1、细胞因子（细胞因子（cytokinecytokine，CKCK）细胞分泌细胞分泌 小分子多肽或糖蛋白小分子多肽或糖蛋白生物活性生物活性第第6 6章章 细胞因子细胞因子u细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点u细胞因子的分类及功能细胞因子的分类及功能u细胞因子受体细胞因子受体u细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性u细胞因子和临床细胞因子和临床第一节第一节 细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点细胞因子的命名细胞因子的命名1.根据来源根据来源：单核因子、淋巴因子单核因子、淋巴因子等等2.2.根据结构和功能：根据结构和功能：白细胞介素、干扰素、集落刺激因子、白细胞介素、干扰素、集落刺激因子、肿瘤坏死
2、因子、趋化性细胞因子、生长肿瘤坏死因子、趋化性细胞因子、生长因子因子 一、细胞因子的基本特性一、细胞因子的基本特性 小分子蛋白质（小分子蛋白质（830kD）单体存在）单体存在 可溶性可溶性 高效性高效性 与相应的受体结合发挥作用与相应的受体结合发挥作用 可诱导产生可诱导产生 半衰期短半衰期短 效应范围小，近距离作用效应范围小，近距离作用二、细胞因子的作用方式二、细胞因子的作用方式1.多效性：多效性：一一CK多靶多效多靶多效2.重叠性：重叠性：多多CK一靶一效一靶一效3.协同性：协同性：一一CK强化它强化它CK4.拮抗性：拮抗性：一一CK抑制它抑制它CK5.网络性：网络性：多多CK互相平衡互相平
3、衡6.多源性多源性7.双重性双重性三、细胞因子的功能特点三、细胞因子的功能特点IL-4肥大细胞肥大细胞Th细胞细胞B细胞细胞细胞因子的多效性细胞因子的多效性多效性多效性T细胞细胞B细胞细胞细胞因子的重叠性细胞因子的重叠性IL-2IL-4IL-6IL-2IL-7IL-15重重叠叠性性Th细胞细胞B细胞细胞细胞因子的协同性细胞因子的协同性IL-4+IL-5 IL-2 IFN-TNF-细胞因子的多向性与多源性细胞因子的多向性与多源性IFN-T细胞细胞T细胞细胞NK细胞细胞第二节第二节 细胞因子的分类及功能细胞因子的分类及功能二、细胞因子的分类二、细胞因子的分类白细胞介素白细胞介素 interleuk
4、ins IL干扰干扰素素 interferons IFN 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子 tumor necrosis factors TNF集落刺激因子集落刺激因子 colony stimulating factor CSF生长生长因子因子趋化性细胞因子趋化性细胞因子 白细胞介素白细胞介素(Interleukin,IL)(Interleukin,IL)是能够介导是能够介导白细胞与白细胞之间白细胞与白细胞之间和和白细胞与其他细胞之间白细胞与其他细胞之间相互作用的细相互作用的细胞因子胞因子.IL-1,IL-2,IL-3,IL-4,IL-38IL-1,IL-2,IL-3,IL-4,IL-38（一）（一）
5、IL-1(IL-1(又称淋巴细胞刺激因子又称淋巴细胞刺激因子)1.细胞来源细胞来源 主要由活化的巨噬细胞和内主要由活化的巨噬细胞和内皮细胞产生。皮细胞产生。2.2.存在形式存在形式 IL-1IL-1和和IL-1IL-1。3.主要生物学功能主要生物学功能 （1）刺激刺激T细胞表达细胞表达IL-2R及分泌及分泌IL-2。（2）参与炎症反应。参与炎症反应。（3）刺激造血。刺激造血。（4）诱导内皮活化促凝血。诱导内皮活化促凝血。（5）致热源致热源-发热。发热。（二）（二）IL-2(IL-2(又称又称T T细胞生长因子细胞生长因子,TCGF),TCGF)1.1.细胞来源细胞来源 主要由活化主要由活化T
6、T细胞产生。细胞产生。2.2.作用方式作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。以自分泌和旁分泌方式发挥效应。3.3.主要生物学功能主要生物学功能 （1 1）活化活化T T细胞，促进增殖细胞，促进增殖，细胞因子产生；，细胞因子产生；（2 2）刺激）刺激NKNK细胞增殖，增强细胞增殖，增强NKNK杀伤活性及产生杀伤活性及产生 细胞因子，诱导细胞因子，诱导LAKLAK细胞产生；细胞产生；（3 3）促进）促进B B细胞增殖和分泌抗体；细胞增殖和分泌抗体；（4 4）激活巨噬细胞。）激活巨噬细胞。（三）（三）IL-4 1.细胞来源细胞来源 主要由主要由Th2Th2细胞、肥大细胞及细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细
7、胞产生。嗜碱性粒细胞产生。2.主要功能主要功能 （1 1）促细胞增殖、分化；）促细胞增殖、分化；（2 2）诱导诱导IgG1 IgG1 和和IgEIgE产生；产生；（3 3）促进促进Th0Th0细胞向细胞向Th2Th2细胞分化细胞分化；（4 4）抑制）抑制Th1Th1细胞活化及分泌细胞因子；细胞活化及分泌细胞因子；（5 5）协同）协同IL-3IL-3刺激肥大细胞增殖等。刺激肥大细胞增殖等。（四）（四）IL-6 1.细胞来源细胞来源 主要由单核巨噬细胞、主要由单核巨噬细胞、Th2Th2细胞、细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。血管内皮细胞、成纤维细胞产生。2.主要功能主要功能 （1 1）刺激活化细
8、胞增殖，分泌抗体；）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；（2 2）刺激细胞增殖及）刺激细胞增殖及CTLCTL活化；活化；（3 3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；（4 4）促进血细胞发育。）促进血细胞发育。（五）（五）IL-10 1.细胞来源细胞来源 主要主要Th2Th2细胞和单核巨噬细胞产生。细胞和单核巨噬细胞产生。2.主要功能主要功能 （1 1）抑制）抑制TNF/IL-1/IL-12TNF/IL-1/IL-12等细胞因子产生；等细胞因子产生；（2 2）抑制）抑制Th1Th1细胞应答；细胞应答；（3 3）抑制炎症反应；）抑制炎症反应；（4 4）可促进）可
9、促进B B细胞分化增殖。细胞分化增殖。（六）（六）IL-12 1.细胞来源细胞来源 主要主要B B细胞和单核巨噬细胞产生。细胞和单核巨噬细胞产生。2.主要功能主要功能 （1 1）激活和增强）激活和增强NKNK细胞活性及产生细胞活性及产生IFN-IFN-；（2 2）促进）促进Th0Th0细胞向细胞向Th1Th1细胞分化，细胞分化，分泌分泌IL-2,IFN-IL-2,IFN-（3 3）抑制）抑制Th0Th0细胞向细胞向Th2Th2细胞分化和细胞分化和IgEIgE产生。产生。（4 4）协同）协同IL-2IL-2诱生诱生LAKLAK细胞；细胞；（5 5）增强）增强CD8+CTLCD8+CTL细胞杀伤活
10、性；细胞杀伤活性；干扰素干扰素 (interferon,IFN)(interferon,IFN)由多种细胞产生的具有广泛的抗病毒、由多种细胞产生的具有广泛的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用的可溶性糖蛋白抗肿瘤和免疫调节作用的可溶性糖蛋白.IFNIFNI I型型IFNIFNIIII型型IFNIFNIFNIFNIFNIFNIFN-活化活化T T细胞、细胞、NKNK细胞细胞病毒感染的细胞病毒感染的细胞 I I型干扰素型干扰素：IFN-,IFN-;IFN-,IFN-;产生细胞：病毒感染细胞、白细胞、成纤维产生细胞：病毒感染细胞、白细胞、成纤维细胞等；细胞等；作用：作用：抗病毒，抗肿瘤抗病毒，抗肿瘤，促进，
11、促进MHC分子的表分子的表达（免疫调节）达（免疫调节）IIII型干扰素：型干扰素：IFN-IFN-；产生细胞产生细胞：活化活化T T细胞和细胞和NKNK细胞；细胞；作用作用：重要的重要的免疫调节免疫调节功能功能增强固有性免疫应答作用增强固有性免疫应答作用增强适应性免疫应答作用增强适应性免疫应答作用增强增强Th1Th1细胞的活性细胞的活性肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)TNF-TNF-:巨噬细胞产生（巨噬细胞产生（LPSLPS）；）；TNF-TNF-:又称为淋巴毒素又称为淋巴毒素(lymphotoxin,LTlymphotoxin,LT），），主要由
12、活化主要由活化T T细胞产生。细胞产生。TNF-TNF-和和TNF-TNF-共用受体，功能相似，低浓度共用受体，功能相似，低浓度直接诱导肿瘤细胞凋亡；高浓度直接诱导肿瘤细胞凋亡；高浓度引起引起发热、诱导急性期蛋白合成、介导内毒素性休发热、诱导急性期蛋白合成、介导内毒素性休克，与恶液质有关。克，与恶液质有关。包括包括CD40LCD40L、FasLFasL、TrailTrail等等3030余种余种集落刺激因子集落刺激因子(Colony-Stimulating Factor,CSF)能够刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖能够刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖分化并在半固体培养基中形成相应细细胞增
13、殖分化并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。胞集落的细胞因子。体内体内刺激造血和细胞的分化。刺激造血和细胞的分化。成份：成份：SCF、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-11、IL-3趋化因子趋化因子(ChemokineChemokine)趋化因子趋化因子是能使细胞发生趋化运动的小分子细是能使细胞发生趋化运动的小分子细胞因子。胞因子。趋化运动趋化运动是指细胞向高浓度刺激物方向的定向是指细胞向高浓度刺激物方向的定向运动。运动。功能功能：招募血液中的单核，中性粒，淋巴细胞：招募血液中的单核，中性粒，淋巴细胞 进入感染部位。进入感染部位。分类：分类：根据分子根据分子N
14、端端半胱氨酸（半胱氨酸（Cys）的数量的数量、位置、排列方式不同，趋化因子被分为四个、位置、排列方式不同，趋化因子被分为四个亚家族。亚家族。l四个亚族四个亚族 CXC、CC、C和和CX3C趋化因子趋化因子 CXCCC CCCC C C CX3CCCCXCCXC亚族亚族主要由活主要由活化的单核化的单核-巨噬细胞巨噬细胞产生产生IL-8(CXCL8)MIP-1(macrophage inflammatory protein-1)巨噬细胞炎症蛋白巨噬细胞炎症蛋白-1 中性粒、嗜碱性粒，中性粒、嗜碱性粒，T细胞细胞CC亚族亚族主要由活主要由活化的单核化的单核-巨噬细胞巨噬细胞产生产生MCP-1(mon
15、ocyte chemotactic protein-1)单核细胞趋化蛋白单核细胞趋化蛋白-1(CCL2)生长因子生长因子(Growth factor,GF)具有刺激细胞生长作用的细胞因子具有刺激细胞生长作用的细胞因子.TGF-(transforming growth factor-)转化生长因子转化生长因子-抑制多种免疫细胞的增殖,分化和效应EGF:epithelial growth factor 表皮细胞生长因子表皮细胞生长因子FGF:fibroblast growth factor 成纤维细胞生长因子NGF:nerve growth factor 神经生长因子PDGF:platelet-d
16、erived growth factor 血小板衍生的生长因子VEGF:vascular endothelial cell growth factor 血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子第三节第三节 细胞因子受体细胞因子受体一、细胞因子受体分类一、细胞因子受体分类（胞膜外区（胞膜外区aa序列同源性）序列同源性）uI型细胞因子受体家族：型细胞因子受体家族：(造血因子受体家族造血因子受体家族)uII型细胞因子受体家族：型细胞因子受体家族：(干扰素受体家族干扰素受体家族)uIII型细胞因子受体家族：型细胞因子受体家族：(肿瘤坏死因子受体家族肿瘤坏死因子受体家族)u型细胞因子受体家族型细胞因子受
17、体家族：(免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族)u趋化因子受体（趋化因子受体（CKR）家族）家族：(GPCR)1.1.型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族(造血因子受体家族造血因子受体家族)（1 1）结构特点）结构特点 膜外区近氨基端有二个膜外区近氨基端有二个不连续不连续保守半保守半 胱氨酸残基（胱氨酸残基（C C），），其羧基端存在其羧基端存在TrpTrp-Ser-X-Ser-X-TrpTrp-Ser-Ser（WSXWSWSXWS，X X代表任一氨基酸）残基序列。代表任一氨基酸）残基序列。（2）成员包括成员包括 IL-2IL-2、IL-3IL-3、IL-4IL-4、IL-5IL-5、IL-6 I
18、L-6、IL-7IL-7、IL-9IL-9、IL-11IL-11、IL-13IL-13、IL-15IL-15、GM-CSFGM-CSF、G-CSFG-CSF的受体等。的受体等。2.2.型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族(干扰素受体家族干扰素受体家族)（1 1）结构特点结构特点 膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱 氨酸残基。氨酸残基。（2 2）成员包括）成员包括 I I 型、型、IIII型型IFNIFN的受体的受体 。3.3.免疫球蛋白超家族受体免疫球蛋白超家族受体 (1)结构特点结构特点 膜外区具有免疫球蛋白样功能区。膜外区具有免疫球蛋白样功能区。(2)
19、成员包括成员包括 IL-1、IL-18、M-CSF、SCF的受体的受体4.4.型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族(TNF/NGF(TNF/NGF受体家族受体家族)（1 1）结构特点）结构特点 膜外区富含半胱氨酸基序。膜外区富含半胱氨酸基序。（2 2）成员包括）成员包括 TNFTNF受体、受体、NGFNGF受体、受体、FasLFasL及及 CD40LCD40L。5.5.趋化因子受体家族趋化因子受体家族(G(G蛋白偶联受体家族蛋白偶联受体家族)（1 1）结构特点）结构特点 含有含有7 7个疏水性跨膜区个疏水性跨膜区 (-螺旋结螺旋结 构构)，胞质区与，胞质区与G G蛋白蛋白(结合结合GTPGTP
20、的蛋白的蛋白)结合，将结合，将 信号转导入细胞内部。信号转导入细胞内部。（2 2）成员包括）成员包括 CXCR-CXCR-结合结合CXCCXC型趋化因子（如型趋化因子（如 IL-8IL-8）CCR-CCR-结合结合CCCC型趋化因子（如型趋化因子（如MCP-1MCP-1）。）。CCR5-HIVCCR5-HIV感染巨噬细胞和记忆性感染巨噬细胞和记忆性T T细胞辅助受体细胞辅助受体二、细胞因子受体结构特征多亚单位受体多亚单位受体结合亚单位；结合亚单位；信号传导亚单位信号传导亚单位共用亚单位共用亚单位(共有链共有链)共有信号链共有信号链(或共同亚单位或共同亚单位)(1)(1)指不同细胞因子受体共用的
21、一条相同的与信号转导有指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有 关的肽链。关的肽链。(2)(2)目前发现有三种共同亚单位目前发现有三种共同亚单位 1)链（链（cc）IL-2IL-2、IL-4IL-4、IL-7IL-7、IL-9IL-9、IL-15IL-15、IL-21IL-21的受体共有；的受体共有；2)链链 IL-3IL-3、IL-5IL-5、GM-CSFGM-CSF的受体共有的受体共有；3)gp130 IL-6gp130 IL-6、IL-12IL-12的受体共有的受体共有。IL-4RIL-15RIL-2RIL-9R 链链 链链 链链 链链三、三、可溶性细胞因子受体可溶性细胞因子受体
22、（1）.作为相应细胞因子的运载体作为相应细胞因子的运载体 （2）.与膜受体竞争配体与膜受体竞争配体四、四、细胞因子受体拮抗剂细胞因子受体拮抗剂 例如例如IL-1R 第四节第四节 细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性v调控免疫细胞的发育、分化、功能调控免疫细胞的发育、分化、功能v调节机体的免疫应答调节机体的免疫应答 抗感染作用抗感染作用 促进凋亡，直接杀伤靶细胞促进凋亡，直接杀伤靶细胞 抗肿瘤作用抗肿瘤作用调节特异性免疫调节特异性免疫活化和增殖过程活化和增殖过程分化过程分化过程效应过程效应过程免疫调节免疫调节IL-2 和和 IL-15刺激刺激T淋巴细胞的增殖；淋巴细胞的增殖；IL-4、IL-
23、6 和和IL-13刺激刺激B淋巴细胞增殖。淋巴细胞增殖。IL-12 促进初始促进初始Th0 细胞分化成细胞分化成 Th1 细胞；细胞；IL-4 促进初始促进初始Th0细胞分化成细胞分化成 Th2 细胞。细胞。IFN-是一种重要的巨噬细胞激活因子是一种重要的巨噬细胞激活因子 IFN-和和 IL-2 都可增强都可增强 NK 细胞的细胞毒活性细胞的细胞毒活性 抑制巨噬细胞的激活抑制巨噬细胞的激活 抑制抑制 CTL 的成熟的成熟 TGF-第五节、细胞因子与临床第五节、细胞因子与临床1.细胞因子风暴细胞因子风暴（H5N1）机体感染微生物机体感染微生物多种细胞因子迅速大量产多种细胞因子迅速大量产生生 急性
24、呼吸窘迫征和多功能器官衰竭急性呼吸窘迫征和多功能器官衰竭2.致热与炎症病理损伤致热与炎症病理损伤 内源性致热源（内源性致热源（IL-1、IL-6、TNF-）（一）细胞因子异常与疾病（一）细胞因子异常与疾病3.肿瘤的发生与逃逸肿瘤的发生与逃逸 肿瘤细胞分泌肿瘤细胞分泌IL-10等抑制性细胞因子。等抑制性细胞因子。4.免疫系统相关疾病免疫系统相关疾病 超敏反应：超敏反应：IL-4IgE 自身免疫病自身免疫病 免疫缺陷病免疫缺陷病 器官移植排斥反应器官移植排斥反应细胞因子与疾病的发生细胞因子与疾病的发生.TNF-类风湿关节炎，强直性脊柱炎，类风湿关节炎，强直性脊柱炎，银屑病关节炎和银屑病银屑病关节炎
25、和银屑病 TNF-拮抗剂对上诉疾病有治疗作用拮抗剂对上诉疾病有治疗作用.TGF-抑制免疫功能，与肿瘤逃逸相关抑制免疫功能，与肿瘤逃逸相关.细胞因子及其受体的缺陷细胞因子及其受体的缺陷包括先天性缺陷和继发性缺陷包括先天性缺陷和继发性缺陷性联重症联合免疫缺陷病（性联重症联合免疫缺陷病（XSCIDXSCID）IL-2IL-2受体受体链缺陷链缺陷IL-2IL-2、IL-4IL-4、IL-7IL-7功能障碍功能障碍HIVHIV感染导致感染导致ThTh细胞破坏，免疫功能降低细胞破坏，免疫功能降低.细胞因子表达过高细胞因子表达过高 炎症、自身免疫病、变态反应和休克等可导炎症、自身免疫病、变态反应和休克等可导
26、致某些细胞因子水平异常升高致某些细胞因子水平异常升高 风湿性关节炎风湿性关节炎患者滑膜液中患者滑膜液中IL-1、IL-6和和IL-8明显高于正常人，并且可进一步促进炎症明显高于正常人，并且可进一步促进炎症反应，加重病情。反应，加重病情。.可溶性细胞因子受体增高可溶性细胞因子受体增高膜上面的膜上面的CKR脱落脱落竞争性的结合细胞因子竞争性的结合细胞因子抑制细胞因子的功能抑制细胞因子的功能可溶性可溶性IL-2受体升高受体升高-系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 。临床应用临床应用1.感染性疾病感染性疾病 IL-1R拮抗剂、拮抗剂、TNF-单抗治疗单抗治疗BSS IFN-：抗病毒感染抗病毒感染 IL-5:
27、抗寄生虫感染抗寄生虫感染 IL-12：纠正纠正AIDS病人病人Th1细胞的减少细胞的减少2.肿瘤肿瘤 IL-2 LAK细胞细胞3.移植物排斥移植物排斥 抗抗IL-2/IL-2R4.血细胞减少症血细胞减少症 EPO、GM-CSF5.自身免疫性疾病自身免疫性疾病 IL-10 IL-2/IL-2R学习要点学习要点 掌握细胞因子的命名和分类；细胞因子的作用掌握细胞因子的命名和分类；细胞因子的作用方式和特点；方式和特点；熟悉白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子的定熟悉白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子的定义和细胞因子的主要生物学效应；义和细胞因子的主要生物学效应；了解细胞因子受体家族；与细胞因子及其受体了解细胞因子受体家族；与细胞因子及其受体相关的生物制品。相关的生物制品。作者：作者：Dr Colin Hewitt
