1、免疫缺陷病医学知识免疫缺陷病医学知识 免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、分化、增殖和代谢异常，并导细胞的发育、分化、增殖和代谢异常，并导致免疫功能障碍所出现的临床综合征。临床致免疫功能障碍所出现的临床综合征。临床表现为易反复感染，可继发自身免疫现象和表现为易反复感染，可继发自身免疫现象和某些肿瘤发病率增高某些肿瘤发病率增高免疫缺陷病（免疫缺陷病（IDD）免疫缺陷病医学知识2免疫缺陷病医学知识3 原发性免疫缺陷病（原发性免疫缺陷病（PIDD）获得性免疫缺陷病（获得性免疫缺陷病（AIDD）按病因不同按病因不同免疫缺陷病医学知识4按主要累及的免疫
2、系统成分按主要累及的免疫系统成分 体液免疫缺陷体液免疫缺陷 细胞免疫缺陷细胞免疫缺陷 联合免疫缺陷联合免疫缺陷 吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷 补体缺陷补体缺陷免疫缺陷病医学知识5IDD共同特点共同特点1.对各种病原体的易感性增加，可出现反复持对各种病原体的易感性增加，可出现反复持续严重的感染，感染性质和程度主要取决于续严重的感染，感染性质和程度主要取决于免疫缺陷的成分及程度；机会性感染免疫缺陷的成分及程度；机会性感染2.易发自身免疫病和某些恶性肿瘤；易发自身免疫病和某些恶性肿瘤；3.临床表现及病理损伤复杂多样，可累及多器临床表现及病理损伤复杂多样，可累及多器官多系统官多系统4.遗传倾向遗传倾向免疫
3、缺陷病医学知识6第一节第一节 原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病（PIDD）免疫缺陷病医学知识7n由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而导致免疫功能不全引起的系统发育障碍而导致免疫功能不全引起的疾病。疾病。PIDD免疫缺陷病医学知识8一、原发性一、原发性B细胞缺陷细胞缺陷1、X性连锁无丙种球蛋白性连锁无丙种球蛋白血症（血症（XLA）X性连锁隐性遗传性连锁隐性遗传2、选择性、选择性IgA缺陷缺陷3、X-性联高性联高IgM综合症综合症（XHM）常染色体显性常染色体显性/隐性遗传隐性遗传免疫缺陷病医学知识9二、原发性二、原发性T细胞缺陷细胞缺陷1、DiG
4、eorge综合症（综合症（CTH）（先天性胸腺发育不全）（先天性胸腺发育不全）T细胞数目降细胞数目降低，缺乏低，缺乏T细细胞应答；胞应答；B细胞数目正细胞数目正常，但体液免常，但体液免疫功能降低疫功能降低免疫缺陷病医学知识102、T细胞活化和功能缺陷细胞活化和功能缺陷CD3 或或链基因变异链基因变异TCR-CD3复合物复合物表达或功能受损表达或功能受损免疫缺陷病医学知识11ZAP-70缺陷缺陷T细胞胞内细胞胞内传导受阻传导受阻免疫缺陷病医学知识12三、原发性联合免疫缺陷（三、原发性联合免疫缺陷（CID）n联合免疫缺陷病联合免疫缺陷病 T细胞及细胞及B细胞均出现障碍或缺乏细胞间相细胞均出现障碍或
5、缺乏细胞间相互作用所致的疾病，多见于新生儿和婴幼儿互作用所致的疾病，多见于新生儿和婴幼儿免疫缺陷病医学知识13(一一)重症联合免疫缺陷病重症联合免疫缺陷病nsevere combined-immunodeficiency disease(SCID）n是一组胸腺，淋巴组织发育不全及是一组胸腺，淋巴组织发育不全及Ig缺乏的遗缺乏的遗传性疾病，机体不能产生体液免疫和细胞免疫传性疾病，机体不能产生体液免疫和细胞免疫应答。这类疾病可为应答。这类疾病可为X-性连锁隐性遗传或常染性连锁隐性遗传或常染色体隐性遗传，患者出生后色体隐性遗传，患者出生后6个月即出现发育个月即出现发育障碍，易发生严重感染而死亡。障碍
6、，易发生严重感染而死亡。免疫缺陷病医学知识141.X-性联重症联合免疫缺陷病（性联重症联合免疫缺陷病（XSCID）nT细胞、细胞、NK细胞缺乏或减少，细胞缺乏或减少，B细胞数细胞数量正常但缺乏功能，量正常但缺乏功能，Ig血清含量低。血清含量低。nIL-2受体受体链基因突变，链基因突变，链为多种链为多种细胞因子受体共有的亚单位，参与细胞因子受体共有的亚单位，参与细胞因子的信号转导，调控细胞因子的信号转导，调控B、T细细胞分化、发育、成熟。胞分化、发育、成熟。链基因突变链基因突变使使T细胞发育停滞于细胞发育停滞于pro-T阶段阶段免疫缺陷病医学知识152.常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病常染色体
7、隐性遗传重症联合免疫缺陷病(1)腺苷脱氨酶（腺苷脱氨酶（ADA）、）、嘌呤核苷嘌呤核苷磷酸化酶（磷酸化酶（PNP）缺陷引起的缺陷引起的SCID(2)MHC分子缺陷引起的分子缺陷引起的SCID免疫缺陷病医学知识16nADA、PNP缺陷缺陷使核苷酸代谢产使核苷酸代谢产物物dATP、dGTP蓄积对早期蓄积对早期T、B细胞有毒性，使细胞有毒性，使之停滞于之停滞于proT/B阶段，使阶段，使T、B细细胞均发生缺陷。胞均发生缺陷。(1)腺苷脱氨酶（腺苷脱氨酶（ADA）、）、嘌呤核苷磷嘌呤核苷磷酸化酶（酸化酶（PNP）缺陷引起的缺陷引起的SCID免疫缺陷病医学知识171）MHC-I类分子缺陷类分子缺陷(2)
8、MHC分子缺陷引起的分子缺陷引起的SCIDMHC-I类分子合成正常，类分子合成正常，TAP基因突变，不能将内源基因突变，不能将内源性抗原肽转运到内质网，使性抗原肽转运到内质网，使淋巴细胞表面淋巴细胞表面MHC-抗原肽抗原肽复合物表达的量很少，复合物表达的量很少，CD8+T细胞功能缺陷，表现细胞功能缺陷，表现为慢性呼吸道病毒感染为慢性呼吸道病毒感染免疫缺陷病医学知识182）MHC-II类分子缺陷类分子缺陷n又称裸淋巴细胞综合征，由调节又称裸淋巴细胞综合征，由调节MHC-II类分子表类分子表达的基因缺陷引起（达的基因缺陷引起（RFX5、CTA）n胸腺基质细胞胸腺基质细胞MHC-II分子表达缺陷，分
9、子表达缺陷，T细胞阳性细胞阳性选择受阻，选择受阻，CD4+T细胞分化受阻细胞分化受阻nAPC表面表面MHC-II类分子表达缺陷，使其抗原提呈类分子表达缺陷，使其抗原提呈功能障碍功能障碍n患者表现为迟发性超敏反应，对患者表现为迟发性超敏反应，对TD-Ag的抗体应的抗体应答缺陷，易病毒感染，所有骨髓来源的细胞均不答缺陷，易病毒感染，所有骨髓来源的细胞均不表达表达MHC-II类分子类分子免疫缺陷病医学知识19(二二)其他其他SCIDSCID1.伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病 威斯科特威斯科特-奥尔德里奇综合症奥尔德里奇综合症(Wiskott-Aldrich syndrome
10、)2.毛细血管扩张性共济失调综合症毛细血管扩张性共济失调综合症免疫缺陷病医学知识20四、补体系统缺陷四、补体系统缺陷n补体固有成分缺陷补体固有成分缺陷 抗感染能力低下抗感染能力低下n补体调节蛋白缺陷补体调节蛋白缺陷 C1INH缺陷遗传性血管神经性水肿缺陷遗传性血管神经性水肿 衰变加速因子（衰变加速因子（DAF）和）和CD59缺陷缺陷 PNHn补体受体缺陷补体受体缺陷 自身免疫病自身免疫病（SLE）免疫缺陷病医学知识21遗传性血管神遗传性血管神经性水肿经性水肿免疫缺陷病医学知识22阵发性夜间血红蛋白尿阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)编码编码GPI的的Pig-基因翻译后修饰缺陷基因翻译后修饰缺陷GP
11、I合成障碍合成障碍红细胞膜缺乏红细胞膜缺乏DAF、MIRL补体介导的溶血补体介导的溶血免疫缺陷病医学知识23五、吞噬细胞缺陷五、吞噬细胞缺陷n中型粒细胞数量减少中型粒细胞数量减少n吞噬细胞功能障碍吞噬细胞功能障碍 白细胞懒惰综合症白细胞懒惰综合症 白细胞黏附缺陷白细胞黏附缺陷(LAD)慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病(CGD)ChediakHigashi综合症综合症免疫缺陷病医学知识24免疫缺陷病医学知识25免疫缺陷病医学知识26第二节第二节 获得性免疫缺陷病获得性免疫缺陷病（AIDD）免疫缺陷病医学知识27一一、诱发获得性免疫缺陷病的因素诱发获得性免疫缺陷病的因素1.非感染性因素非感染性因素 恶性肿
12、瘤、营养不良、医源性免疫缺陷恶性肿瘤、营养不良、医源性免疫缺陷2.感染感染 病毒、细菌、寄生虫感染病毒、细菌、寄生虫感染免疫缺陷病医学知识28二二、获得性免疫缺陷综合（获得性免疫缺陷综合（AIDS）机体由于感染了人类免疫缺陷病毒机体由于感染了人类免疫缺陷病毒(HIV)，引起引起CD4+T细胞功能丧失和数量的减少，细胞功能丧失和数量的减少，从而导致免疫系统功能的缺陷，临床表现从而导致免疫系统功能的缺陷，临床表现为严重感染和多发肿瘤，最终导致死亡的为严重感染和多发肿瘤，最终导致死亡的综合症。综合症。免疫缺陷病医学知识29n传染源传染源 HIV（人类免疫缺陷病毒）无症状人类免疫缺陷病毒）无症状携带者
13、和携带者和AIDS患者患者n传播途径传播途径 性接触，注射性接触，注射途径，垂直传播途径，垂直传播,其他其他免疫缺陷病医学知识30nHIV属有包膜逆转录病属有包膜逆转录病毒（毒（RNA），），分为分为HIV-1、HIV-2，AIDS主要由主要由HIV-1引起引起（一）（一）HIV分子生物学特征分子生物学特征免疫缺陷病医学知识31HIV基因基因：LTR gag序列：序列：编码核心蛋白编码核心蛋白env序列：序列：编码外壳蛋白编码外壳蛋白pol序列序列：编码各种蛋白酶编码各种蛋白酶 HIV结构结构：病毒核心病毒核心外膜外膜免疫缺陷病医学知识32免疫缺陷病医学知识33gp120nCD4 n为单链跨膜
14、糖蛋白，为单链跨膜糖蛋白，胞膜外结构为胞膜外结构为IgSF成成员，共有员，共有4个结构域，个结构域，第一个第一个V样结构域是样结构域是HIV的受体的受体nHIV靶细胞：靶细胞：CD4+T细胞，单核细胞，单核-巨噬细巨噬细胞，树突状细胞，神经胶胞，树突状细胞，神经胶质细胞这些细胞均表达质细胞这些细胞均表达CD4分子分子nCD4分子与分子与gp120高亲合高亲合性结合性结合免疫缺陷病医学知识35HIV的的gp120与靶细胞的与靶细胞的CD4,CXCR4,CCR5结合结合gp41介导病毒包膜与细胞膜融合介导病毒包膜与细胞膜融合HIV基因组及相关病毒蛋白进入靶细胞基因组及相关病毒蛋白进入靶细胞免疫缺陷
15、病医学知识36免疫缺陷病医学知识37免疫缺陷病医学知识381）HIV直接杀伤直接杀伤T细胞细胞2）HIV间接杀伤间接杀伤T细胞细胞3）HIV诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡2.HIV损伤免疫细胞的机制损伤免疫细胞的机制(1)CD4+T细胞细胞数量明显减少，功能严重受损，数量明显减少，功能严重受损，CD4/CD8比值下降比值下降免疫缺陷病医学知识39(2)B细胞细胞HIV多克隆激活多克隆激活B细胞，高丙球血症，细胞，高丙球血症，产生多种自身抗体产生多种自身抗体(3)巨噬细胞巨噬细胞HIV的重要庇护所，的重要庇护所，AIDS晚期血液中高水平晚期血液中高水平HIV的主要来源的主要来源免疫缺陷病医学知识40(
16、4)(4)树突状细胞树突状细胞HIV的重要庇护所，可与的重要庇护所，可与CD4+T结合传播结合传播HIV，树突状细胞功能下降导致记忆性树突状细胞功能下降导致记忆性T细胞缺乏，细胞缺乏，再次免疫功能受损再次免疫功能受损(5)NK细胞细胞数量不减少，数量不减少，ADCC活性和分泌细胞因子活性和分泌细胞因子能力下降能力下降免疫缺陷病医学知识41n表位序列变异表位序列变异nFDCn潜伏感染潜伏感染3.HIV逃逸免疫攻击的机制逃逸免疫攻击的机制免疫缺陷病医学知识42(三三)HIV诱导的免疫应答诱导的免疫应答n1.体液免疫应答体液免疫应答 中和抗体中和抗体 抗抗p24壳蛋白抗体壳蛋白抗体 抗抗gp120、
17、gp41抗体抗体n2.细胞免疫应答细胞免疫应答 CD4+T细胞细胞 CD8+T细胞细胞免疫缺陷病医学知识43免疫缺陷病医学知识441.急性病毒血症期：流感样症状，持续数周高病毒血症，急性病毒血症期：流感样症状，持续数周高病毒血症，CD8+CTL活化，抗活化，抗HIV 抗体产生。抗体产生。2.潜伏期（无症状期）：持续潜伏期（无症状期）：持续6个月至个月至5年年,甚至更长甚至更长,血液血液中中HIV低水平，淋巴组织中持续复制，低水平，淋巴组织中持续复制，CD4+T细胞数减细胞数减少，少，CD4/CD8比值降低甚至倒置比值降低甚至倒置,免疫系统进行性衰免疫系统进行性衰退。退。3.症状期：反复发热，乏
18、力，盗汗，咽痛、腹泻，体重下症状期：反复发热，乏力，盗汗，咽痛、腹泻，体重下降，慢性淋巴结及肝脾肿大，带状疱疹等。降，慢性淋巴结及肝脾肿大，带状疱疹等。4.AIDS发病期：易发生机会感染，恶性肿瘤，神经系统发病期：易发生机会感染，恶性肿瘤，神经系统疾病疾病.临床表现多样，好发部位：肺、胃肠道、皮肤、临床表现多样，好发部位：肺、胃肠道、皮肤、眼、神经系统。眼、神经系统。(四四)临床分期及免疫学特征临床分期及免疫学特征免疫缺陷病医学知识45(五五)免疫学诊断免疫学诊断1.HIV抗原检测抗原检测2.抗抗HIV抗体检测抗体检测3.CD4+T细胞计数细胞计数免疫缺陷病医学知识461.预防预防:各种预防措
19、施各种预防措施,研制疫苗研制疫苗主要困难：主要困难：(1)HIV增殖迅速，包膜抗原高度易变，难以获得增殖迅速，包膜抗原高度易变，难以获得广泛有效的疫苗；广泛有效的疫苗；(2)HIV以前病毒形式潜伏体内，逃避和阻止免疫以前病毒形式潜伏体内，逃避和阻止免疫系统的清除。系统的清除。n已有成果：活的减毒猴免疫缺陷病毒株，已有成果：活的减毒猴免疫缺陷病毒株，HIV-2感染者有一定的感染者有一定的HIV-1交叉保护作用。交叉保护作用。2.治疗治疗:逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂(六六)预防和治疗预防和治疗免疫缺陷病医学知识47第三节第三节 免疫缺陷病治疗原则免疫缺陷病治疗原则n（
20、一）免疫重建：替代疗法（干细胞移植）（一）免疫重建：替代疗法（干细胞移植）n（二）基因治疗：转基因，腺甘脱氨酶（二）基因治疗：转基因，腺甘脱氨酶 （ADA）的免疫重建的免疫重建n（三）免疫制剂（三）免疫制剂n（四）抗感染（四）抗感染免疫缺陷病医学知识48小小 结结n免疫缺陷病的三大临床特征：感染、免疫缺陷病的三大临床特征：感染、肿瘤和自身免疫病就是免疫系统三大肿瘤和自身免疫病就是免疫系统三大基本功能受损的反映基本功能受损的反映n获得性免疫缺陷病继发于其它疾病或获得性免疫缺陷病继发于其它疾病或免疫系统的医源性抑制免疫系统的医源性抑制免疫缺陷病医学知识49小小 结结n原发性免疫缺陷病大多由基因突变
21、引起，其中原发性免疫缺陷病大多由基因突变引起，其中大部分基因产物的功能涉及特异性免疫应答的大部分基因产物的功能涉及特异性免疫应答的各个方面，包括：抗原加工和提呈、各个方面，包括：抗原加工和提呈、T、B细胞细胞受体的重排、受体的重排、TCR复合物的组成、抗原受体介复合物的组成、抗原受体介导的信号转导、细胞因子及其受体的组成；另导的信号转导、细胞因子及其受体的组成；另一部分基因产物的功能主要涉及由吞噬细胞和一部分基因产物的功能主要涉及由吞噬细胞和补体参与的非特异性免疫防御补体参与的非特异性免疫防御免疫缺陷病医学知识50名词解释名词解释:IDD、SCID、HIV、AIDS思考题思考题:1.HIV逃逸免疫攻击的机制逃逸免疫攻击的机制免疫缺陷病医学知识51
