1、讨论提纲讨论提纲从人类基因组计划到系统生物医学遗传、遗传学、基因组学、人类基因组学遗传、遗传学、基因组学、人类基因组学上海浦东张江的上海浦东张江的“组学组学”平台平台系统生物医学系统生物医学生物信息学与大数据生物信息学与大数据转化医学转化医学精准医学精准医学肿瘤的系统生物医学研究到肿瘤的精准治疗Somatic mutation：肿瘤的异质性：肿瘤的异质性以靶点为指导的治疗方案以靶点为指导的治疗方案Meta-analysis Actionability Atlas肿瘤精准医疗和转化医学：人民自身、人民参与、为民服务生命科学的第三次革命会聚研究血友病血友病囊性纤维化囊性纤维化大肠癌大肠癌乳腺癌乳腺
2、癌老年痴呆老年痴呆中风中风糖尿病糖尿病哮喘哮喘心血管疾病心血管疾病肺癌肺癌皮肤癌皮肤癌车祸车祸环境环境基因基因基因和环境与人类疾病基因和环境与人类疾病代谢生长发育繁殖（生理差异）生理学亚健康/疾病(病理差异)临床医学病理学基因型（遗传差异）表观遗传学遗传学环境环境/内外内外影响影响-互作互作体细胞基因突变（异质性体细胞基因突变（异质性/不稳定）不稳定）基因表达基因表达DNADNARNARNA 蛋白蛋白代谢物代谢物细细胞胞人类基因组计划：失败的教训、科学的远见、国家的胆略美国：美国：登月计划的成功和肿瘤计划的失败登月计划的成功和肿瘤计划的失败诺贝尔奖获得者诺贝尔奖获得者Renato Dulbec
3、co于于1986年发表短文年发表短文肿瘤研究的转肿瘤研究的转折点：人类基因组测序折点：人类基因组测序（Science 231:10551056）科学问题和研究假说：如果我们想更多地了解肿瘤，如果我们想更多地了解肿瘤，我们从现在起必须关注我们从现在起必须关注细胞的基因组。细胞的基因组。研究策略：我们有两种选择，相比于逐个基因的解析，我们有两种选择，相比于逐个基因的解析，从对细胞基因组测序入手，更为有用。从对细胞基因组测序入手，更为有用。实验设计：从哪个物种着手努力？如果我们想从哪个物种着手努力？如果我们想理解人类肿瘤理解人类肿瘤，那就应那就应从人类开始从人类开始。研究目标1：人类肿瘤研究人类肿瘤
4、研究将因对将因对 DNA 的详细知识而得到巨大推动。的详细知识而得到巨大推动。研究目标2：对于肿瘤之外的对于肿瘤之外的人类生理与病理的探索人类生理与病理的探索，也将发挥关键作用。，也将发挥关键作用。在国际人类基因组计划中的在国际人类基因组计划中的“两个两个1%”:基因组测序：基因组测序：基因组基因组 DNA 的的1%（30 Mb）微生物基因组微生物基因组 “肿瘤基因组肿瘤基因组”和和“千人基因组千人基因组”基因鉴定：基因鉴定：人类全部基因人类全部基因 cDNA的的1%(500-1000)克隆、测序克隆、测序 泛基因组（泛基因组（pan-genome）元基因组（元基因组（metagenome）医
5、学基因组学医学基因组学:科技部科技部/卫生部支持成立全国卫生部支持成立全国人类疾病遗传资源收集网络人类疾病遗传资源收集网络。疾病基因鉴定（从单基因疾病开始）疾病基因鉴定（从单基因疾病开始）复杂疾病和性状复杂疾病和性状中国人群基因组多样性：中国人群基因组多样性：SNP HapMap GWAS 以人类健康为宗旨的功能基因组学：以人类健康为宗旨的功能基因组学：转录组转录组（Transcriptome）表观基因组学（表观基因组学（epigenomics）蛋白组蛋白组（Proteome）结构基因组、结构基因组、代谢组代谢组等等等等模式生物（模式生物（Model organisms）生物信息学生物信息学（
6、Bioinformatics）伦理、法律和社会问题：伦理、法律和社会问题：Ethical,Legal and Social Implications(ELSI)中国人类基因组计划的主要目标和内容中国人类基因组计划的主要目标和内容南方中心南方中心专家委员会专家委员会行政行政业务业务管理部管理部遗传学研究部遗传学研究部基因组测序部基因组测序部基因功能研究部基因功能研究部生物信息学部生物信息学部伦理、法律与社会问题研究部伦理、法律与社会问题研究部南方中心南方中心执行机构执行机构南方中心南方中心理事会理事会 上海科学院上海科学院中国科学院上海分院中国科学院上海分院（中科院上海生命科学研究院）（中科院上
7、海生命科学研究院）上海复旦大学（上海医科大学）上海复旦大学（上海医科大学）上海交通大学（上海第二医科大学附上海交通大学（上海第二医科大学附属瑞金医院、上海市肿瘤研究所）属瑞金医院、上海市肿瘤研究所）第二军医大学第二军医大学同济大学同济大学*国家科技部中国生物工程开发中心国家科技部中国生物工程开发中心上海市科委（上海新药研发中心）上海市科委（上海新药研发中心）上海市浦东新区上海市浦东新区上海张江高科技园区开发公司上海张江高科技园区开发公司 上海市整合上海市整合生命科学研究生命科学研究的历史基础的历史基础上海市疾病与健康上海市疾病与健康基因组学重点实验室基因组学重点实验室 重点实验室重点实验室学术
8、委员会学术委员会人类疾病相关人类疾病相关基因组学研究基因组学研究人类疾病相关人类疾病相关基因产物基因产物结构与功能研究结构与功能研究系统生物医药系统生物医药临床转换研发临床转换研发（SBC）基因组生物信息学基因组生物信息学新技术创新整合新技术创新整合研究室（课题组）研究室（课题组）实验室实验室主任、副主任主任、副主任联席会议联席会议技术平台技术平台支撑支撑支持支持细胞与免疫学部细胞与免疫学部疾病或药物作用机疾病或药物作用机生物大分子靶标生物大分子靶标 ()SDA同步辐射光源同步辐射光源克隆与表达（蛋白质）克隆与表达（蛋白质）疾病疾病发生机制发生机制生物大分子靶标生物大分子靶标纯化纯化建立筛选实
9、验方法建立筛选实验方法X-Ray NMR大分子结构分析技术大分子结构分析技术聚合大分子聚合大分子三维图象、三维图象、结构基因组学结构基因组学基因组学基因组学（疾病基因）（疾病基因）系统生物学系统生物学国家人类基因组国家人类基因组南方研究中心南方研究中心重点实验室重点实验室上海生物芯片中心上海生物芯片中心传统药物化学传统药物化学组合化学组合化学代谢物组学代谢物组学化学基因组学化学基因组学药物基因组学药物基因组学传统医学传统医学中医中医民族医药学民族医药学新药研发国家实验室新药研发国家实验室药物所、复旦药学院药物所、复旦药学院植物化学组植物化学组Phytochemomics先导化合物先导化合物生物
10、筛选生物筛选生化模型生化模型细胞模型细胞模型动物模型动物模型结构与功能结构与功能化合物：化合物：预测、设计预测、设计合成、优化合成、优化专利化合物专利化合物化合物优化化合物优化构效关系构效关系生物筛选生物筛选生物筛选生物筛选生物筛选生物筛选生物筛选生物筛选生物筛选生物筛选国家新药国家新药筛选中心筛选中心候选药物候选药物国家模式生国家模式生物研究中心物研究中心临床试验临床试验毒理毒理国家药物安全国家药物安全评价中心评价中心一期一期二期二期三期三期临床医学研究中心临床医学研究中心临床医学转换研究临床医学转换研究蛋白质组蛋白质组结构基因组学结构基因组学研究基地研究基地制药集团制药集团临床检测中心临床
11、检测中心诊断试剂企业诊断试剂企业筛选天然筛选天然产物产物组合化学库组合化学库中草药中心中草药中心国家生物信息中心国家生物信息中心浦东：浦东：张江张江国家药谷国家药谷生化细胞所生化细胞所神经科学所神经科学所 营养所营养所计算生物学所计算生物学所复旦大学复旦大学实验动物中心实验动物中心上海上海交通大学交通大学药物所药物所 上海巴斯德上海巴斯德研究所研究所第二军医大学第二军医大学健康研究所健康研究所国际人类表型组研究计划国际人类表型组研究计划复旦大学遗传与发育协同创新中心复旦大学遗传与发育协同创新中心上海交大系统生物医学协同创新中上海交大系统生物医学协同创新中心心上海交大上海交大/瑞金医院转化医学中
12、心瑞金医院转化医学中心浦西：以健康与疾病为核心生命科学基础研究 临床医学转化研究系统生物医学（研究所）生物信息中心（研究所）生物信息中心大学大学分析分析实验实验科学创新、转化研究科学创新、转化研究（大学）（大学）研究所研究所技术中心技术中心数据数据“组学组学”技术平台技术平台（组学中心）（组学中心）技术技术技术创新技术创新技术中心技术中心R&DR&D（企业）（企业）临床、应用临床、应用比较进化基因组：比较进化基因组：数据整合挖掘数据整合挖掘信息化信息化生物信息学生物信息学计算生物学：计算生物学：知识理论知识理论功能基因组：功能基因组：功能机理功能机理药物基因组药物基因组 临床双向临床双向疾病基
13、因组疾病基因组 转化转化基因组（表观基因组）技术：基因组（表观基因组）技术：技术突破技术突破-技术平台技术平台系统生系统生物学物学转化医学转化医学循证医学循证医学健康医学健康医学临临床床病病人人健健康康人人群群4P医学医学生命组学生命组学实验生物学实验生物学计算科学计算科学数学数学动物动物PredictivePreemptivePersonalized（预测）（预测）（干预）（干预）（个体化）（个体化）Participatory(参与参与)4P:4P:转化型转化型研究研究新一代新一代 样本库样本库数据与信息数据与信息系统生物学系统生物学 技术技术生科院生科院及高校研究基础及高校研究基础临床医院
14、临床医院及社区样本基地及社区样本基地B2B2B量态量态Quantitation Mass data(EB)动态动态 Dynamics High speed+Real time状态状态 Status Complex+Non-structural真态真态 Realness Noise+Incomplete+Biased+Anomaly价态 Valence HighValue生物学数据：生物学数据：内在结构内在结构Pre-designed生物学数据：生物学数据：非标准非标准+高噪声高噪声标准化标准化+QA生物学数据：生物学数据：整合、管理整合、管理交叉、共享交叉、共享从系统生物医学到精准医学从系统生
15、物医学到精准医学安全保存，信息共享技术创新，标准增值尊重产权，高效利用 系统生物医学系统生物医学研究体系研究体系 认识认识健康健康(molecular&integrated physiology)认识疾病认识疾病(molecular&integrated pathology)转化医学转化医学 研究平台研究平台 Bench side Bedside Bench side 精准医学精准医学 研究目标研究目标 精准治疗精准治疗 新型免疫治疗新型免疫治疗 肿瘤靶向治疗肿瘤靶向治疗 预测指导干预预测指导干预生物医药知识 生物医药信息 生物医药研究数据 生物医药临床数据知识 信息 数据 知识工程 背景背景
16、:什么是精准医学什么是精准医学?精准医学概念：精准医学概念：依据个体的差异（遗传与环境），依据个体的差异（遗传与环境），制定相应的的疾病预防和治疗方案。制定相应的的疾病预防和治疗方案。在现代的拓展与深入在现代的拓展与深入：应用：应用大量生物学数据大量生物学数据（如人类（如人类基因组数据结合患者的生活环境和临床数据），基因组数据结合患者的生活环境和临床数据），强大强大的检测病人的技术方法的检测病人的技术方法（如蛋白组、代谢组、基因组（如蛋白组、代谢组、基因组技术、细胞分筛技术，分子影像技术、动态监测技术技术、细胞分筛技术，分子影像技术、动态监测技术等）以及等）以及生物医学大数据计算分析技术生物医
17、学大数据计算分析技术（生物信息技（生物信息技术和大数据技术），实现精准的疾病分类及诊断。术和大数据技术），实现精准的疾病分类及诊断。当前的任务当前的任务：鼓励创新转化研究，深入开展严格的临：鼓励创新转化研究，深入开展严格的临床尝试检验，最终建立指导临床实践的循证标准。床尝试检验，最终建立指导临床实践的循证标准。国际动态：国际动态：精准医学的精准医学的短期目标短期目标（美国）（美国）推进精准医学在推进精准医学在癌症治疗癌症治疗上的应用上的应用 癌症肿瘤分子分型和靶向治疗癌症肿瘤分子分型和靶向治疗 癌症个体化综合疗法：放化疗及免疫治疗癌症个体化综合疗法：放化疗及免疫治疗 癌症预后、耐药、监测复发转
18、移癌症预后、耐药、监测复发转移 肿瘤的风险预测及早期诊断肿瘤的风险预测及早期诊断Next-gen sequencing and the complexity of human tumorsJ Clin Invest.2015 Feb;125(2):462-8Actionability AtlasActionability AtlasMTB：Molecular Tumor BoardClinical Committee for Genomic ResearchStandard of care TreatmentBlood tests：Circulating tumor cells or tumo
19、r DNAMTB：Molecular Tumor BoardClinical Committee for Genomic ResearchStandard of care TreatmentBlood tests：Circulating tumor cells or tumor DNA分子诊断分子诊断分子分型分子分型药物基因组药物基因组生物信息生物信息系统生物学系统生物学肿瘤基因组肿瘤基因组精准医疗精准医疗个体医疗个体医疗分子分型分子分型分子预后分子预后循证医学循证医学精准医学精准医学肿瘤基因组肿瘤基因组药物基因组药物基因组基因组诊断基因组诊断Research Physician转化医学转化医
20、学案例1：结直肠癌的个体化治疗表达谱分析：表达谱分析：癌与癌旁癌与癌旁差别显著差别显著病例：女，49岁，发病前无任何征兆，通过体检发现CEA和CA19.9高出正常值10倍，后确诊为结直肠癌肝转移。药靶筛选（伊立替康，Irinotecan）适用表型：TOP1高表达患者该药物疗效好。表达谱芯片数据表达谱芯片数据表明：癌组织TOP1表达表达2倍于癌旁倍于癌旁 UGT1A1分型：TATA box“TA”拷贝数量越少药物毒副作用越小。测序数据测序数据表明：UGT1A1的“TA”拷贝数5-6，属于低拷贝基因型属于低拷贝基因型 结论：推测适用伊立替康（化疗）筛选出5组候选药物组合：1.Irinotecan+
21、Bevacizumab 2.Sorafenib+Bevacizumab 3.Erlotinib+Irinotecan 4.Irinotecan+Decitabine 5.5-FU+Cetuximab后续的PDX的药物敏感性实验的药物敏感性实验结果验证了伊立替康敏感。结果验证了伊立替康敏感。病人的治疗情况2014年5月确诊为肠癌，肝转移，不能手术先进行化疗方案基因表达与基因测序数据分析结果出来后，增加了增加了伊立替康伊立替康CEA和CA19.9明显下降。2014年8月底，手术切除肠上的病灶。继续化疗。2014年12月底，手术切除肝上病灶。CEA和和CA19.9恢复到正常水平。恢复到正常水平。背景
22、：背景：为何现在推动精准医疗为何现在推动精准医疗基础研究积累和进步基础研究积累和进步：分子生物学分子生物学 基因组学基因组学 生物信息学生物信息学社会转型：社会转型：社会传媒形成的联系社会传媒形成的联系 移动设备的广泛使用移动设备的广泛使用 人民参与研究意愿提升人民参与研究意愿提升转化医学研究转化医学研究精准医学精准医学：一个真正的社会工程：一个真正的社会工程基因组研究基因组研究分子群体遗传学分子群体遗传学人群队列研究人群队列研究人类人类自身成为自身成为最好研究样本（最好研究样本（人类基因组学人类基因组学）Of the people转化医学转化医学研究与医保体系的结合：研究与医保体系的结合：人
23、群人群参与研究参与研究（participatory=精准医学精准医学）By the people人民人民：转化医学研究转化医学研究最终服务对象最终服务对象（精准医疗精准医疗=personalized）For the people疾病防治的疾病防治的关口前移关口前移：健康医学健康医学重心下移：重心下移：建设和谐社会建设和谐社会如何将理念理念转变为实践实践如何实现协同的设计协同的设计如何将科学、医学和社科学、医学和社会文化会文化发展相结合第一次革命第一次革命第二次革命第二次革命第三次革命第三次革命分子和细胞生物学分子和细胞生物学基因组学与系统生物学基因组学与系统生物学生命科学，生命科学，物理科学和
24、物理科学和工程学会聚工程学会聚u 美国麻省理工学院美国麻省理工学院,第三次革命：生命科学，物理科学和工程学会聚第三次革命：生命科学，物理科学和工程学会聚Science（2011）u2014年年5月，美国国家科学院发布报告月，美国国家科学院发布报告会聚：促进生命科学、自然科学、工程等领域的跨学科整合会聚：促进生命科学、自然科学、工程等领域的跨学科整合生命科学第三次革命生命科学第三次革命会聚会聚不同学科之间不断会聚，学科界限开始模糊，学科会聚开始带来新的机遇和挑战不同学科之间不断会聚，学科界限开始模糊，学科会聚开始带来新的机遇和挑战 会聚会聚不仅是跨学科间交叉，不仅是跨学科间交叉，而是而是融合融合
25、会聚会聚生命科学生命科学革命革命，认识，认识生命生命复杂体系复杂体系Life Science,Life Science,Physical Physical Science,Science,Engineering Engineering and and BeyondBeyond科学意义和战略价值会聚(Convergence)生物体+生命能力的提升人类自身能力的提升NBIC会聚：提升人类智力+体力+整个人类的行为NBIC会聚：如果认知认知科学家(Cogno)能够想到它，纳米纳米科学家(Nano)就能够制造它，生物生物科学家(Bio)就能够使用它，信息信息科学家(Info)就能够监视和控制它 会聚的
26、真谛，是其颠覆性颠覆性的意义所在。合成生物学是一门崭新的交叉学科，是“会聚”研究范式的典型。以往的学科交叉带来的进步，都是科技研究的进步，特别是研究“工具”的进步；“会聚”带来的，不仅仅是工具的进步，而是生命或生物体 能力的提升，当然，也包括人类自身能力的提升。会聚研究：科学意义和战略价值10/15/2022Acknowledgement CAS/SIBS/Fudan Univ./Jiaotong Univ.CHGCS/SBC/SCBIT=SGA MOST/Shanghai STC Domestic and International Collaborators Colleagues/Post doctors/Students谢谢！
