1、淋巴瘤诊疗中心2015年多发性骨髓瘤与其它浆细胞疾病20328%淋巴瘤36049%ALL/LBL558%其它淋巴/组织细胞增殖疾病,16,2%髓系肿瘤/白血病,15,2%其它血液病,37,5%未明确,41,6%多发性骨髓瘤与其它浆细胞疾病淋巴瘤ALL/LBL其它淋巴/组织细胞增殖疾病髓系肿瘤/白血病其它血液病未明确2015年HL,19,5%B-NHL28679%T-NHL,48,14%未分类,8,2%HLB-NHLT-NHL未分类2015年DLBCL6222%Burkitt,7,3%MCL,15,5%CLL/SLL9734%FL,33,12%MZL（SMZL、MALT、淋巴结MZL）,28,1
2、0%LPL/WM,27,10%HCL,4,1%B-LPD-u,9,3%DLBCLBurkittMCLCLL/SLLFLMZL（SMZL、MALT、淋巴结MZL）LPL/WMHCLB-LPD-u目前对于年龄 60岁的中高危患者治疗方案尚未达成共识Tilly H,et al.Annals of Oncology.2012;23(Supplement 7):vii78vii82aaIPI分层分层证据来源证据来源推荐级别推荐级别推荐方案推荐方案低危低危 aaIPI=0,无无大包块大包块6R-CHOP21I AMInT研究研究中低危中低危 aaIPI=1或或aaIPI=0,有大包块有大包块 6R-CHO
3、P21+RT(b)或或8R-ACVBPII BMInT研究及研究及GELA LNH03-2B研究研究中高危中高危 aaIPI=2目前没有统一标准方案目前没有统一标准方案 最常用的有：最常用的有：8R-CHOP21或或8R-6CHOP14III B基于临床经验及小样本研究基于临床经验及小样本研究强化治疗方案有：强化治疗方案有：6-8R-CHOEP14/ACVBP/EPOCHII B基于临床经验及小样本研究，基于临床经验及小样本研究，缺乏与缺乏与R-CHOP的对照的对照上述免疫化疗后，序贯上述免疫化疗后，序贯HDCT+ASCTII C基于基于II期研究结果期研究结果CR1 4CR1 4例例,NRM
4、 1,NRM 1,复发复发2 2例，例，1 1例例 CCRCCRCR1CR1组优于组优于CR2 CR2 组（组（p=0.03p=0.03）DLBCL无病生存CR1CR1P=0.03(中国医学科学院血液病医院资料 2006)我中心治疗年轻、高危我中心治疗年轻、高危DLBCLDLBCL的策略（的策略（0101方案）方案）剂量密度或强度增强的化疗利妥昔单抗至少每至少每2疗程疗程1次评价次评价CR非CR4个疗程个疗程继续完成4个疗程ASCT或利妥昔单抗维持治疗挽救化疗利妥昔单抗PD挽救治疗敏感挽救治疗不敏感有合适供者，试验性allo-SCT尽可能包含尽可能包含PET-CT年轻、初治年轻、初治aaIPI
5、2分分DLBCL剂量增强剂量增强免疫化疗免疫化疗中期评估（中期评估（CT或或PET-CT)PR剂量增强剂量增强免疫化疗免疫化疗预处理预处理+ASCT 60 岁l 体力状态评分 1分l LDH 正常值l 节外病灶 1l III/IV期年龄 正常值l PS 1分（50%时间卧床）IPI 外，DLBCL预后因素BCL-2BCL-2GCB/non GCB GCB/non GCB Ki-67Ki-67C-mycC-mycTP53TP53DUSP3 DUSP3 双特异性的蛋白磷酸酶结外结外 NHLNHL大肿块大肿块一线治疗疗效不佳一线治疗疗效不佳 Confirm adequate tissue and d
6、efinitive diagnosis of DLBCL,ruling out follicular lymphoma grade 3,BCL-U,and BL.If mediastinal origin of tissue,evaluate for histological evidence of the clinicopathologic entity of primary mediastinal DLBCL.In all cases,determine cell-of-origin using an immunohistochemistry algorithm(currently pre
7、ferred technique,cut-off:40%MYC and 50%BCL2)In all cases of DLBCL,determine whether myc is positive,ideally with FISH,but immunohistochemistry is an alternative.If myc-positive,then determine double-hit or double-protein status with bcl-2 and bcl-6 assays.In selected cases,consider testing for the f
8、ollowing potentially therapeutic targets:EBV,CD30,CD19,CD70,and CD22.DLBCL病理诊断的要求病理诊断的要求 原位杂交（ISH）(Kappa/Lambda/EBER/MYC/BCL2/BCL6/17P-)PAS染色 H&E染色免疫组织化学染（IHC）病理中心病理中心血液肿瘤112 种基因筛查：nDLBCLDLBCL一线治疗需要结合病人的年龄一线治疗需要结合病人的年龄/体能状态、预后因素等进行精准（危体能状态、预后因素等进行精准（危险分层）治疗险分层）治疗一线一线ASCTASCT强化治疗可以使年轻高危患者获益强化治疗可以使年轻高
9、危患者获益治疗过程中应及时进行疗效评估和调整治疗策略治疗过程中应及时进行疗效评估和调整治疗策略n应积极研究新药时代应积极研究新药时代ASCT的作用；有机的二者结合，而非替代！的作用；有机的二者结合，而非替代！SCT?免疫治疗？CHOP21CHOP21R RCHOP21CHOP21R RCHOP21CHOP21R RCHOP21CHOP21R RCHOP21CHOP21R RCHOP21CHOP21R RIPI 0IPI 0分或分或 aaIPI 0aaIPI 0分：分：CRCRPRPRPRPR退出，进入复发、难治研究退出，进入复发、难治研究退出，进入复发难治研究退出，进入复发难治研究CHOP21
10、CHOP21R RCHOP21CHOP21R RCHOP21CHOP21R RCHOP21CHOP21R RIPI IPI 非非0 0分或分或 aaIPI 1aaIPI 1分：分：CHOP21CHOP21R RCHOP21CHOP21R RCRCRPRPRPRPR退出，进入复发、难治研究退出，进入复发、难治研究退出，进入复发难治研究退出，进入复发难治研究CHOP21CHOP21R RCHOP21CHOP21R RDLBCL（02方案）：年轻低危或老年患者（75岁）PRPRCRDA-EDOCH21R 4VP16R1动员，动员，HDT-ASCTGDPER 4退出研究退出研究DA-EDOCH21R
11、4入选标准：入选标准：65岁、初治、中高危岁、初治、中高危/高危高危DLBCL疗效指标：疗效指标：主要疗效指标：主要疗效指标：2年年PFS 次要疗效指标：次要疗效指标：OR/OS/安全性安全性初治、年轻、中高危/高危DLBCL治疗方案流程CR中高危、高危中高危、高危DLBCL界定标准界定标准具有以下高危因素之一：具有以下高危因素之一：a)aaIPI 23分（分（60岁），岁），IPI 35分（分（6165岁）岁）b)病理免疫组化存在以下情况之一者病理免疫组化存在以下情况之一者(不考虑不考虑IPI或或aaIPI)：双表达淋巴瘤双表达淋巴瘤,MYC40%,BCL-250%,CD5+,Ki-6780
12、%c)荧光原位杂交荧光原位杂交(FISH)证实为双打击证实为双打击(MYC+/BCL-2+,MYC+/BCL-6+,MYC+/CCND1+)或三打击或三打击(MYC+/BCL2+/BCL-6+)淋巴瘤患者淋巴瘤患者(不不考虑考虑IPI或或aaIPI)d)病理类型介于病理类型介于DLBCL与与Burkitt淋巴瘤之间的淋巴瘤淋巴瘤之间的淋巴瘤患者患者e)转化的转化的DLBCL(不不考虑考虑IPI或或aaIPI)复发/难治挽救治疗方案GDP(E)LR：吉西他滨 1g/m2 d1,8顺铂 75mg/m2 d1地塞米松 40mg d1-4依托泊苷 60mg/m2 d1-3利妥昔单抗*375mg/m2
13、d0来那度胺*10mg d1-14或25mg d1-10（联合来那度胺治疗者化疗方案中取消依托泊苷）*利妥昔单抗：利妥昔单抗：复发或进展前6个月内未应用过利妥昔单抗者可联合R治疗；*来那度胺：来那度胺：病理类型为non-GCB来源者可联合来那度胺治疗。挽救治疗有效后，依据病情选择自体或异基因造血干细胞移植。挽救治疗有效后，依据病情选择自体或异基因造血干细胞移植。R-DA-EP(D)OCH治疗双表达(DEL)淋巴瘤刘薇 邹德慧 邱录贵(中国医学科学院血液病医院资料，unpublished)20132013年年1 1月至月至20152015年年1212月月 免疫组化表达阳性的定义分别为：免疫组化表
14、达阳性的定义分别为：MYCMYC阳性率阳性率40%40%，BCL2BCL2阳性率阳性率50%50%2727例例，中位年龄中位年龄4343（7-647-64）岁，男性）岁，男性1414例例 Ann ArborAnn Arbor分期分期IIIIII期者期者1414例例(51.9%)(51.9%)，IIIIVIIIIV期者期者1313例例(48.1%)(48.1%)IPIIPI评分低危、中评分低危、中-低危、中低危、中-高危和高危组患者的比例分高危和高危组患者的比例分别为别为63%63%、11.1%11.1%、18.5%18.5%和和7.4%7.4%2525例病理类型为例病理类型为DLBCL-NOS
15、DLBCL-NOS，另，另2 2例为例为BCLUBCLU HansHans法分析细胞起源，法分析细胞起源，2525例例DLBCL-NOSDLBCL-NOS患者中，患者中，GCBGCB来源来源者者5 5例（例（20%20%），），non-GCBnon-GCB来源者来源者2020例（例（80%80%）R-DA-EP(D)OCH治疗双表达(DEL)淋巴瘤 刘薇 邹德慧 邱录贵(中国医学科学院血液病医院资料，unpublished)中位应用中位应用4(2-8)4(2-8)个疗程，中位应用利妥昔个疗程，中位应用利妥昔单抗单抗5(2-8)5(2-8)个剂量个剂量ORRORR为为96.3%96.3%，CRC
16、R、PRPR和和SDSD分别为分别为85.2%85.2%、11.1%11.1%和和3.7%3.7%5 5例因血液学例因血液学/非血液毒性降低了非血液毒性降低了EP(D)OCHEP(D)OCH方案剂量（降低方案剂量（降低20%20%），），2 2例患者因不耐受例患者因不耐受更换其他化疗方案更换其他化疗方案1010例患者后续例患者后续ASCTASCT巩固治疗巩固治疗中位随访中位随访1414个月，预期个月，预期2 2年年PFSPFS为为90.2%90.2%，2 2年年OSOS率为率为94%94%；其中；其中7 7例例IPIIPI评分中评分中-高危高危/高高危患者均处于持续危患者均处于持续CRCR状态
17、状态1717例患者例患者FISHFISH检测，其中检测，其中2 2例例为为DHLDHL。1 1例例iPETiPET仅获得仅获得PRPR，后续一线，后续一线ASCTASCT后达到后达到CRCR，目前持续目前持续CRCR状态状态1919个月；另个月；另1 1例仅应用免疫例仅应用免疫化疗获得化疗获得CRCR，目前持续缓解，目前持续缓解1515个月个月一线APBSCT治疗年轻、中高危/高危侵袭性B细胞淋巴瘤疗效分析刘薇 邹德慧 邱录贵(中国医学科学院血液病医院资料，unpublished)2011年年1月至月至2015年年9月月 年龄年龄65岁，病理类型符合岁，病理类型符合DLBCL、TF（既往未治疗
18、）、（既往未治疗）、灰区淋巴瘤灰区淋巴瘤 入选患者必须具备以下至少一条高危因素：入选患者必须具备以下至少一条高危因素：IPI或或aaIPI评评分为中高危或高危组，分为中高危或高危组，DE/DHL（免疫组化（免疫组化c-MYC阳性率阳性率40%，BCL-2阳性率阳性率50%），），ki-6780%，中期（，中期（3-4疗程疗程后）后）PET-CT评价疗效未达完全缓解（评价疗效未达完全缓解（CR）化疗方案包括化疗方案包括Hyper-CVAD/MA,EP(D)OCH,DHAP,BEACOPP(限介于限介于DLBCL和和HL之间不能分类淋巴瘤之间不能分类淋巴瘤)等，中等，中位化疗位化疗5疗程（疗程（4
19、-14疗程），中位应用利妥昔单抗疗程），中位应用利妥昔单抗8次（次（3-13次）次）一线APBSCT治疗年轻、预后不良侵袭性B细胞淋巴瘤疗效分析化疗化疗3-4疗程后进行中期疗效评价（均疗程后进行中期疗效评价（均采用采用PET-CT评价，初诊时骨髓病理检评价，初诊时骨髓病理检测到淋巴瘤细胞者均重复行骨髓病理测到淋巴瘤细胞者均重复行骨髓病理及免疫组化检查），及免疫组化检查），21例患者获得例患者获得CR（占（占65.6%），），11例获得例获得PR（占（占34.4%）。）。11例例PR患者中患者中5例更换二线方案例更换二线方案化疗，化疗，6例未调整治疗；其中例未调整治疗；其中9例患者例患者移植前再
20、次行评价疗效，移植前再次行评价疗效，5例仍为例仍为PR移植预处理方案移植预处理方案以以R-BEAC（利妥昔单（利妥昔单抗、卡莫司丁、依托泊苷、阿糖胞苷抗、卡莫司丁、依托泊苷、阿糖胞苷、环磷酰胺）、环磷酰胺）为主为主(23/32,71.9%)移植后移植后31例（占例（占96.9%）患者取得）患者取得CR，1例（占例（占3.1%）患者仍为）患者仍为PR一线APBSCT治疗年轻、预后不良侵袭性B细胞淋巴瘤疗效分析刘薇 邹德慧 邱录贵(中国医学科学院血液病医院资料，unpublished)中位随访中位随访23个月，个月，2年无进展生存（年无进展生存（PFS）率）率93%，2年总生存（年总生存（OS）率
21、）率88%，移植相关死亡率，移植相关死亡率3%。分析与预后相关的因素，仅分析与预后相关的因素，仅骨髓侵犯骨髓侵犯（骨髓病理检测到淋巴瘤细胞侵犯（骨髓病理检测到淋巴瘤细胞侵犯）是）是PFS的不良预后因素（的不良预后因素（p=0.017），而双表达淋巴瘤、中期疗效评价为），而双表达淋巴瘤、中期疗效评价为PR、ki-6780%、细胞起源、结外受累、骨侵犯、细胞起源、结外受累、骨侵犯、IPI评分、评分、aaIPI评分、评分、Ann-Arbor分期、分期、B症状、症状、LDH高于高于3倍正常上限对倍正常上限对PFS和和OS均无影响均无影响。PFSOSBMI的影响我院MCL患者的特征 2006.12010
22、.62006.12010.6住院诊治住院诊治 共共3737例：初治例：初治3535例，复发难治例，复发难治2 2例例所有病例均所有病例均cyclincyclin D1 D1或或t(11;14)(q13;q32)t(11;14)(q13;q32)阳性阳性 3535例初治患者：例初治患者：中位年龄：中位年龄：5656岁（岁（16-9116-91）男男/女：女：27/8(3.4)27/8(3.4)IPIIPI：低危：低危:11;:11;低中危低中危:7;:7;中高危中高危:6;:6;高危高危:6:6例例MIPIMIPI：低危低危 :9:9例例;中危中危:5:5例例;高危组高危组:21:21例例(60
23、%)(60%)LDH LDH 升高：升高：17/3017/30（56.7%56.7%）2 2例失访，可分析例失访，可分析3333例，中位随访例，中位随访1515个月（个月（2-712-71）。临床诊断：极易误诊临床诊断：极易误诊 2727例患者中仅例患者中仅7 7例本院初诊，其余例本院初诊，其余2020例在外院例在外院“确确诊诊”，其中，其中1515例（例（75%75%）误诊；）误诊；9 9例误诊为例误诊为CLL/SLLCLL/SLL，其中，其中8 8例在外院仅行骨髓穿刺例在外院仅行骨髓穿刺形态或行活检而未做免疫组化诊为形态或行活检而未做免疫组化诊为CLLCLL，1 1例行脾例行脾切除后诊为切
24、除后诊为SLLSLL；误诊为胃误诊为胃MALTMALT淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤和弥漫淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤和弥漫大大B B细胞淋巴瘤各细胞淋巴瘤各1 1例；例；3 3例误诊为反应性淋巴结增生或淋巴结炎例误诊为反应性淋巴结增生或淋巴结炎。2323例例MCLMCL的的FISHFISH结果结果R-R-HyperCVADHyperCVAD/MA/MA对所有患者总生存的影响对所有患者总生存的影响 R-HyperCVAD/MAR-HyperCVAD/MA方案组的生存有优于其它方案的趋势！方案组的生存有优于其它方案的趋势！R-R-HyperCVADHyperCVAD/MA/MA显著改善显著改善 无无p53
25、p53缺失缺失MCLMCL患者的生存患者的生存P53P53缺失对生存的影响缺失对生存的影响多因素预后分析多因素预后分析Our work:50 MCL患者的临床特征Comparison of the clinical and biological characteristics between MYC/BCL2 The univariate analysis of prognostic factors for PFS and OSPrognostic Effects of Cytogenetic on PFS and OSThe incidences of cytogenetic aberrat
26、ions in MCL with BMIYi SH，Zou DH，et al.Oncotaget(2015)预后因素预后因素例数例数SOX11P值值预后因素预后因素例数例数SOX11P值值年龄年龄60607132.92（1.544.47）3.25（0.754.63）0.22113q14缺失缺失 阴性阴性 阳性阳性1283.28（1.504.63）2.88（0.753.51）0.090性别性别 男男 女女1462.96（0.754.63）3.18（2.963.34）0.50812染色体三体染色体三体阴性阴性阳性阳性1223.06（2.551.15）1.15（0.751.54）0.013MIPI分
27、组分组 低危低危 中危中危 高危高危37103.32（1.503.34）3.25（2.554.63）2.88（0.754.47）0.333ATM异常异常阴性阴性阳性阳性1153.04（0.754.03）2.96（1.503.51）0.865ECOG评分评分 0-1 2-41372.96（0.754.3）3.04（2.663.54）0.322MYC扩增扩增 阴性阴性 阳性阳性873.29（1.504.03）2.92（0.753.32）0.028WBC计数计数 10109/L 10109/L2184.09（3.544.63）2.98（0.754.48）0.042P53缺失缺失 阴性阴性 阳性阳性1
28、263.28（0.754.63）2.96（1.503.51）0.116LDH 正常正常 升高升高1193.02（1.503.54）2.98（0.754.63）0.790IGVH突变突变 未突变未突变 突变突变763.04（1.503.32）3.24（2.674.63）0.4752 MG 正常正常升高升高5153.32（2.994.03）2.92（0.754.63）0.083近期疗效近期疗效 PRPR1363.28（1.504.63）2.67（0.752.99）0.009MCL中SOX11与预后因素关系年轻的MCL研究方案l年轻MCL患者(年龄 65岁)年轻年轻MCLECOG 0-2R EPOC
29、H/DHAP交交替替2R EPOCH/DHAP交交替替1R维持维持Thal+Pred维持维持ASCTPR PR退出退出R EPOCH/DHAP交替交替1Suggested personalized treatment strategy according to risk stratification in MCL Martin Dreyling,and Simone Ferrero Haematologica 2016;101:104-114病 例l男性，6060岁lwbcwbc200200*109/L109/L，LDHLDH，脾重度大l流式：CD5+CD19+;CD5+CD19+;CD20+
30、,CD22+,FMC7+,CD20+,CD22+,FMC7+,sIgsIg+,+,轻链 ；不表达CD10,CD23CD10,CD23，Bcl-6Bcl-6l染色体 ：复杂核型，t(11;14)t(11;14)lFISH:RB1FISH:RB1、IgHIgH/CCND1/CCND1、17p-17p-均（+），ATMATM、MYC(-)MYC(-)lR R（100mg)-EPOCH(SD100mg)-EPOCH(SD）/V-R-DHAP/VR-EPOCH/VR-DHAP/VR-/V-R-DHAP/VR-EPOCH/VR-DHAP/VR-EPOCH/VR-DHAPEPOCH/VR-DHAP，接近CR
31、CR（脾）l无HLAHLA匹配同胞供者lR-BEAM+APBSCT+R-BEAM+APBSCT+脾区放疗l目前rituximabrituximab维持治疗，3 3个月/次；ASCTASCT后1414月，持续CRCR43 不同治疗方法治疗侵犯骨髓的PTCL CHOPCHOP组：组：0 0 （2828例）例）增强化疗剂量组：增强化疗剂量组：18.3018.30（1717例）例）ASCTASCT组：组：48.0048.00（1111例）例）ASCTASCT组和增强化疗剂量组和增强化疗剂量 组组3 3年年OSOS率显著高于率显著高于CHOPCHOP方案治疗组（方案治疗组（p0.05p44CR1 CCR
32、 44 (59 (59个月复发）个月复发）女女 47 PTCL-U IVA 10.8 PR CR 7647 PTCL-U IVA 10.8 PR CR 76 女女 42 NK/T42 NK/T鼻型鼻型 5.2 CR CCR 48 5.2 CR CCR 48 男男 40 40 侵袭性侵袭性NKNK细胞白血病细胞白血病 4.5 CR +34.5 CR +3个月复发个月复发 男男 20 20 肝脾肝脾T T IVB 5.5 CR +12IVB 5.5 CR +12个月个月TRMTRM （CRCR后复发）后复发）男男 30 30 肝脾肝脾T IVBT IVB 4.5 NR +504.5 NR +50天
33、死亡（进展）天死亡（进展）(中国医学科学院血液病医院资料中国医学科学院血液病医院资料 2010,2016 update)2010,2016 update)EPOCH/GDP(E)交替方案治疗PTCL的临床研究推荐推荐PTCL-UPTCL-U、ALCLALCL、AITL AITL 患者患者给予给予沙利度胺沙利度胺+泼尼松维持治疗泼尼松维持治疗1 1年年有条件者可应用西达苯胺维持治疗有条件者可应用西达苯胺维持治疗。EDOCH和GDPE序贯、交替方案治疗年轻、初治的结性外周T细胞淋巴瘤临床疗效观察黄文阳 邹德慧 邱录贵(中国医学科学院血液病医院资料，unpublished)n 2014年年1月至月至
34、2016年年1月月n 28例患者中位发病年龄例患者中位发病年龄40（1862）岁，其中男性）岁，其中男性21例例n ALCL、AITL和和PTCL-NOS分别为分别为8、6和和14例例n 临床分期临床分期III期和期和IIIIV期分别为期分别为4（14.3%）和）和24（85.7%）例；）例；n IPI评分为评分为0-2分和分和3-5分者分别为分者分别为12（42.9%）和）和16例（例（57.1%）n 8例患者合并应用西达苯胺；例患者合并应用西达苯胺；4疗程诱导治疗后总有效率（疗程诱导治疗后总有效率（CR+PR）为）为82.1%，其中，其中16例为例为CR（60.7%）n 11例患者接受一线
35、例患者接受一线ASCT治疗治疗n 随访至随访至2016年年6月月,中位随访中位随访16个月（个月（5-28个月），分别个月），分别16例和例和3例例维持维持CR和和PR状态状态n 预期预期2年无进展生存（年无进展生存（PFS）率和总生存（）率和总生存（OS）率分别为（）率分别为（64.38.5）%和（和（67.19.1）%不同治疗方案治疗LBL的疗效 3 3年年PFS(%)3PFS(%)3年年OS(OS(）总总 体体 39.539.57.8 48.1 48.17.9 NHL NHL样样 8.28.27.8 7.7 7.77.4 ALLALL样样 31.031.013.8 38.7 38.713
36、.5 HSCT 78.8HSCT 78.813.4 78.813.4 78.813.4 13.4 有效率有效率 CRCR率率 总总 体体 80.5%69.4%80.5%69.4%NHL NHL样样 66.7%48.5%66.7%48.5%ALLALL样样 94.4%70.5%94.4%70.5%中国医学科学院血液病医院中国医学科学院血液病医院2008)2008)中华血液学杂志，中华血液学杂志，2009:30(7)2009:30(7)LBLLBL：按：按ALLALL进行诱导治疗至关重要！进行诱导治疗至关重要！分组分组 例数例数 复发复发 5 5年年DFS 5DFS 5年年OSOS总体总体 30 13 50.430 13 50.410.7 53.910.7 53.910.210.2CHOPCHOP组组 12 9 22.212 9 22.212.8 33.312.8 33.313.613.6ALLALL组组 18 4 77.818 4 77.89.8 77.89.8 77.89.89.8 P P值值 0.022 0.022 0.490.49
