1、肿瘤免疫医学知识 肿瘤免疫（肿瘤免疫（immunity to tumors）主要研究肿瘤抗原、机体对肿瘤的免疫应答、主要研究肿瘤抗原、机体对肿瘤的免疫应答、机体的免疫状态与肿瘤发生、发展的相互关系以机体的免疫状态与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤的免疫诊断、预防和治疗等方面的内容及肿瘤的免疫诊断、预防和治疗等方面的内容 2肿瘤免疫医学知识 第一节第一节 肿肿 瘤瘤 抗抗 原原3肿瘤免疫医学知识 肿瘤抗原：肿瘤抗原：指细胞癌变过程中出现的新抗原指细胞癌变过程中出现的新抗原 以及过度表达的抗原物质的总称以及过度表达的抗原物质的总称 肿瘤抗原在肿瘤的发生、发展及诱导机体抗肿肿瘤抗原在肿瘤的发生、发展
2、及诱导机体抗肿瘤免疫效应中起重要作用，并可作为肿瘤免疫瘤免疫效应中起重要作用，并可作为肿瘤免疫诊断和治疗的靶分子诊断和治疗的靶分子4肿瘤免疫医学知识肿瘤抗原的分类肿瘤抗原的分类 一、根据肿瘤抗原的特异性分类一、根据肿瘤抗原的特异性分类 肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原 肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原 二、根据编码抗原的基因不同分类二、根据编码抗原的基因不同分类 正常基因编码的肿瘤抗原正常基因编码的肿瘤抗原 突变基因编码的肿瘤抗原突变基因编码的肿瘤抗原 病毒基因编码的肿瘤抗原病毒基因编码的肿瘤抗原5肿瘤免疫医学知识 三、根据诱发因素不同分类三、根据诱发因素不同分类 理化因素诱发的肿瘤抗原理化因素诱发的肿瘤
3、抗原 病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原 自发肿瘤抗原自发肿瘤抗原 胚胎抗原胚胎抗原6肿瘤免疫医学知识(一一)肿瘤特异性抗原（肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen,TSA）指仅表达于肿瘤细胞表面，而不存在于正常指仅表达于肿瘤细胞表面，而不存在于正常细胞上的抗原细胞上的抗原 高特异性高特异性TSA：理化因素诱发的：理化因素诱发的TSA 低特异性低特异性TSA：病毒诱生的：病毒诱生的TSA 因此类抗原是通过动物肿瘤移植排斥实验发因此类抗原是通过动物肿瘤移植排斥实验发现和证实的，又称肿瘤特异性移植抗原（现和证实的，又称肿瘤特异性移植抗原（tumor specific tra
4、nsplantation antigen,TSA TSTA）7肿瘤免疫医学知识8肿瘤免疫医学知识（1）理化因素诱发的）理化因素诱发的TSA 化学致癌剂：甲基胆蒽、氨基偶氮染料等化学致癌剂：甲基胆蒽、氨基偶氮染料等 物理致癌因素：紫外线、物理致癌因素：紫外线、X-射线等射线等 9肿瘤免疫医学知识 此类抗原是嵌合在肿瘤细胞双层类脂膜中的糖此类抗原是嵌合在肿瘤细胞双层类脂膜中的糖蛋白，有较强的免疫原性，易被宿主免疫系统蛋白，有较强的免疫原性，易被宿主免疫系统识别和排斥识别和排斥 理化因素诱发的肿瘤抗原，在不同种系、同种理化因素诱发的肿瘤抗原，在不同种系、同种系的不同宿主、甚至同一宿主的不同部位，其系
5、的不同宿主、甚至同一宿主的不同部位，其肿瘤抗原特异性各异肿瘤抗原特异性各异 此类抗原的特点是：此类抗原的特点是：个体特异性强个体特异性强10肿瘤免疫医学知识（2）病毒诱发的肿瘤抗原）病毒诱发的肿瘤抗原 多种肿瘤的发生与病毒感染有密切关系多种肿瘤的发生与病毒感染有密切关系 前病毒基因整合到宿主细胞基因组中，进而生成前病毒基因整合到宿主细胞基因组中，进而生成病毒基因编码的蛋白，并以病毒肽病毒基因编码的蛋白，并以病毒肽MHC I类分类分子复合物的形式表达于肿瘤细胞表面子复合物的形式表达于肿瘤细胞表面 病毒诱发的肿瘤抗原与理化因素诱发的不同，其病毒诱发的肿瘤抗原与理化因素诱发的不同，其无种系、个体和器
6、官特异性，但具有无种系、个体和器官特异性，但具有病毒特异性病毒特异性11肿瘤免疫医学知识目前发现某些肿瘤的发生与病毒感染有密切关系目前发现某些肿瘤的发生与病毒感染有密切关系 乙型、丙型肝炎病毒乙型、丙型肝炎病毒 原发性肝癌原发性肝癌 人乳头状瘤病毒人乳头状瘤病毒 宫颈癌宫颈癌 EB病毒病毒 鼻咽癌鼻咽癌 人类嗜人类嗜T细胞病毒细胞病毒 成人成人T细胞白血病细胞白血病12肿瘤免疫医学知识（3）癌基因和突变型抑癌基因表达的肿瘤抗原）癌基因和突变型抑癌基因表达的肿瘤抗原 在某些特定条件下，原癌基因可被激活，抑癌在某些特定条件下，原癌基因可被激活，抑癌基因发生突变，由此出现的异常表达产物可导基因发生突
7、变，由此出现的异常表达产物可导致正常细胞癌变致正常细胞癌变 癌基因编码蛋白癌基因编码蛋白-ras 突变的抑癌基因编码蛋白突变的抑癌基因编码蛋白-p5 染色体易位产生的融合蛋白染色体易位产生的融合蛋白-bcr-abl13肿瘤免疫医学知识（二）肿瘤相关性抗原（二）肿瘤相关性抗原(tumor associated antigen,TAA)非肿瘤细胞所特有，在正常细胞上也有微量表达非肿瘤细胞所特有，在正常细胞上也有微量表达，但在细胞癌变时表达量明显增加的一类抗原，但在细胞癌变时表达量明显增加的一类抗原 肿瘤细胞表达的肿瘤细胞表达的TAA仅表现为量的变化，而无仅表现为量的变化，而无严格肿瘤特异性。如胚胎
8、抗原等严格肿瘤特异性。如胚胎抗原等14肿瘤免疫医学知识人类常见的肿瘤抗原人类常见的肿瘤抗原一、胚胎抗原（一、胚胎抗原（embryonic antigen）胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，出生胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，出生后可能因编码该抗原的基因受阻遏而逐渐消失，后可能因编码该抗原的基因受阻遏而逐渐消失，细胞癌变时重新产生或重新合成，表达于瘤细胞细胞癌变时重新产生或重新合成，表达于瘤细胞表面或分泌于血清中，成为临床诊断肿瘤的一个表面或分泌于血清中，成为临床诊断肿瘤的一个重要辅助指标。重要辅助指标。15肿瘤免疫医学知识1）甲胎蛋白（）甲胎蛋白（alpha fetoprotein,
9、AFP）分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黄囊产生分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黄囊产生 正常成人血清中含量极少（正常成人血清中含量极少（500 ng/ml AFP是原发性肝癌早期筛查、诊断、观察疗效及是原发性肝癌早期筛查、诊断、观察疗效及监视复发的一项重要指标监视复发的一项重要指标16肿瘤免疫医学知识2）癌胚抗原（）癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）膜结合型的胚胎抗原膜结合型的胚胎抗原 结肠、直肠、食道、胃、肝等处发生肿瘤时，结肠、直肠、食道、胃、肝等处发生肿瘤时，可检出可检出CEA，可辅助诊断，但特异性不高，可辅助诊断，但特异性不高 正常浓度正常浓度:10 n
10、g/ml，有症状病人的浓度高于，有症状病人的浓度高于正常正常5-10倍倍 主要用于辅助诊断，分期和预后，检测治疗效主要用于辅助诊断，分期和预后，检测治疗效果和检测肿瘤复发果和检测肿瘤复发17肿瘤免疫医学知识 二、分化抗原二、分化抗原 细胞在分化成熟不同阶段出现的抗原，不同来细胞在分化成熟不同阶段出现的抗原，不同来源、不同分化阶段的细胞表达不同的分化抗原。源、不同分化阶段的细胞表达不同的分化抗原。三、癌基因高表达的抗原三、癌基因高表达的抗原 某些肿瘤细胞癌基因表达产物与原癌基因表达某些肿瘤细胞癌基因表达产物与原癌基因表达产物仅有量的差别而没有质的变化产物仅有量的差别而没有质的变化 四、过量或异常
11、表达的糖脂和糖蛋白抗原四、过量或异常表达的糖脂和糖蛋白抗原 某些肿瘤表达过量或结构异常的糖脂和糖蛋白某些肿瘤表达过量或结构异常的糖脂和糖蛋白18肿瘤免疫医学知识 第二节第二节 机体抗肿瘤的免疫学效应机制机体抗肿瘤的免疫学效应机制19肿瘤免疫医学知识 机体抗肿瘤的免疫学效应机制十分复杂，包括机体抗肿瘤的免疫学效应机制十分复杂，包括天然免疫和获得性免疫，两者共同参与机体免天然免疫和获得性免疫，两者共同参与机体免疫监视和抗肿瘤效应。对于多数免疫原性较强疫监视和抗肿瘤效应。对于多数免疫原性较强的肿瘤，特异性免疫应答起主要作用；对于免的肿瘤，特异性免疫应答起主要作用；对于免疫原性较弱的肿瘤，非特异性免疫
12、应答可能具疫原性较弱的肿瘤，非特异性免疫应答可能具有更重要的意义有更重要的意义 机体对肿瘤的免疫应答应包括体液免疫和细胞机体对肿瘤的免疫应答应包括体液免疫和细胞免疫两方面，一般认为，免疫两方面，一般认为，以细胞免疫为主以细胞免疫为主20肿瘤免疫医学知识特异性抗肿瘤免疫特异性抗肿瘤免疫（一）细胞免疫机制（一）细胞免疫机制 1CD4T细胞细胞 特异性识别肿瘤特异性识别肿瘤Ag 激活激活M 或其它或其它APC 参与抗肿瘤效应参与抗肿瘤效应 具有具有MHC II类分子限制的杀瘤作用类分子限制的杀瘤作用 释放多种释放多种CK 增强增强CTL的功能的功能21肿瘤免疫医学知识 2CD8+T细胞细胞 通过通过
13、Ag受体识别肿瘤细胞上的特异性受体识别肿瘤细胞上的特异性Ag 直直接杀伤肿瘤细胞（接杀伤肿瘤细胞（受受MHC I类分子限制）类分子限制）活化的活化的CTL分泌分泌CK(IFN-、TNF)间接杀间接杀伤肿瘤细胞伤肿瘤细胞22肿瘤免疫医学知识（二）体液免疫机制（二）体液免疫机制 1.补体系统的溶细胞效应补体系统的溶细胞效应 2抗体依赖的细胞介导的细胞毒抗体依赖的细胞介导的细胞毒ADCC作用作用 3抗体的免疫调理作用抗体的免疫调理作用 4抗体的封闭作用抗体的封闭作用 5抗体干扰粘附作用抗体干扰粘附作用 23肿瘤免疫医学知识非特异性抗肿瘤免疫非特异性抗肿瘤免疫（一）（一）NK细胞的杀瘤效应细胞的杀瘤效
14、应 无需抗原致敏直接杀伤瘤细胞，不受无需抗原致敏直接杀伤瘤细胞，不受MHC的的限制，视为机体抗肿瘤的第一道防线限制，视为机体抗肿瘤的第一道防线24肿瘤免疫医学知识（二）（二）M 的杀瘤效应的杀瘤效应 处理和呈递肿瘤处理和呈递肿瘤Ag激活激活T细胞细胞产生特异性产生特异性的抗肿瘤免疫应答的抗肿瘤免疫应答 M 上上Fc R+特异性特异性AbADCC杀瘤细胞杀瘤细胞 M 活化活化释放蛋白水解酶和释放蛋白水解酶和TNF、NO等细胞等细胞毒性因子毒性因子直接或间接杀瘤细胞直接或间接杀瘤细胞25肿瘤免疫医学知识（三）（三）+T细胞的杀瘤效应细胞的杀瘤效应 不受不受MHC限制，直接杀伤肿瘤细胞，同限制，直接
15、杀伤肿瘤细胞，同NK细胞细胞一样被视为机体抗肿瘤的第一道防线一样被视为机体抗肿瘤的第一道防线（四）树突状细胞（四）树突状细胞 具有很强的抗原呈递作用，显著刺激未致敏的具有很强的抗原呈递作用，显著刺激未致敏的T细胞的活化增殖细胞的活化增殖26肿瘤免疫医学知识 第三节第三节 肿瘤逃逸机体免疫攻击的机制肿瘤逃逸机体免疫攻击的机制27肿瘤免疫医学知识与肿瘤细胞相关因素与肿瘤细胞相关因素（一）肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变（一）肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变 多数肿瘤细胞仅表达低水平的多数肿瘤细胞仅表达低水平的TSA或或TAA，且免，且免疫原性很弱，故肿瘤生长早期不足以刺激机体产疫原性很弱，故肿瘤生长早
16、期不足以刺激机体产生足够强度的免疫应答生足够强度的免疫应答 机体对肿瘤抗原的免疫应答可导致肿瘤细胞表面机体对肿瘤抗原的免疫应答可导致肿瘤细胞表面抗原的减少或丢失，从而逃逸免疫系统识别和杀抗原的减少或丢失，从而逃逸免疫系统识别和杀伤，此现象称为伤，此现象称为“抗原调变抗原调变”28肿瘤免疫医学知识（二）肿瘤细胞表面（二）肿瘤细胞表面“抗原覆盖抗原覆盖”或被或被“封闭封闭”“抗原覆盖抗原覆盖”是指肿瘤细胞表面抗原可能被某些是指肿瘤细胞表面抗原可能被某些非特异性成分覆盖非特异性成分覆盖 血清中存在封闭因子，可封闭瘤细胞表面的抗血清中存在封闭因子，可封闭瘤细胞表面的抗原决定基或效应细胞的抗原识别受体，
17、使瘤细胞原决定基或效应细胞的抗原识别受体，使瘤细胞逃脱效应细胞的识别和杀伤逃脱效应细胞的识别和杀伤29肿瘤免疫医学知识（三）（三）MHC分子表达分子表达异常异常 某些肿瘤细胞表面某些肿瘤细胞表面MHC类分子表达类分子表达减少或缺失，导致抗减少或缺失，导致抗原递呈功能障碍，影原递呈功能障碍，影响肿瘤特异性响肿瘤特异性CTL活活化和抗肿瘤效应化和抗肿瘤效应30肿瘤免疫医学知识（四）肿瘤细胞缺乏协同（四）肿瘤细胞缺乏协同刺激分子刺激分子 某些肿瘤细胞虽可表达某些肿瘤细胞虽可表达MHC类分子和肿瘤抗类分子和肿瘤抗原，但原，但B7等共刺激分子等共刺激分子表达低下或缺乏，不能表达低下或缺乏，不能诱导机体产
18、生有效的免诱导机体产生有效的免疫应答疫应答31肿瘤免疫医学知识（五）肿瘤细胞分泌（五）肿瘤细胞分泌免疫抑制性因子免疫抑制性因子 肿瘤细胞可分泌肿瘤细胞可分泌IL-10、TGF-等细胞等细胞因子，抑制机体抗因子，抑制机体抗肿瘤免疫应答肿瘤免疫应答32肿瘤免疫医学知识（六）肿瘤细胞抗凋亡或诱发免疫细胞凋亡（六）肿瘤细胞抗凋亡或诱发免疫细胞凋亡 肿瘤细胞可表达肿瘤细胞可表达FasL，活化的肿瘤特异性，活化的肿瘤特异性T细胞细胞高表达高表达Fas，二者结合介导肿瘤抗原特异性，二者结合介导肿瘤抗原特异性T细细胞凋亡胞凋亡 肿瘤细胞高表达癌基因（肿瘤细胞高表达癌基因（Bcl-2），这些分子能），这些分子能
19、抵抗由活化抵抗由活化CTL介导的瘤细胞凋亡，利于瘤细胞介导的瘤细胞凋亡，利于瘤细胞增生增生 瘤细胞内某些瘤细胞内某些Fas信号转导分子缺陷，抵制信号转导分子缺陷，抵制FasL-Fas途径介导的细胞凋亡途径介导的细胞凋亡33肿瘤免疫医学知识 第五节第五节 肿瘤的免疫学治疗肿瘤的免疫学治疗35肿瘤免疫医学知识肿瘤免疫学治疗的基本原则：肿瘤免疫学治疗的基本原则：提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性敏感性 激发和调动机体的免疫系统，增强机体抗瘤免激发和调动机体的免疫系统，增强机体抗瘤免疫应答疫应答 在体内、外诱生肿瘤特异性效应细胞和分子等在体内、外诱生
20、肿瘤特异性效应细胞和分子等36肿瘤免疫医学知识一、主动免疫治疗一、主动免疫治疗（一）非特异性主动免疫治疗（一）非特异性主动免疫治疗 应用卡介苗（应用卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌（）、短小棒状杆菌（PV）和）和左旋咪唑等具有佐剂作用的免疫调节剂，可非特左旋咪唑等具有佐剂作用的免疫调节剂，可非特异性刺激机体免疫系统，强化抗肿瘤免疫效应异性刺激机体免疫系统，强化抗肿瘤免疫效应 局部或全身给予细胞因子，可促进免疫细胞活化局部或全身给予细胞因子，可促进免疫细胞活化，增强其抗肿瘤免疫效应，增强其抗肿瘤免疫效应37肿瘤免疫医学知识（二）特异性主动免疫治疗（二）特异性主动免疫治疗 应用肿瘤抗原或模拟肿瘤抗原
21、肽的疫苗刺激机应用肿瘤抗原或模拟肿瘤抗原肽的疫苗刺激机体免疫系统，激发或增强机体的抗肿瘤特异性体免疫系统，激发或增强机体的抗肿瘤特异性免疫应答，阻止肿瘤生长、扩散和复发免疫应答，阻止肿瘤生长、扩散和复发38肿瘤免疫医学知识 第一代疫苗（以完整病原体与毒素制备的疫苗）第一代疫苗（以完整病原体与毒素制备的疫苗）死疫苗、减毒活疫苗、类毒素死疫苗、减毒活疫苗、类毒素 第二代疫苗（组分疫苗）第二代疫苗（组分疫苗）亚单位疫苗、多糖交联疫苗、亚单位疫苗、多糖交联疫苗、合成肽疫苗、基因工程疫苗合成肽疫苗、基因工程疫苗 第三代疫苗第三代疫苗 核酸疫苗、基因疫苗、核酸疫苗、基因疫苗、DNA疫苗疫苗39肿瘤免疫医学
22、知识二、免疫导向治疗（二、免疫导向治疗（target immunotherapy）化疗药物、毒素、放射性核素等对肿瘤细胞都具化疗药物、毒素、放射性核素等对肿瘤细胞都具有很强的杀伤作用，但缺乏特异性，易损伤正常有很强的杀伤作用，但缺乏特异性，易损伤正常细胞，导致不良反应或毒副作用。利用高度特异细胞，导致不良反应或毒副作用。利用高度特异性的抗体为载体，将细胞毒性物质导向性携带至性的抗体为载体，将细胞毒性物质导向性携带至肿瘤病灶局部，可较特异性地杀伤肿瘤细胞肿瘤病灶局部，可较特异性地杀伤肿瘤细胞 常用细胞毒性物质有：放射性核素常用细胞毒性物质有：放射性核素(131I)、抗肿瘤、抗肿瘤药物药物(氨甲蝶
23、呤、阿霉素氨甲蝶呤、阿霉素)、毒素、毒素(白喉毒素、绿脓白喉毒素、绿脓杆菌外毒素）等杆菌外毒素）等40肿瘤免疫医学知识三、过继免疫治疗三、过继免疫治疗(adoptive immunotherapy)向肿瘤患者体内输注具有抗瘤活性的免疫细胞，向肿瘤患者体内输注具有抗瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤细胞或激发机体抗瘤免疫效应直接杀伤肿瘤细胞或激发机体抗瘤免疫效应41肿瘤免疫医学知识 淋巴因子活化的杀伤细胞淋巴因子活化的杀伤细胞 （lymphokine activated killer cell,LAK细胞）细胞）高浓度高浓度IL-2刺激来自患者或正常人外周血淋巴细刺激来自患者或正常人外周血淋巴细胞。
24、主要以活化的胞。主要以活化的NK细胞为主细胞为主42肿瘤免疫医学知识 肿瘤浸润的淋巴细胞肿瘤浸润的淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte,TIL）在实体瘤瘤体局部分离的淋巴细胞，体外培养经在实体瘤瘤体局部分离的淋巴细胞，体外培养经加加IL-2刺激后获得更强的特异性肿瘤杀伤活性。刺激后获得更强的特异性肿瘤杀伤活性。其细胞主要是特异性其细胞主要是特异性Tc43肿瘤免疫医学知识 CD3抗体活化抗体活化的杀伤细胞的杀伤细胞 (CD3 antibody activated killer cell,CD3AAK)使用使用CD3单抗辅以小剂量单抗辅以小剂量IL-2激活外周血单个
25、核激活外周血单个核细胞细胞44肿瘤免疫医学知识四、细胞因子治疗四、细胞因子治疗 应用最广泛、疗效最明确的一类生物反应调节剂应用最广泛、疗效最明确的一类生物反应调节剂。以细胞因子为主的生物治疗也是一种整体性辅助以细胞因子为主的生物治疗也是一种整体性辅助治疗手段，适于清除为数不多的散在肿瘤病灶，治疗手段，适于清除为数不多的散在肿瘤病灶，配合手术治疗，能提高治愈率。配合手术治疗，能提高治愈率。目前应用于肿瘤治疗取得较好效果的细胞因子主目前应用于肿瘤治疗取得较好效果的细胞因子主要有要有IL-2、TNF-、IFN-等。等。45肿瘤免疫医学知识五、肿瘤的基因治疗五、肿瘤的基因治疗 将相关基因导入肿瘤细胞或
26、效应细胞内，借助外将相关基因导入肿瘤细胞或效应细胞内，借助外源基因及其产物的效应，抑制肿瘤细胞生长或直源基因及其产物的效应，抑制肿瘤细胞生长或直接杀伤肿瘤，此为肿瘤的基因治疗。接杀伤肿瘤，此为肿瘤的基因治疗。（一）免疫相关基因治疗（一）免疫相关基因治疗 （二）反义技术和核酶技术（二）反义技术和核酶技术 （三）肿瘤化疗药物前体酶基因治疗（三）肿瘤化疗药物前体酶基因治疗 （四）提高造血干细胞对化疗药物的耐药性（四）提高造血干细胞对化疗药物的耐药性46肿瘤免疫医学知识小小 结结47肿瘤免疫医学知识 1、肿瘤特异性抗原及肿瘤相关性抗原概念、肿瘤特异性抗原及肿瘤相关性抗原概念 2、机体对肿瘤的免疫应答、机体对肿瘤的免疫应答 以细胞免疫为主以细胞免疫为主 3、肿瘤的逃逸机制、肿瘤的逃逸机制 4、免疫导向治疗、免疫导向治疗 5、过继免疫治疗、过继免疫治疗48肿瘤免疫医学知识
