1、医学遗传学 Medical Genetics 多基因遗传多基因遗传多基因遗传多基因遗传Polygenic Inheritancel前言l数量性状的多基因遗传l疾病的多基因遗传前言前言l生物和人类的许多性状并非单一基因作用的结果，而是由不同座位的多个基因共同决定、呈现数量变化的特征，故称为多基因遗传（polygenic inheritance）或数量性状遗传。l多基因性状的遗传基础不是一对基因，而是两对以上的基因，这些对基因之间没有显性和隐性的区别，而是对多基因性状的表达呈共显性效应。l多基因遗传时，每对基因在多基因性状形成中的效应是微小的，称为微效基因(minor gene)，但不同微效基因可
2、通过累加作用而形成一个明显的表型性状，称之为累积效应（additive effect），所以这些基因又称为累加基因(additive gene)。l多基因遗传性状除受微效基因作用外，还受环境因素的影响，因而是两种因素协同作用而形成的一种性状，因此又把这种遗传方式称为多因子遗传（multifactorial inheritance，MF）。l多基因遗传受环境因子的影响多基因遗传受环境因子的影响多基因遗传的特点l 两个极端变异的个体杂交后，子1代都是中间类型，但是也存在一定范围的变异，这是环境因素影响的结果；l 两个中间类型的子1代个体杂交后，子2代大部分也是中间类型，但是，由于多对基因的分离和自
3、由组合以及环境因素的影响，子2代将形成更广泛的变异，有时会出现一些近于极端变异的个体；l 在一个随机交配的群体中，变异范围广泛，大多数个体接近于中间类型，极端变异的个体很少，在这些变异的产生上，多基因遗传基础和环境因素都起作用。多基因遗传病多基因遗传病 一些常见病或多发畸形，其发病率一般都超过1/1000，这些病的发病有一定的遗传基础，有家族聚集现象，但患者同胞发病远低于1/2或1/4，发病还受到环境因素的影响。这种发病有一定多基因遗传基础的一类复杂疾病，称为多基因遗传病。常见的多基因疾病常见的多基因疾病(常见病以及多发畸形常见病以及多发畸形)l近视近视l高血压高血压l糖尿病糖尿病l精神分裂症
4、精神分裂症l哮喘哮喘l唇裂、腭裂唇裂、腭裂 精神分裂症遗传度精神分裂症遗传度 80%第一节数量性状的多基因遗传l上面提到的多基因遗传性状或疾病与单基因遗传的性状或疾病有所不同。l我们知道单基因遗传性状决定于一对基因。因此，其基因型和表型之间的相互关系比较直截了当，往往可以分出具有（受累）和不具有（未受累）两种不同类型性状，因此当可以检测时，这一性状的变异在群体中的分布是不连续的，可以明显地分为23群，所以单基因遗传的性状也称质量性状（qualitative character）。一、数量性状与质量性状l例如正常人血浆中苯丙氨酸羟化酶（PAH）的活性为100，l杂合携带者的PAH活性为正常人的4
5、550，l苯丙酮尿症患者的PAH酶活性仅为正常人的05。l这分别决定于基因型PP、Pp、pp，若将此性状的变异作图，则可以看到三个峰。l质量性状（质量性状（qualitative characterqualitative character）l多基因遗传性状的变异在群体中的分布是连续的，只有一个峰，即平均值。不同个体间的差异只是量的变异，因此又称为数量性状（quantitative character）。l例如，人的身高、智能、血压等。l如果随机调查任何一个群体的身高，则极矮和极高的个体只占少数，大部分个体接近平均身高，而且呈现由矮向高逐渐过渡，将此身高变异分布绘成曲线，这种变异呈正态分布。二
6、、数量性状的多基因遗传二、数量性状的多基因遗传l数量性状（数量性状（quantitative quantitative charactercharacter）l 现以人的身高为例来解释数量性状的遗传机制。l 假设有三对非连锁的基因控制人类的身高，它们分别是AA、BB、CC。l 这三对基因中A、B、C较A、B、C对身高有增强作用，各可在平均身高（165cm）基础上增加5cm，因此基因型AABBCC个体为高身材个体（195cm）；而它们的等位基因A、B、C则各在身高平均值的基础上减低5cm，故基因型AABBCC个体为矮身材个体（135cm），介于这两者之间的基因取决于A、B、C和A、B、C之间的组
7、合，使人的身高从矮到高。l 三对非连锁基因按分离律和自由组合律，可产生8种精子或卵子，精卵随机结合可产生64种基因型 将64种基因型按高矮数目分组，可以归并成7组 l人的身高除受遗传因素影响外，还受到各种环境因素的影响，如营养好坏、阳光充足与否、是否进行体育锻炼等。l因此，环境因素对表现型有重要作用，它们对某种性状的产生起着增强或抑制作用。l 从身高的例子可以看出，数量性状之所以呈现单峰分布，主要取决于两点：多对微效基因 基因随机组合l 虽然基因没有显隐性之分，但存在着“作用方向”问题，也就是说当平均值设为0时，基因作用就存在“正向”和“负向”；l 在单基因遗传中，显性基因A有可能“掩盖了”隐
8、性基因a的作用，而多基因遗传中A并不是“掩盖了”A 的作用，而是与A 共同决定性状，虽然两者的作用方向是相反的。第二节 疾病的多基因遗传l从前面的例子我们知道多基因病是一类患病率较高、发病较为复杂的疾病。在分析和研究其病因、发病机制、再发风险估计等，不仅要分析遗传因素，同时又不能忽视环境因素影响。一、易患性与发病阈值l易患性（易患性（liabilityliability）在多基因遗传病发生中，遗传因素和环境因素共同作用决定一个个体患某种遗传病的可能性称为易患性。l易感性（易感性（susceptibilitysusceptibility）易感性特指由遗传因素决定的患病风险，仅代表个体所含有的遗传
9、因素。但在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。l发病阈值发病阈值 （thresholdthreshold）当一个个体易患性高到一定限度就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称为发病阈值。群体易患性变异分布图群体易患性变异分布图 l一个个体的易患性高低无法测量，但是，一个群体的易患性平均值可以从该群体的患病率作出估计。l利用正态分布平均值（或均值）与标准差（）之间已知关系，可由患病率估计群体的发病阈值与易患性平均值之间的距离，这距离是以正态分布的标准差作为衡量单位。正态分布曲线中正态分布曲线中 与与 关系关系 l 根据正态分布曲线下的总面积为100%，可推算得到均数加
10、减任何数量标准差的范围内，曲线与横轴之间所包括面积占曲线下的总面积的比例。l 多基因遗传病的群体易患性呈正态分布，因此，它必然具有正态分布的特征：l 1（以平均值为0，左右1个标准差）范围内的面积占正态分布曲线下的总面积的68.28%，此范围以外的面积占31.72%，左右侧各占约16%；l 2范围内的面积占正态分布曲线下的总面积的95.46%，此范围以外的面积占4.54%，左右侧各占约2.3%；l 3范围内的面积占正态分布曲线下的总面积的99.74%，此范围以外的面积占0.26%，左右侧各占约0.13%。易患性的平均值和阈值距离与患病率关易患性的平均值和阈值距离与患病率关系系 二、遗传度（力或
11、率）及其估算二、遗传度（力或率）及其估算l多基因遗传病是遗传因素和环境因素共同作用（疾病的易患性）所致。这其中，遗传因素在多基因遗传病发生中的作用大小可用遗传度（heritability）来衡量。l遗传度的含义是多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献大小。l遗传度愈大，表明遗传因素对病因的贡献愈大。疾病疾病 遗传度遗传度精神分裂症精神分裂症 80%哮喘哮喘 80%唇裂唇裂腭裂腭裂 76%消化性溃疡消化性溃疡 37%唇裂唇裂 遗传度遗传度76%76%l在遗传度高的疾病中，遗传度可高达 7080，这表明遗传因素在决定疾病易患性变异上有重要作用，环境因素的作用较小；l在遗传度低的疾病中，遗传度仅为30
12、40，这表明在决定疾病易患性变异上，环境因素有重要作用，而遗传因素的作用不显著，不会出现明显的家族聚集现象。l如果一种疾病其易患性变异全由遗传因素所决定，遗传度就是100，这种情况是极少见的。遗传度遗传度(h2或H)的估算的估算FalconerFalconer公式（公式（Falconer methodFalconer method）l Falconer公式 l 是根据先证者亲属的发病率与遗传度有关而建立的。l 亲属发病率越高，遗传度越大，所以可通过调查先证者亲属发病率和一般人群的发病率，算出遗传度(h2或H)。rbh2grgaXXbcrccaXXpb)(XgXg一般群体易患性平均值与阈值之间的
13、标准差数一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数XcXc对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数XrXr先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数a ag g一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数差数r r亲亲缘缘系数系数a ar r先证者亲属易患性平均值与先证者亲属中患者易患性平均值之间的先证者亲属易患性平均值与先证者亲属中患者易患性平均值之间的标准差数标准差数q qg g一般群体发病率一般群体发病率q qc c对照亲
14、属发病率，对照亲属发病率，P Pc c1-q1-qc cq qr r先证者亲属发病率先证者亲属发病率lr r 为亲为亲缘缘系数系数l一级亲属：指一个人与其双亲、子女和同胞之间，其基因有1/2的可能性是相同的；l二级亲属：指一个人与其叔、伯、姑、舅、姨、祖父母和外祖父母之间，其基因有1/4的可能性是相同的；l三级亲属：指一个人与其表兄妹、堂兄妹、曾祖父母之间，其基因有1/8的可能性是相同的。例题例题1 1 先天性房间隔缺损在一般群体中的患先天性房间隔缺损在一般群体中的患病率为病率为0.1，在，在100个先证者的家系中调个先证者的家系中调查，先证者的一级亲属共有查，先证者的一级亲属共有 669人人
15、(双亲双亲200人，同胞人，同胞279人，子女人，子女190人人)，其中有，其中有22人发病。人发病。l 先证者一级亲属的患病率先证者一级亲属的患病率226691003.3l 查查Falconer表，按群体患病率查得表，按群体患病率查得Xg和和ag，再根据，再根据亲属患病率查得亲属患病率查得Xr，然后代入公式求出，然后代入公式求出b值。值。qg%=0.1 Xg=3.090 ag=3.367 qr%=3.3%Xr=1.838 b=(3.090-1.838)/3.367=0.37 r=0.5 0.37/0.5=74%rbh2例题例题2 2 江苏启东调查结果：肝癌一级亲属江苏启东调查结果：肝癌一级亲
16、属6591人，人，359人发病，人发病，q=5.45%，对照组，对照组5227名一级亲属，名一级亲属，54人发病，人发病，q=1.03%。l qr=5.45%，Xr=1.603 l qc=1.03%，Xc=2.315 ac=2.655l Pc=1-qc=10.0103=0.987l b=0.2654 h2=b/r=0.2654/0.5=0.53=53%crccaXXpb)(HolzingerHolzinger公式公式（Holzinger formula）C CMZMZ一卵双生子的同病率一卵双生子的同病率C CDZDZ二卵双生子的同病率二卵双生子的同病率l Holzinger公式(1929)是根
17、据遗传度越高的疾病，一卵双生的患病一致率与二卵双生患病一致率相差越大而建立的。DZDZMZCCCh1002l一（同）卵双生（monozygotic twin，MZ）是由一个受精卵形成的两个双生子，他们的遗传基础相同，发育环境则可能存在差异；l二（异）卵双生（dizygotic twin，DZ）是由两个受精卵形成的两个双生子，他们的遗传基础不同（其差异程度与一般同胞间相同），发育环境也可能存在差异。l患病一致率是指双生子中一个患某种疾病，另一个也患同样疾病的频率。例题例题 对躁狂抑郁性精神病的调查表明，在对躁狂抑郁性精神病的调查表明，在15对单卵双对单卵双生子中，共同患病的有生子中，共同患病的有
18、10对；在对；在40对双卵双生子对双卵双生子中，共同患病的有中，共同患病的有2对。依此来计算单卵双生子的对。依此来计算单卵双生子的同病率为同病率为67，双卵双生子的同病率为，双卵双生子的同病率为5。代入。代入上式：上式：%6565.051005671002DZDZMZCCCh关于遗传度应注意三点：关于遗传度应注意三点：l1遗传度是特定人群的估计值 遗传度是由特定环境中特定人群的患病率估算得到的，因此，不宜外推到其他人群和其它环境。l 2遗传度是群体统计量，用到个体毫无意义 如果某种疾病的遗传度为50，不能说某个患者的发病一半由遗传因素决定，一半由环境因素决定，而应该说在这种疾病的群体总变异中，
19、一半与遗传变异有关，一半与环境变异有关。l 3遗传度的估算仅适合于没有遗传异质性，而且也没有主基因效应的疾病 l 如果影响性状或疾病有主基因存在，并且主基因存在显、隐性关系，那么上述计算就会产生偏差。若有一个或几个显性主基因，那么估算的遗传度可以超过100；若主基因为隐性基因，则由先证者的同胞估算的遗传度可以高于由父母或子女估算的遗传度。因此，只有当由同胞、父母和子女分别估算的遗传度相近似时，这个遗传度才是合适的。同时也才能认为该疾病的发生可能是多基因遗传的结果。三、多基因遗传病再发风险的估计三、多基因遗传病再发风险的估计l按Edward公式估计l查图 按Edward公式估计l在相当多的多基因
20、遗传病中，群体患病率（q）常在0.1%1%，遗传度为70%80%之间，那么患者一级亲属的再患风险可利用Edwards（1960）公式，其内容为患者一级亲属再发风险qr是群体患病率qg的平方根，即qr=qg l例如：唇裂的群体患病率为0.17%，其遗传度为76%，患者一级亲属再发风险qr=0.00174%.查图 例如：例如：无脑畸形和脊柱裂的患病率为0.38，在图中横轴上查出0.38之点，作一垂直线与纵轴平，已知此病的遗传度为60，从图中找出遗传度60的斜线，把它和0.38的垂直线相交点作一横线在纵轴上的一点近于4，即表明该病的一级亲属患病率接近4。四、影响多基因遗传病再发风险估计的因素四、影响
21、多基因遗传病再发风险估计的因素l患病率与亲属级别有关l患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关 l患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度关 l多基因遗传病的群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别有关可见，随着亲属级别的降低，患者亲属发病风险迅速下降。l1.患病率与亲属级别有关患病率与亲属级别有关2.患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关 3.患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关 l 多基因遗传病中如果患者病情严重，证明其易患性远远超过发病阈值而带有更多的易感性基因，与病情较轻的患者相比，其父母所带有的易感
22、基因也多，易患性更接近阈值。因此，再次生育时其后代发风险也相应增高。l 例如，一侧唇裂的患者，其同胞的再发风险为2.46%；一侧唇裂并腭裂的患者，其同胞的再发风险为4.21%；双侧唇裂加腭裂的患者，其同胞的再发风险为5.74%。4.多基因遗传病的群体患病率存在性别差异时，多基因遗传病的群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别有关亲属再发风险与性别有关 群体患病率较低即阈值较高的那种性别的患者亲属的发病风险较高,称为卡特效应（Carter effect）。例如人群中男性先天性幽门狭窄的患病率高于女性，男性患病率为0.5，女性患病率为0.1，男性的患病率比女性高5倍，即男性发病阈值低于女性。男
23、性患者的儿子患病率是5.5，女儿的患病率2.4。如为女性患者，其儿子的患病率达到19.4，女儿的患病率达到7.3。表明女性患者比男性患者带有更多的致病基因。小结：小结：l多基因病常见如下特征：l1包括某些常见病和常见先天畸形，每种病的发病率均高于0.1%。已认识到的病种虽只有几十种，但人群中受累的人数约占1/5。l 2这类病有家族聚集现象，但患者同胞中发病率远低于1/2所以不符合常染色体显性遗传；也低于1/4且患者双亲和子代的发病率与同胞相同，所以也不符合常染色体隐性遗传。l3这类病的发病率有种族(或民族)的差异。l 4随着亲属级别的降低，患者亲属发病风险迅速下降，不像常染色体显性遗传病那样，亲属级别每降低一级，发病风险降低1/2。l 5近亲婚配时，子女患病的风险也增高，但其效应不如常染色体隐性遗传病明显。l请预习请预习l第十一章 多基因病l思考：思考：l1简述精神分裂症的发病机理和临床症状及遗传特点。l2简述糖尿病的症状和遗传特点。l3简述原发性高血压的遗传学特点。l5.简述帕金森病、阿尔茨海默病的遗传因素。
