约100倍倍l药理剂量下药理剂量下F+Fa总血浆浓度升高总血浆浓度升高100400倍倍F:Fa=1:1，Fa的血浆浓度的血浆浓度可达可达251000 nM 与与100%TF结合结合在活化血小板表面直接激活在活化血小板表面直接激活FX王鸿利.基因重组活化凝血因子VII（rFVIIa）制品的临床应用.血栓与止血学 2004;2(10):90诺其诺其 的作用机制的作用机制1.1.组织因子依赖途径组织因子依赖途径
40、l诺其诺其与血管损伤局部表达与血管损伤局部表达的组织因子结合形成的组织因子结合形成TF/FaTF/Fa复合物，复合物，启动启动并并放放大大正常的凝血过程正常的凝血过程2.2.非组织因子依赖途径非组织因子依赖途径l药理剂量的诺其药理剂量的诺其在血管损在血管损伤局部表达的活化血小板表伤局部表达的活化血小板表面面直接激活直接激活FXFX，从而可不依，从而可不依赖赖FF和和FF的作用，的作用，加速加速和和加强加强“凝血酶爆发凝血酶爆发”，诺其诺其 治疗血友病形成的血凝块治疗血友病形成的血凝块0 g/mL4.9 g/mL9.8 g/mL诺其诺其 仅与血管损伤局部的活化仅与血管损伤局部的活化血小板结合，促
41、进凝血血小板结合，促进凝血activatedplateletsrestingplateletsno Ca2+Monroe DM,et al.Br J Haematol 1999;542-547诺其诺其 的药代动力学研究的药代动力学研究ParameterT1/2(h,Mean SD)All doses2.72 0.5417.5 g/kg2.60 0.4235.0 g/kg2.74 0.5970.0 g/kg2.84 0.64Pharmacokinetic parameters of rFVIIa show dose independence.Lindley et al.Clin Pharmaco
42、l Ther 1994;55:638.诺其诺其 止血，快速、安全止血，快速、安全作用局限出血部位作用局限出血部位不会诱发高凝状态不会诱发高凝状态迅速发挥凝血功能迅速发挥凝血功能有效控制危急出血有效控制危急出血 诺其诺其Gallistl S,Thromb Heamost 1999;81:245-249rFVIIa疗效的影响因素疗效的影响因素l体温体温体温体温37 C 33 C,TF-rFVIIa复合物活性下降复合物活性下降20%,rFVIIa对血小板的活性不变对血小板的活性不变l酸碱平衡酸碱平衡pH 7.4 7.0,rFVIIa活性下降活性下降90%,TF-rFVIIa复复合物活性下降合物活性下
43、降60%l钙钙l凝血因子凝血因子VAl-Ruzzeh S,Ibrahim K,Navia JL.Con:The Role of Recombinant Factor VIIa in the Control of Bleeding After Cardiac Surgery.J Cardiothorac Vasc Anesth 2008;22(5):783-785诺其诺其 用于创伤出血治疗用于创伤出血治疗推荐用法用量推荐用法用量l给药前提给药前提非外科性出血非外科性出血血小板血小板 30,000/L(30109/L)纤维蛋白原纤维蛋白原 0.51 g/LpH 7.3（至少（至少7.2）中心体温中
44、心体温 34oC（至少（至少33oC）l推荐剂量及用法推荐剂量及用法首剂首剂6090 g/Kg如止血效果欠佳，重新确认并优化以上给药前提，重复给药如止血效果欠佳，重新确认并优化以上给药前提，重复给药诺其诺其 使用注意事项使用注意事项l25以下储存，有效期以下储存，有效期24个月个月 l建议配制后立即使用建议配制后立即使用l配液后室温（配液后室温（25以下）保存以下）保存6个个小时，或小时，或28保存保存24个小时。个小时。药液要保存在原包装的玻璃瓶中药液要保存在原包装的玻璃瓶中，不能保存在注射器中，不能保存在注射器中l在在25分钟内缓慢静脉注射分钟内缓慢静脉注射内容概述内容概述l创伤性凝血病的
45、危害与病因创伤性凝血病的危害与病因l创伤性凝血病的诊断与治疗创伤性凝血病的诊断与治疗l重组活化凝血因子重组活化凝血因子（rFVIIa，诺其，诺其）简介）简介l结语结语来自美国战伤专家的评价来自美国战伤专家的评价lMichael J.Murray MD,PhD,FCCM,FCCPMayo Clinic HospitalColonel in United States Army Combat Support Hospitals in Iraq and Afghanistan;Consultant for Anesthesiology to the USA Army Surgeon Generall
46、rFVIIa is a potent pro-coagulantFacilitates cell-based coagulation,triggering thrombin burst on platelet surfaceIn large doses,requires only Factor I(Fibrinogen),II(Thrombin)and platelets to produce clotting结语结语Pier Mannuccio Mannucci,et al.Prevention and treatment of major blood loss.N Engl J med 2007;356:2301-11.Thanks for Your Attention!
