1、第三章 中医临床实验研究 1.临床实验研究的重要性。2.临床研究对患者的保护、尊重和协议。美国心理学会（APA，American Psychological Association，1981a，1987，1989）为研究者提供了道德准则指南。学会列出了以人为被试研究中的十条一般原则。如与被试者达成清楚和公平的协议。（B.H.坎特威茨等.实验心理学,106）第三章 第一节中医诊断学实验研究 中医诊断学实验研究，是应用现代科学手段和实验方法，根据中医学理论，在传统中医诊断学理论和实践基础上，进一步深入研究中医诊察疾病、判断病证的理论和方法，是中医学现代化研究的重要组成部分。传统中医诊断，主要是通过
2、医生宏观的感官手段，与经验的体察和分析来完成的。有待解决的问题：1）症状、体征的形成机理；2）认清中医证的实质；3）四诊的客观化、量化分析。后者是研究的热点，而且有突破。问题：中医诊断是否只能局限在四诊八纲？一、中医诊断学实验研究的主要方法 重要性：学科的特征，合理内核的发扬，发展人类对疾病的认识。方向：检测手段丰富、灵敏；标准化；计量化；形成机制；指导临床应用。阻力：医从性；医师的接受度；医疗保险的接受；经济、技术的支持力度。（一）舌诊研究方法简介 可以包括两类：一是检测发展（教材上介绍的1-6，9点）；二是机理研究（教材上介绍的7、8、10-12点）。1舌色定量检测（关键在设定各实验条件，
3、以及与病人其他部位比较。）早期的定量检测。目前数码相机结合计算机图像处理，以及计算方法。（1）舌象边缘检测实验结果与分析 采用HIS彩色空间进行边缘检测：图1原始图像 图2边缘检测结果 图3舌象还原结果引自许家佗博士论文（2019）。（2）舌质舌苔区域的划分 图4-6 色度阈值法舌苔舌质分割的结果存在问题：界限难以准确，条件可能需要动态调整。（3）舌色与、苔色分类识别标准的建立图7 舌色分类的r、g色度坐标范围示意图 引自许家佗博士论文（2019）。2舌荧光检查 3活体显微镜放大检查（蕈状乳头微循环、血管构形、血流及血管周围渗血、出血等情况。）4舌血流量测定 5舌印片脱落细胞检查 6刮舌涂片检
4、查 9超声波扫描（测定舌粘膜的厚度，为舌苔厚薄的测定提供客观指标）7舌组织切片检查（带有创伤性，且检测周期太长）8生理生化测定（包括唾液分泌量、唾液酸碱度、唾液淀粉酶功能测定、血浆蛋白、血浆比量、蛋白电泳、血清电解质、红细胞计数、血小板聚性、血液流变学特性、尿17羟类固醇、尿17酮、维生素饱和试验、基础代谢、冷压试验等，研究舌象的形成机理）10遗传因素测定（遗传舌象）12普查（意义十分重大，为什么？）以上存在的问题：成本高、卫生、医从性、创伤性、时间长等，影响到可行性，及普及开展与应用。诊断的研究，不仅仅要对四诊等检测指标的标准化、定量化；更要求明确这些变化与内在病理（包括分子病理）的关系，指
5、导临床对预后的判断和实施治疗。这样会涉及到大量的其他学科、领域的技术、方法，诊断学科本身已难以完成，要求协同攻关。这是诊断学突破的主要方向之一。医从性、创伤性的限制，要求开展大量的动物实验。涉及四诊机理研究，四诊的内在生理、生化、病理，从大体形态到细微分子的改变，几乎主要依赖动物实验。因此，中医诊断学发展的速度，在很大程度上取决于动物实验的发展。望诊、望舌与舌组织结构的关系；暑湿证与舌组织结构的关系。光照18小时/日，室温31，湿度84，5天。图8 正常大鼠 图9 暑湿造模大鼠 图10 暑湿造模经中药治疗大鼠图11 正常大鼠舌黏膜 图12 暑湿造模大鼠舌黏膜 图13 暑湿经中药治疗大鼠舌黏膜
6、其他内在的变化如何？舌苔动态形成，或消失的机制如何？这是需要研究的。（二）脉诊研究方法1脉象的客观检测及脉象仪的研制一个完整的中医脉象检测系统（简称脉象仪），包括脉象换能器（又称传感器）、脉象预处理单元（脉象仪主机），及显示记录单元或计算机信号处理单元等几个部分（介绍书上内容）。2脉图与脉图参数（介绍书上面的图）3脉图的命名、分析与识别（1）脉图的命名脉图仪所测绘脉图，有经验的中医切脉，双盲法分析，确定典型脉图的参数范围，赋以对应的脉名。目前比较公认的有平、弦、滑、迟、数、濡、涩、促、结、代、浮、沉等脉图。（2）脉图分析方法 1）时域分析方法：对脉图波形中反映的时间幅度，角度，面积等参数作统计
7、分析。2）频域分析方法：利用实时频谱分析仪对脉搏波的频谱进行分析。3）速率图分析法：即对脉图波形的微分波进行分析，以反映脉图波形的每个点上的变化速度。4）综合分析法：在单个脉图分析的基础上，结合不同压力段的脉图变化等等，综合分析脉图多方面的信息。（3）脉图的自动识别 4生物力学在脉象研究中的应用 脉象是心脏射血活动引起的血液、血压和血管壁的周期性振荡的表现，是生物体中的力学现象。根据对人体中影响脉象各个因素的分析，从中得出主要因素，应用数学力学方法，归结出代表脉象某些特征的简化模型，进而建立模型的数学方程、求解、分析、验证。生物力学对脉象的研究主要就是为解释各种脉象波形的形成与变化提供相应的数
8、学和力学依据。比较典型的例子是，复旦大学应用弹性腔理论和脉搏波线化理论建立的弹性腔模型和线化脉搏波模型，对分析脉图变化、探讨脉象形成机理起了重要作用。5脉象的动物实验研究（三）中医证的实验研究 1证实质的内涵（即所谓的证本质）中医证的实质，是关系到中医现代化的核心问题。中医证是疾病发生演变过程中某阶段本质的反映，是致病因素作用于机体的整体反应。表现为机体与外界环境之间、机体内部各组织之间和各项生命活动之间的相互作用和相互联系呈偏离正常状态的整体动态反应。它包括实体空间结构有序性的改变，以及联系、作用过程有序性被破坏两个方面。证实质的研究，主要是探求证的病理变化或机体动态反应的物质基础及其变化规
9、律。沈自尹院士研究肾虚证的事例介绍。（1）1959年，他注意到在西医是全然不同的六种疾病，如功能性子宫出血、支气管哮喘、红斑狼疮、冠心病等，在某个阶段都有相同的肾虚症状，都可以用补肾调整阴阳的方法而提高疗效，是“异病同治”。由此推理“异病”既然可以“同治”，这些不同疾病之间一定有其共同的物质基础“肾”的本质。（2）建立了肾阳虚辨证标准，发现尿17羟皮质类固醇在肾阳虚病人中普遍降低，全国有7个省市、日本重复。（3）在体内合成、分泌与分解代谢中，确认是肾上腺皮质分泌量的减少。进而发现，肾阳虚病人有下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴上不同环节（层次）、不同程度功能紊乱的初步结论。（4）发现生地、知母、生甘草
10、以滋阴泻火，对肾上腺皮质具有一定的保护能力，却不能与ACTH相比拟。（5）自1979年起，发现肾阳虚患者的下丘脑、垂体所辖甲状腺、性腺、肾上腺皮质三条轴的不同水平上，都有不同程度的紊乱。推断肾阳虚的主要病理改变可能在下丘脑（或更高中枢）。（6）从以上研究推广开去，隐性的虚证存在。在1985年提出“微观辨证和辨证微观化”。（7）发现补肾药可直接作用于下丘脑，并成为肾阳虚定位研究的重要证据之一。2证实质研究的方法 如何研究证候？虚证是最好的切入点。因为虚证多见、有中医特色、治疗有效。虚证动物模型建立的背景、意义。存在问题：往往单一证型模型建立，缺少基于四诊的评价，模型可靠性有待评估。小鼠气虚、阴虚
11、等4模型证候的比较和评价 引自：卢文丽 方肇勤 潘志强 付晓伶 （1）造模方法 在归纳整理以往的文献报道的基础上，气血阴阳四虚证各选取两种模型，具体如下表：证型造模和处理方法造模日环瞵酰胺气虚环瞵酰胺注射液1mg/10g，腹腔注射，第1、2天各一次第10天番泻叶气虚番泻叶水煎剂0.25g/10g，灌胃，一天一次，8天第8天甲状腺素阴虚甲状腺素混悬液3 mg/10g灌胃，一天一次，7天第8天氢化可的松阴虚氢化可的松注射液1mg/10g，皮下注射，一天一次，4天第10天 实验共21天：依据造模长短时间不同，造模起始时间不相一致，但保证第14天全部造模结束，第15-21天为造模结束后（模型形成后）的
12、统一观察时间。期间共检测六次，分别为第1、8、10、15、18、21日。（2）环磷酰胺与番泻叶气虚模型 1）体重：环瞵酰胺模型造模后体重有下降趋势。番泻叶造模型体重下降，其中第10、15、18日与正常组有显著差异（P0.05），但随造模时间延长，体重出现先下降后回升的现象，表明动物易产生耐受。2）肛温：环磷酰胺与番泻叶模型一致出现肛温下降，第18日与正常组比较有显著差异（P0.05）。图14 不同气虚造模对体重的影响 图15 不同气虚造模对肛温的影响 3）饮水与摄食：与正常组相比，环磷酰胺模型饮水量无明显变化，摄食量造模后下降。番泻叶模型造模期间饮水量先增后趋向正常，摄食量先减后趋向正常。图1
13、6 不同气虚造模对饮水量的影响 图17 不同气虚造模对摄食量的影响 4）爪、尾代表红色程度的r值：环磷酰胺组造模后爪r值有下降趋势，无统计意义；尾r值下降，其中第15日与正常组有显著差异（P0.05），爪r值下降较尾持久。番泻叶组爪尾r值造模后均出现上升趋势，造模结束后迅速恢复。图18 不同气虚造模对爪r值的影响 图19 不同气虚造模对尾r值的影响 5）小结 环瞵酰胺模型造模后皮毛蓬松，易于捕捉，体重有下降趋势（虚证）；肛温下降（阳虚），摄食量下降（睥气虚）。爪、尾r值下降，持久（阳虚，可能兼见血虚）。提示有明显的脾气虚、脾阳虚；可能兼有血虚。限于观察指标，肾虚表现不明显。番泻叶造模型造模后，
14、自主活动减少，易于捕捉。造模后约1小时，即出现腹泻，肛周有污物。体重先降后升，表明动物易产生耐受；肛温下降。饮水量先增后趋向正常，摄食量先减后趋向正常。爪、尾r值上升趋势，以后迅速恢复。以上饮水增多，爪、尾色红，不似脾气虚爪淡、饮水减少，是腹泻伤津表现。肛温下降可能是大量腹泻直接伤阳的表现，但自然恢复快，不似通常的阳虚。总之，该模型为腹泻伤津，一过性的脾气、阳气受损。鉴于小鼠对番泻叶造模的适应性强，耐受形成快，作为虚证模型的价值不大。（3）甲状腺素和氢化可的松阴虚模型 1）体重：甲状腺素模型与正常组无差异。氢化可的松造模后体重下降，第15、18、21日与正常组有显著差异（P0.05）。2）肛温
15、：甲状腺素模型肛温升高，第10日与正常组有显著差异（P0.05）。氢化可的松模型肛温下降，18日与正常组有显著差异（P0.05）。图20 不同阴虚造模对体重的影响 图21 不同阴虚造模对肛温的影响 3）饮水与摄食：与正常组相比，甲状腺素模型小鼠饮水与摄食均明显上升。氢化可的松模型两指标略有上升趋势，观察结束时两模型的饮水摄食已趋近恢复。图22 不同阴虚造模对饮水量的影响 图23 不同阴虚造模对摄食量的影响 4）爪、尾代表红色程度的r值：甲状腺素模型爪r、尾r值均下降,其中爪r第10、15日、尾r第10、15、18日与正常组均有显著差异（P0.05）。氢化可的松模型爪、尾r值均上升：爪r第15日
16、、尾第18日与正常组有显著差异（P0.05），两模型观察结束时r已趋向恢复。图24 不同阴虚造模对爪r值的影响 图25 不同阴虚造模对尾r值的影响 5）小结 甲状腺素模型活动度增加，轻微躁动；肛温升高，体重未见下降；饮水、摄食增加；爪r、尾r值均下降。为阳偏盛，火不旺的模型。氢化可的松造模后饮水摄食略有上升，体重下降，爪、尾r值均上升，有类似于阴虚的表现。肛温下降，难以作阴虚解释。这两个模型，均不是十分典型的阴虚。就造模时间看，氢化可的松造模时间短，要方便一些。同时发展其他稳定、方便的阴虚动物模型应该是今后的方向之一。（3）讨论 1）通过四诊对模型证候的判断十分必要。2）一些同类虚证模型，证候
17、差异较大，甚至不合理。因此，需要重新评价。3）通过以上研究，对这些常用模型的证候，有了更为深刻的认识和评价。二、中医诊断学实验研究的现状（一）舌象机理研究舌象与舌的组织结构。舌是由横纹肌组成的肌性器官，呈扁平长行。位于口腔内，附着于口腔底、下额骨和舌骨。舌的血管神经分布极为丰富，舌的外表附有一层特殊的粘膜。舌面（或称舌背）的粘膜是组成舌苔的主要部分。1正常舌的组织结构。可分为以下几层：1）粘膜层：为复层扁平上皮，其新陈代谢十分旺盛，约三天左右更新一次。粘膜层从上到下可以分为四层：（1）角化层：位于粘膜层的最表层。由角化的或角化不全的突起，突出于舌面。如上皮角化过度，则角化突起可延长增高，呈角化
18、柱或角化树样。（2）颗粒层：位于角化层下。细胞扁平呈梭形，胞浆中含有角化颗粒。（3）棘细胞层：由多角形细胞构成，并具有细胞间桥。棘细胞层中较浅层的细胞体积大、胞浆多，有时可见少量空泡。深层的棘细胞体积较小，细胞间桥较为明显，细胞核相对较大。（4）基本层：又称生发层，位于粘膜层的最下。细胞呈单层排列，整齐致密，使粘膜层上皮层与固有层之间形成一明显的分界线。正常情况下基底层细胞不断地增殖，逐渐向棘层、角化层推移，最后脱落。1）粘膜层：角化层、颗粒层、棘细胞层、基本层。2）固有层：位于粘膜之下，为结缔组织，质地致密。内有丰富的神经、血管、淋巴结、舌腺管等穿行其中。在舌背部，固有膜向粘膜上皮伸入，形成
19、许多大小不等的小突起，称为次级乳头。3）肌层：由横纹肌组成，还有血管、神经等组织。（这部分书上的内容翔实，可以读。）2淡红舌的形成机理（正常舌色的形成机理）正常舌色呈淡红色，其形成是由于一方面舌粘膜固有层的血管十分丰富，使舌呈红色。另一方面,舌体表面有一层白色半透明的角化层遮盖，因此肉眼所见呈淡红色。经研究发现，淡红舌的形成与多种因素有关：舌微循环正常，舌蕈状乳头内微血管开放数目正常、粗细均匀，张力良好；蕈状、丝状乳头的比例正常；血循环中的红血球数量与血红蛋白的含量以及血氧饱和度正常。3薄白苔的形成机理（正常舌苔的形成机理）舌苔主要是由丝状乳头分化的角化树，与充填在其间隙中的脱落的角化上皮、唾
20、液、食物碎屑、细菌、渗出的白细胞等共同组成。丝状乳头的增生与萎缩以及细菌、白细胞等成分的变化，直接影响舌苔的厚薄、质地、颜色等。正常情况下，丝状乳头角化树表面呈乳白色，其生长与分化速度正常，故肉眼所见为薄白苔。膜被颗粒内含物对上皮细胞的粘合作用正常，以及口腔内的pH值在中性范围等因素都与薄白苔的形成有关。4舌象变化的机理（书上内容丰富，可以依据时间选择性详细介绍）（1）舌色异常的形成机理 1）淡白舌。2）红绛舌。3）青紫舌。（2）舌质异常的形成机理 1）胖嫩舌。2）齿痕舌。3）瘦瘪舌。4）裂纹舌。5）瘀点、瘀斑舌。6）朱点舌。（3）苔色异常的形成机理1）白苔。2）黄苔。3）黑苔。（4）苔质异常
21、的形成机理1）厚苔。2）滑苔、燥苔。3）腻苔。4）剥苔。5）镜面舌。（二）脉诊客观化及脉象机理研究 1脉图的形成及其生理意义（书上四段可以详细介绍）2常见脉象的形成机理及其脉图特征 平脉，脉图的形成如前所述。其脉图呈三峰波，主波、重搏前波、重搏波依次递减，各脉图参数适中，处于正常范围。提示其心脏功能、血管弹性、血液粘度、神经体液调节等均处于正常状态。弦脉，的形成是外周阻力，心射血功能和动脉弹性等因素综合作用的结果。其中外周阻力升高，血管顺应性降低以及动脉弹性模量增大起主导作用。此外，交感神经兴奋性增高，体内去甲肾上腺素增多，导致血管收缩，也参与上述作用。弦脉的脉图特征，总体上主要表现为主波变宽
22、，重搏前波和降中峡抬高，重搏波变小。由于血管与心功能的不同状态，弦脉脉图可进一步分为四型：弦型弦型。弦型属于功能性弦脉，随着心与血管机能状态的衰退，脉图可逐渐向、型转化而变为器质性弦脉。滑脉，的形成与心输出量增加、血容量增大，血流加速及外周阻力降低，动脉顺应性较大有关。脉图表现为重搏前波接近于降中峡部位或缺如，呈双峰波，降中峡降低，重搏波较大。涩脉，与心肌收缩力减弱、心输出量减少、血管弹性降低、外周阻力增高、血粘度增加、血液流速流量减少、充盈不足等有关。其脉图表现为升支、降支斜率减小，主波圆钝，脉波曲线拐点不明显等。迟、数、促、结、代脉脉图的形成主要与多种原因所造成的心率、脉率、节律及脉力的改
23、变等有关。3脉图的基础与临床研究 1）脉图与心血管功能等关系的研究 2）生理因素及环境变化对脉图的影响 3）临床病、证的脉图观测（三）常见证实质的研究（举血瘀证和脾虚证）1血瘀证的实验研究（1）微循环检查表现：1）微血管畸形、微血流缓慢或淤滞。2）血细胞聚集、红细胞变形能力降低。微血管内血流“淤泥化”和血管内凝血，3）微血管周围渗血和出血。4）微血管痉挛，缩窄甚至闭塞。（2）血液流变学检测（血液粘度、血浆粘度、血细胞压积、血细胞沉降率、红细胞泳速度等来检测血瘀证）其血液处于“浓、粘、聚”状态。（3）血液动力学测定。（4）血管内皮细胞、血小板、凝血与抗凝系统、纤溶系统生物活性指标的测定。问题：1
24、）脉象、舌象有何变化呢？2）与其他证的比较如何？2脾虚证的实验研究（1）消化道分泌功能处于减退与紊乱状态。1）柠檬酸刺激脾虚患者发现，脾虚证病人腮腺细胞对外源性刺激的反应降低，而在无负荷时腮腺分泌活动亢进，同时唾液淀粉酶活性也降低。2）胃蛋白酶活性低下。3）胰分泌淀粉酶功能低下，淀粉酶活性及胰功肽值降低。（2）消化道吸收功能下降，木糖排泄率降低。（3）消化道运动功能紊乱。1）胃电图波幅较正常人明显减低，而且当进食后引起的胃电图波幅增高所维持的时间明显缩短。2）胃蠕动功能降低，排空时间延长。3）肠排空运动较正常人快，提示脾虚患者副交感神经机能亢进。（4）胃泌素分泌功能明显降低。（5）扫描电镜下，
25、脾虚患者胃粘膜表面的胃小凹明显变形，上皮细胞微绒毛减少，上皮细胞联结增宽。透视电镜下，壁细胞单位体积内线粒体减少，固有膜浆细胞浸润，浆细胞内质扩张。上述改变提示脾虚患者存在着胃粘膜屏障缺损及消化酶合成与分泌不足。（6）免疫功能测定，显示脾虚患者细胞免疫功能低下，体液和非特异性免疫功能紊乱，具体表现为：1）外周血液淋巴细胞计数降低。2）E玫瑰花环形成率及淋巴细胞转化率均降低。3）T淋巴细胞总数明显减低。4）免疫球蛋白Ig G、Ig M、Ig A含量降低。5）补体系统处于活跃状态，补体C3、C4含量高于正常人。（7）甲状腺激素含量测定，发现脾虚患者血清三碘甲状腺原氨酸（T3）水平降低，即所谓“低T
26、3综合征”，反映了全身组织代谢下降，蛋白合成减少，细胞间粘蛋白增多，以致肌肉无力，皮下组织间隙积水增多。（8）植物神经系统功能失调，交感神经中枢兴奋水平低下。1）大脑皮层体感性诱发电位波形不稳定，各波峰潜时间延长，波幅减小，可重复性差，两侧波形对称性差，提示脾虚患者的大脑皮层呈广泛性功能减弱，而导致以交感神经功能低下为主要标志的植物神经系统功能失调。2）皮肤电位曲线在安静时较正常人低平，在受寒冷刺激后的反应亦较正常人低。3）受冷刺激时指血管容积脉搏波的收缩反应显著低于正常人。4）多巴胺羟化酶含量偏低，导致由多巴胺转变为去甲肾上腺素的含量降低，进而影响交感神经的功能状态。5）乙酰胆碱水平增高，提
27、示脾虚患者副交感神经兴奋性增高。（9）血清微量元素Zn含量降低，Cu含量升高。前者参与碱性磷酸酶和若干脱氧酶的组成，对蛋白、核酸的合成，细胞胞膜和造血过程都起重要作用，其含量降低会产生一系列代谢障碍，而后者含量升高则可引起许多酶系统抑制。对于脾虚证的研究，国内学者常通过制作脾虚动物模型来进行观察。常用的方法大致有：利用药物如苦寒、破气、苦降的中药（大黄、芒硝、枳实、厚扑等）以及利血平、水杨酸钠等西药，损伤动物的脾胃，以导致脾虚；也有通过饮食不节（饮酒，饥饱失常）以及多因素方法制作动物脾虚模型。具体方法等详见“动物模型”。三、中医诊断学实验的范例（自修）（一）脉诊动物实验研究（二）脉图的生物节律
28、观察（24节气脉图）（三）脉图临床研究 四、展望 检测仪器不完善、不实用、对、证的实质研究尚未取得突破性的进展、舌脉等四诊研究与病证的联系不够。书上讲了这么些，还有什么？G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r
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