1、脑卒中预防的转化医学现状与展望脑卒中预防的转化医学现状与展望2011年年7月月15日日走在心脑血管病学的转化医学前沿走在心脑血管病学的转化医学前沿脑卒中转化医学1主要内容主要内容 全球脑血管病流行病学特征全球脑血管病流行病学特征 我国脑卒中现状和发展趋势我国脑卒中现状和发展趋势 转化医学在脑卒中预防中的临床应用转化医学在脑卒中预防中的临床应用 寓防于治、零级预防、三寓防于治、零级预防、三P医学医学 H型高血压的理论研究与中国实践型高血压的理论研究与中国实践 感染与高血压发病机制的关系感染与高血压发病机制的关系脑卒中转化医学2脑卒中转化医学3Lancet Neurol 2009;8:34554脑
2、卒中转化医学4过去过去4040年间年间全球卒中发病率差别加大全球卒中发病率差别加大高收入国家减少高收入国家减少4242中低等收入国家增加中低等收入国家增加100100过去过去8 8年间年间中低等收入国家卒中发生首次超过高收中低等收入国家卒中发生首次超过高收入国家入国家2020Lancet Neurol 2009;8:35569脑卒中转化医学5 Malnutrition Poor control of risk factors Lack knowledge and education Higher rates of smoking Stress and work related factors
3、Role of infectious diseaseStroke is caused by povertyLloyd-Sherlock P.2010.Stroke in developing countries:Epidemiology,impact and policy implications.Development Policy Review 28(6):693-709.全球脑血管病流行特征全球脑血管病流行特征Lancet Neurol 2009;8:35569脑卒中转化医学67“在在2020健康健康中国中国战略规战略规划研究中考虑划研究中考虑将将脑卒中筛脑卒中筛查与防控查与防控列列入重
4、大专项。入重大专项。这应是一个投这应是一个投入产出效益入产出效益明显，而且能明显，而且能较快见到工作较快见到工作效果的项目效果的项目”脑卒中转化医学7主要内容主要内容 全球脑血管病流行病学特征全球脑血管病流行病学特征 我国脑卒中现状和发展趋势我国脑卒中现状和发展趋势 转化医学在脑卒中预防中的临床应用转化医学在脑卒中预防中的临床应用 寓防于治、零级预防、三寓防于治、零级预防、三P医学医学 H型高血压的理论研究与中国实践型高血压的理论研究与中国实践 感染与高血压发病机制的关系感染与高血压发病机制的关系脑卒中转化医学82008年卫生部和科技部组织的全国死因调查脑卒中转化医学91984年年脑卒中发生率
5、以每年8.7%的速度增加亚太亚太NO12004年年脑卒中：我国重大的公共卫生问题脑卒中：我国重大的公共卫生问题8.7%/年Zhao et al,Stroke,2008(国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果)脑卒中转化医学10WHOWHO对对1990-20301990-2030年中国脑卒中死亡人数的预测年中国脑卒中死亡人数的预测 Based on Annual Rate of Change(%),China 1990-2030no change(impact of ageing)(3.9m)-2%decrease(1.7m)+1%increase(5.8m)Based on
6、urban China rates from World Health STATISTICS Annual,WHONumber of stroke deaths脑卒中转化医学11脑卒中导致了我国巨大的社会经济负担脑卒中导致了我国巨大的社会经济负担 脑卒中是高血压最主要的严重并发症。脑卒中是高血压最主要的严重并发症。15-30%存活患者留下永久残疾。存活患者留下永久残疾。46%脑卒中患者脑卒中患者因再发就诊。因再发就诊。中国脑卒中的死亡率是心肌梗死的中国脑卒中的死亡率是心肌梗死的4-6倍，带来的倍，带来的经济负担是其经济负担是其10倍。倍。我国我国2006-2007年期间年期间48家三级医院和家
7、三级医院和14家二级医家二级医院院5255名脑卒中患者调查报告名脑卒中患者调查报告显示：显示：平均每位急平均每位急性脑卒中住院医疗费用是性脑卒中住院医疗费用是11,216元人民币，相当元人民币，相当于我国居民平均年收薪酬的一半以上。于我国居民平均年收薪酬的一半以上。王陇德 2009年南方国际心血管学术会议大会报告PLoS One.2010 Sep 28;5(9).脑卒中转化医学12脑卒中导致了我国巨大的社会经济负担脑卒中导致了我国巨大的社会经济负担2.16%2.16%$112$112亿亿NANA3.02%3.02%￥199199亿亿￥400400亿亿中国卫生部卫生经济研究所中国卫生部卫生经济研
8、究所.中国卫生经济中国卫生经济.2005，24（7）:43-46脑卒中转化医学13实现这一目标的有效策略和锐利武器是什么？脑卒中转化医学14主要内容主要内容 全球脑血管病流行病学特征全球脑血管病流行病学特征 我国脑卒中现状和发展趋势我国脑卒中现状和发展趋势 转化医学在脑卒中预防中的临床应用转化医学在脑卒中预防中的临床应用 寓防于治、零级预防、三寓防于治、零级预防、三P医学医学 H型高血压的理论研究与中国实践型高血压的理论研究与中国实践 感染与高血压发病机制的关系感染与高血压发病机制的关系脑卒中转化医学15转化医学（转化医学（Translational Medicine）Translationa
9、l Research is the underlying basis for Translational Medicine:the process which leads from evidence based medicine to sustainable solutions for public health problems eventually.转换医学倡导以患者为中心，从临床工作中发转换医学倡导以患者为中心，从临床工作中发现和提出问题，由基础研究人员进行深入研究，然后再将基础科研成果快速转向临现和提出问题，由基础研究人员进行深入研究，然后再将基础科研成果快速转向临床应用，基础与临床科
10、技工作者密切合作，以提高医疗总体水平。床应用，基础与临床科技工作者密切合作，以提高医疗总体水平。British Medical Journal 2008;337:a863 脑卒中转化医学1621世纪医学发展趋势和上世纪的比较世纪医学发展趋势和上世纪的比较20th Century21th CenturyTreat diseasewhen symptoms appear andnormal function is lost在症状出现时治疗疾病Intervene before symptomsappear and preserve normalfunction for as long as poss
11、ible在症状出现之前预防疾病Did not understand themolecular and cellularevents that lead to disease尚不理解疾病从细胞、分子等生物学发生发展的机制Understanding preclinicalmolecular events and abilityto detect patients at risk了解临床前分子生物学机制和发现处在风险的人群Expensive in financial anddisability costs医疗费用巨额和疾病造成的生活能力和生命的丧失Orders of magnitudemore ef
12、fective and safety发挥最大的效益和安全发挥最大的效益和安全更早期预防更早期预防更早期发现更早期发现更经济，有效，安全更经济，有效，安全脑卒中转化医学17“0 0级级”预防预防(Preemption)(Preemption)心血管疾病心血管疾病 最大限度提高健康水平，降低医疗负担最大限度提高健康水平，降低医疗负担重治轻防？预防为主？人群干预，预防整个社会发生危险因素的流行，而不是有了危险因素再预防心血管事件，提高整个人群的心血管健康是终极目标。及早发现危险因素，及早采取防治措施。Strasser 1978脑卒中转化医学18Transform Medicine from Cura
13、tive to Preventive in CVDPreventivePredictive三三P医学：从治疗到预防医学：从治疗到预防Personalized预测性预测性个体化个体化预防性预防性脑卒中转化医学19主要内容主要内容 全球脑血管病流行病学特征全球脑血管病流行病学特征 我国脑卒中现状和发展趋势我国脑卒中现状和发展趋势 转化医学在脑卒中防治中应用转化医学在脑卒中防治中应用 寓防于治、零级预防、三寓防于治、零级预防、三P医学医学 H型高血压的理论研究与中国实践型高血压的理论研究与中国实践 感染与高血压发病机制的关系感染与高血压发病机制的关系脑卒中转化医学20NOTES:Estimates
14、are age-adjusted.Starting with 1999 data,causes of death were coded according to ICD10.SOURCE:CDC/NCHS,National Vital Statistics System.Chartbook Health,United States,2008Stroke1950196019701980199020002005Year10,00010010Deathsper100,000population(logscale)Heart disease19851990199520002005Year1501000
15、Mortality(1/100000)50USALisheng Liu,Cardiovascular diseases in China,Biochem.Cell Biol.85:157163(2007)StrokeCHD13854211.146.6China脑卒中转化医学21 对比观察美国美国中国中国脑卒中年发病(死亡)率70(57)280(128)脑卒中：冠心病（高血压患者）约约1-2：1约约7-13：1高血压32%19%高胆固醇血症31%3%糖尿病24%10%血浆Hcy水平约10-12mol/L约15mol/LSOURCE:CDC/NCHS,National Vital Statisti
16、cs SystemReport on Cardiovascular Diseases in China(2008-2009)N Engl J Med 2006;2010；北京大学学报；北京大学学报(医学版医学版)2007(39)脑卒中转化医学22JANA.2004；7；11-24Circulation 2006;113;e409-e449 2006年美国年美国AHA指南，高同型半胱氨酸血症指南，高同型半胱氨酸血症 10umol/L心脑血管事件发生率达到2倍进入心脑血管事件高危区脑卒中转化医学23高血压和高高血压和高Hcy具有协同作用具有协同作用Relative Risk(Vascular Di
17、sease)欧洲欧洲1977年Graham大样本人群调查脑卒中转化医学24高血压和高高血压和高Hcy具有协同作用具有协同作用美国美国中国中国J Neurol Sci 298,153-157.1994-2004；12683北京大学学报(医学版)2007;39:614-618脑卒中转化医学25高HCY经NO-H2S-ACE偶联增加血管应激-高血压Cell Biochem Biophys.2010 ;57:4958高高Hcy与高血压的发生与高血压的发生脑卒中转化医学26氧化应激反应，导致内皮氧化应激反应，导致内皮细胞和内质网损伤细胞和内质网损伤破坏机体凝血和纤溶之间破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机
18、体处于血栓的平衡，使机体处于血栓前状态前状态 引起血管平滑肌细胞的增引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成殖和胶原的合成具有细胞毒性和基因毒性具有细胞毒性和基因毒性作用作用Stroke.2004;35:345-347脑卒中转化医学27Am J Physiol Cell Physiol 2006;290:883-891解释了高解释了高HCYHCY与脑卒中显著关联性与脑卒中显著关联性脑卒中转化医学28伴同型半胱氨酸升高的高血压定义为伴同型半胱氨酸升高的高血压定义为H型高血压，型高血压，需要防治新对策需要防治新对策n 伴有血浆同型半胱氨酸水平升伴有血浆同型半胱氨酸水平升高（高（1010mol/l）的高
19、血压）的高血压n 六大城市研究（北京、上海、六大城市研究（北京、上海、南京、沈阳、哈尔滨、西安）南京、沈阳、哈尔滨、西安）显示中国高血压人群显示中国高血压人群75%75%是是H H型型n 深圳市南山区筛查高血压患者深圳市南山区筛查高血压患者25502550例、例、70%70%为为H H型型Hu and Xu:J Chinese Intern Med 2008 Li J et al.J Peking University(Health Sciences)2007;(39)614-61891%60%75%脑卒中转化医学29 2008.3.32008.3.3日获得生产批件和新药证日获得生产批件和新药
20、证书书 具有完全知识产权（具有完全知识产权（2020年专利保护）年专利保护）过去五年国内唯一批准过去五年国内唯一批准I I类降压化药类降压化药 药物基因组学，针对多靶点、多环节药物基因组学，针对多靶点、多环节 同时降压、降低同时降压、降低HcyHcy水平水平I类新药“依叶”药物药物-诊断试剂产品对诊断试剂产品对（Drug-test co-product）全球首个全球首个常见心脑血管疾病常见心脑血管疾病“基因诊断基因诊断-个体化治个体化治疗疗”产品对产品对MTHFR基因诊断试剂盒 2011.1.4 2011.1.4日获得注册证书日获得注册证书 2011.1.4 2011.1.4日获得注册证书日获
21、得注册证书MTHFR基因诊断试剂盒 2011.1.4 2011.1.4日获得注册证书日获得注册证书MTHFR基因诊断试剂盒MTHFRMTHFR基因诊断试剂盒基因诊断试剂盒脑卒中转化医学302008欧洲指南：欧洲指南：Hcy是是动脉粥样硬化和脑卒中动脉粥样硬化和脑卒中/TIA的独立危险因素的独立危险因素引用了我们叶酸预防脑卒中有效性引用了我们叶酸预防脑卒中有效性和分层效应的研究成果和分层效应的研究成果脑卒中转化医学31项目背景In a meta-analysis of clinical trials evaluating the efficacy of folate supplementatio
22、n for stroke prevention,folate was associated with an 18%reduction(RR,0.82;95%CI,0.68 to 1.00;P0.045)in primary stroke risk.378 supplementation also appeared to be beneficial for stroke prevention in patients receiving folate for 36 months,cases with 20%reduction in homocysteine,and in populations w
23、ithout folate grain supplementation.378.Wang X,Qin X,Demirtas H,Li J,Mao G,Huo Y,Sun N,Liu L,Xu X.Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention:a meta-analysis.Lancet.2007;369:1876 1882.感染与高血压发病机制的关系感染与高血压发病机制的关系2010年年10月月21日首次被美国最日首次被美国最新脑卒中防治二级指南所引用新脑卒中防治二级指南所引用脑卒中转化医学32603.Wang X,Qi
24、n X,Demirtas H,Li J,Mao G,Huo Y,Sun N,Liu L,Xu X.Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention:a meta-analysis.Lancet.2007;369:1876 1882.Summary and GapsHyperhomocysteinemia is associated with an increased risk of stroke.The results of trials that have examined the effect of homocystei
25、ne-lowering therapy with B-complex vitamins on risk of stroke are inconsistent.Stroke reduction generally was found in trials in which the duration of treatment exceeded 3 years,the decrease in plasma homocysteine concentration was 20%,the region did not fortify diet with folate,and participants had
26、 no prior history of stroke.Better understanding of the mechanisms through which homocysteine causes atherosclerosis may enable identification of more targeted and effective therapies to reduce risk of stroke in patients with elevated homocysteine levels.RecommendationThe use of the B-complex vitami
27、ns,pyridoxine(B6),cobalamin(B12),and folic acid,might be considered for prevention of ischemic stroke in patients with hyperhomocysteinemia,but its effectiveness is not well established(Class IIb;Level of Evidence B).2010年年12月月6日，首次被美国最日，首次被美国最新脑卒中一级防治指南所引用新脑卒中一级防治指南所引用脑卒中转化医学33重视中国特点重视中国特点 HHCY是脑卒中
28、的独立危险因素，指导高血压高危分层管理 HHCY检测具有临床诊断、筛查和防治干预价值的界值是10mol/L 采用多效固定复方制剂“依那普利/叶酸片（依叶）”，治疗伴有同型半胱氨酸升高的（10mol/L）高血压，发挥依叶同时降压降同型半胱氨酸，进而降低心脑血管事件风险的优效性，提高患者长期防治的依从性脑卒中转化医学34 1993-2011 1993-20111818年心脑血管疾病的病因防治转化医学研究年心脑血管疾病的病因防治转化医学研究-创新创新-实践实践脑卒中转化医学35突破长期徘徊的传统的终末期疾病治疗重于早期预防的成本高、成效低的医学模式脑卒中转化医学36从H型高血压做起，从脑卒中防治入手
29、，从个体早期预测和早期干预入手，着眼于群体和中国国民健康脑卒中转化医学37中国高血压75%H型高血压（伴有HCY升高的高血压）脑卒中为主要受累器官欧美地区主要 C型高血压（伴有胆固醇升高的高血压）冠心病为主要受累器官Go in Front Fight for Stroke and Heart Attack!脑卒中转化医学38主要内容主要内容 全球脑血管病流行病学特征全球脑血管病流行病学特征 我国脑卒中现状和发展趋势我国脑卒中现状和发展趋势 转化医学在脑卒中预防中的临床应用转化医学在脑卒中预防中的临床应用 寓防于治、零级预防、三寓防于治、零级预防、三P医学医学 H型高血压的理论研究与中国实践型高
30、血压的理论研究与中国实践 感染与高血压发病机制的关系感染与高血压发病机制的关系脑卒中转化医学39了解高血压病人的表观遗传学变化microRNA与原发性高血压与原发性高血压脑卒中转化医学40HCMV与高血压病相关性的线索与高血压病相关性的线索比较高血压病人与健康人血浆中比较高血压病人与健康人血浆中microRNA表达谱表达谱HCMV:人巨细胞病毒人巨细胞病毒 采 用采 用 m i R N A 芯 片 发 现芯 片 发 现HCMV编码的编码的microRNA（hcmv-mic-UL112）在原）在原发性高血压组较健康对照组发性高血压组较健康对照组上调近上调近3倍倍脑卒中转化医学41高血压病与微生物
31、感染？高血压病与微生物感染？最近研究显示高血压患者最近研究显示高血压患者炎症标志物表达上调炎症标志物表达上调，提示炎症、免疫反应参与其发生发展过程，到底提示炎症、免疫反应参与其发生发展过程，到底是是什么原因导致了高血压病炎症免疫系统的激活什么原因导致了高血压病炎症免疫系统的激活和紊乱？和紊乱？病原微生物与人类慢性疾病的关系日益得到重视病原微生物与人类慢性疾病的关系日益得到重视:人乳头瘤病毒与宫颈癌人乳头瘤病毒与宫颈癌 EB EB病毒与鼻咽癌病毒与鼻咽癌 XMRV XMRV病毒与慢性疲劳综合症病毒与慢性疲劳综合症 幽门螺旋杆菌与消化性溃疡等幽门螺旋杆菌与消化性溃疡等 高血压病与微生物感染？高血压
32、病与微生物感染？脑卒中转化医学42HCMV在两组间的表达在两组间的表达血浆血浆HCMV DNA检出率：检出率：52.7%vs 30.9%(p 0.0005)HCMV病毒病毒DNA拷贝数：拷贝数：1870/ml vs 54/ml (p 0.0001)急性感染的抗急性感染的抗HCMV IgM和曾经感染过的抗和曾经感染过的抗HCMV IgG两组没有差别两组没有差别脑卒中转化医学43高血压病危险因素的统计分析高血压病危险因素的统计分析脑卒中转化医学44hcmv-miR-UL112作用机制作用机制脑卒中转化医学45Circulation接受函接受函审稿人评论审稿人评论“this is the first
33、 study that systematically screens miRNA serum levels of patients with a cardiovascular disease and that describes a serum miRNA signature pattern for hypertension.This is also the first study that links a v i r a l m i R N A w i t h a cardiovascular disease”（该研究该研究第一次系统探讨了高血第一次系统探讨了高血压病人的压病人的miRNAm
34、iRNA表达谱，表达谱，同时也是世界上第一次同时也是世界上第一次将病毒将病毒miRNAmiRNA与心血管疾与心血管疾病联系起来病联系起来）。脑卒中转化医学46 通过多中心临床观察研究进一步证实通过多中心临床观察研究进一步证实HCMV感染感染与与原发性高血压的相关性原发性高血压的相关性，为原发性高血压病毒，为原发性高血压病毒感染学说提供依据感染学说提供依据 探讨探讨HCMV感染感染导致原发性高血压的可能导致原发性高血压的可能病理生病理生理机制理机制 探讨探讨HCMV感染与脑卒中感染与脑卒中等并发症的关系以及相等并发症的关系以及相关关疫苗疫苗的开发和应用的开发和应用人巨细胞病毒感染与高血压病相关性人巨细胞病毒感染与高血压病相关性及分子机制研究及分子机制研究脑卒中转化医学47脑卒中转化医学48
