1、循证医学与肿瘤治疗刘天舒中山医院化疗科复旦大学循证医学中心临床研究的重要性基础研究的结果不能直接应用于临床；临床研究是循证医学证据的来源。临床研究的特殊性临床研究(对象为人)不同于基础研究：伦理道德的因素；临床医师掌握医疗技术的差别；观察对象的随心所欲(如退出观察和更换观察组等)；各种其他因素的影响。临床问题的分类 有关病因研究与病因探索；有关诊断试验研究与诊断试验选择；有关治疗性研究与疗效评价；有关预后研究与预后估计。疗效评价的范畴临床疗效 疗效与不良反应社会学疗效 生命质量指标经济学疗效 最小成本分析、成本效果分析、成本效用分析、成本效益分析*治疗目的：用最小的费用到达最大的效果治疗措施的
2、选择 临床医生在给病人作出正确诊断后，下一步就是如何对患者治疗。在选择、确定治疗方案时，一定要选择那些经过科学的验证，证明确实有效的治疗措施；临床疗效评价的重要性。临床治疗方案设想通过对疾病发病机制的基础研究，临床研究和流行病研究，寻找疾病的病因、危险因素和预后因素，进而提出防治的设想。通过医师的临床实践和经验总结，提出可能有效的新疗法。临床疗效评价的重要性临床治疗本身的复杂性 疾患的发生可以是多种因素共同作用的结果 采用的治疗措施本身对人体产生多方面的作用 疾病本身以及机体反应性的复杂性避免下结论时的主观性经验医学逐步走向循证医学 循证医学最主要的特征就是任何决策都必须有科学依据，即用大量设
3、计正确、方法严谨的大样本或多中心的临床试验结果来指导临床医生的医疗实践。治疗决策 是否需要治疗：治疗理论：治疗的好处多于害处(包括临床疗效、安全性、生命质量和成本效果比)。用什么方法治疗：多种治疗措施的比较和选择：多中心大样本随机对照临床试验结果、Meta-分析结果。肿瘤患者所关心的问题肿瘤患者所关心的问题 化疗对我有用吗？化疗可以延长我的生命吗？-生命能延长多久？我应该什么时候开始化疗？化疗需要进行多少次？临床疗效评价的主要内容 药物治疗，包括多种药物联合的治疗方案；介入治疗(放射、超声、内镜等)；外科手术；康复措施；多种治疗联合的治疗方案(如肿瘤放化疗)；特定形式的治疗单元的评价(冠心病监
4、护病房的作用、特殊护理措施)等。临床治疗性研究设计和疗效评价中要遵循的原则 随机化、设立对照组、盲法原则u有明确的研究目的和检验假设有明确的研究目的和检验假设u根据临床的重要性、实用性和可行性，确立疗效考根据临床的重要性、实用性和可行性，确立疗效考核指标及具有临床意义的最小疗效核指标及具有临床意义的最小疗效u明确规定研究对象的条件（入选标准和排除标准）明确规定研究对象的条件（入选标准和排除标准）u正确设立对照组和进行随机化分组正确设立对照组和进行随机化分组u计算研究的病例数计算研究的病例数u采用盲法研究采用盲法研究u定出治疗方案（所采用的干预措施、步骤和时间，定出治疗方案（所采用的干预措施、步
5、骤和时间，中止治疗的原则）中止治疗的原则）u选用正确的统计分析方法选用正确的统计分析方法u对结果作出正确的解释对结果作出正确的解释研究对象研究对象入选标准排除标准入选标准排除标准合格的研究对象合格的研究对象知情同意知情同意自愿加入试验的合格对象自愿加入试验的合格对象 分层或配对或配对成区组分层或配对或配对成区组随机分组随机分组试验组试验组对照组对照组接受相应的治疗措施接受相应的治疗措施一定的观察期一定的观察期观察结果（记录所有的病人包括不依从或失访者）观察结果（记录所有的病人包括不依从或失访者）分析结果设计流层图设计流层图RCT的设计模式的设计模式 试验组试验组随机随机 对照组对照组研究研究对
6、象对象合格研合格研究对象究对象研研究究结结果果为什么随机对照试验如此重要？试验性研究：主动控制研究措施试验性研究：主动控制研究措施 有对照组有对照组 随机分配研究对象，避免选择性偏随机分配研究对象，避免选择性偏倚倚肿瘤患者为何实施临床试验 充分了解新药或现有药物的疗效、毒副反应 医生、患者 将基础研究结果以最好的方式联系临床 肿瘤的预防、诊断、治疗 患者如果对现有方案均失效，参加新药临床也是指南意见之一 I期临床试验 样本15-30例 确定 安全的剂量 给药方式 药代动力学 安全性 样本数不超过 100 随机双盲对照试验（RCT)与现有方案或安慰剂比较，所研究方案是否有效 评价安全性 推荐临床
7、给药剂量II期临床试验 样本数100至数千 扩大的多中心临床试验 进一步评价安全性及有效性III期临床试验 新药上市后监测 在广泛使用后考察其疗效和不良反应（包括罕见不良反应）IV期临床试验循证医学个人经验现有的最好研究治疗：系统评价随机对照试验 随机对照试验的质量?实践循证医学的步骤1.从病人存在的情况提出临床要解决的问题；2.收集有关问题的资料；3.评价资料的准确性和有用性；4.在临床上应用这些有用的结果。循证肿瘤学的证据水平 Ia:随机对照试验的meta-分析 Ib:至少一项随机对照试验 IIa:至少一项非随机试验 IIb:至少一项设计合理的半试验性研究 III：非试验性的描述性研究 I
8、V:专家委员会的报告或意见/公认的权威的经验推荐等级 A:至少一项随机对照试验是作为总体质量优秀又具连贯性的文献来推荐，如证据水平Ia、Ib B:虽然非随机对照试验但做得很好的临床研究资料，如证据水平IIa、IIb、III C:在无直接可用的上乘质量临床研究资料的情况下的专家委员会的报告或意见/公认的权威的经验，如证据水平IV广泛期SCLC的治疗指南及推荐等级 一线治疗：治疗方案应以铂类为基础A 获CR的患者应行PCI(预防性头颅放疗）C 维持治疗：获CR或PR后，除临床试验外，无需维持治疗CLung Cancer 2004 Feb;43(2):223-40案例：男性，50岁，2002年12月
9、因诊断为肠癌手术，术中发现升结肠肿瘤，遂行根治术，术后病理分期T4N0M0,病理分级：II-III级低分化腺癌问题1：术后是否需要化疗？术后辅助化疗有助于提高无病生存率，降低复发率循证依据1993年NCCTG（中北美肿瘤治疗协作组）317例结直肠癌术后辅助化疗5FU/CF(Mayo Clinic方案）vs 观察5年无复发生存比：0.74:0.58(P0.01)5年总生存比:0.74:0.63(P=0.02)临床思维该患者肿瘤分期T4N0M0，相当于IIB期，DUKE B存在的高危因素：年龄、病理分化差循证证据JCO 2004;22(16)Adjuvant Therapy for Stage I
10、I Colon Cancer:A systematic Review from the Cancer Care Ontario Program in Evidence-based cares Gastrointestinal Cancer Disease Site GroupJCO20041.系统综述2.纳入37项临床试验，11项Meta分析3.5FU/CF或5FU/左旋咪唑 vs 观察4.死亡率 OR:0.87(0.75-1.01,P=0.07)1。NCCN意见（v.2.2004)：IIB期结肠癌术后辅助化疗不作为一项常规的方案诊治经过在与患者沟通后，患者还是要求进行全身化疗，采用Mayo
11、Clinic方案1年后患者因腹痛，腹部CT发现腹腔淋巴结肿大，考虑为肿瘤复发，KPS 90分问题：患者该如何选择治疗方案？Treatment Schedule2 h1 h 30LFolinic Acid200 mg/m2Continuous5FU 2,4 to 3 g/m2Camptosar180 mg/m22 h46 hBolus5FU 400 mg/m2FOLFIRIFOLFIRIFOLFOX6FOLFOX6Bolus5FU 400 mg/m2LFolinic Acid400 mg/m2Continuous5FU 2,4 to 3 g/m2L-OHP100 mg/m22 h46 h3406
12、139202095103117FOLFIRIn=68FOLFOXn=824956*1toxic death11031392434011141*644250.050.050.050.05nsns0.0553740.001OVERALL SAFETYOVERALL SAFETYIncidence of NCIIncidence of NCI-CTC grade 3CTC grade 3-4 4perperpatientpatientStomatitisNauseaAlopecia(gr.2)Neurotoxicity(gr.3)DiarrheaFebrile neutropeniaNeutrope
13、niaFOLFOXn=110FOLFIRIn=110ArmAArmBSpecific modified Levy scaleOverall1.061218243036months0.20.40.60.8FolfiriFolfoxC97C97-3 Time to Progression3 Time to ProgressionTTPfirst-lineTime to progressionin 1st lineMedian(months)Folfiri 8.5Folfox8.1QOL运用至肿瘤实践范例 激素难治性前列腺癌 2项RCT 强的松 vs 强的松米托蒽醌(MP)评价指标：生存率、QOL、
14、PSA 结果：生存率两者无明显差别MP方案QOL（缓解疼痛、改善乏力）、PSA明显改善 FDA批准MP作为激素难治性前列腺癌的姑息治疗方案临床疗效研究的评价标准 研究对象是否真正被随机地分配带试验组和对照组 研究对象是否有严格的入选标准和排除标准，所有的研究对象是否都按同样的诊断标准方法得到确诊 是否如实地报告了全部临床有关结果 报道的病例构成情况是否与临床实际相符，是否详细介绍了研究对象的情况 对病人流失情况是否有所说明，有多少病人得到了完整的随访，依从性如何 统计学的显著性和临床意义的重要性是否都进行了分析和处理 是否对干预措施进行实用性评价 统计学处理方法是否正确，阴性结果时，是否报道了 Power值 治疗效果的估计是否精确，即反映结果的变量能否反映疗效
