1、 遗传与肿瘤发生遗传与肿瘤发生Chapter 11 Tumor Genetics.v指生长失去正常调控而无限自主增生的指生长失去正常调控而无限自主增生的细胞群。体细胞遗传物质的突变是肿瘤细胞群。体细胞遗传物质的突变是肿瘤形成的形成的直接原因。直接原因。v肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。体细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。肿肿 瘤瘤(Tumor).1、癌家族、癌家族(cancer family)2、家族性癌、家族性癌(familial carcinoma)第第1节节 癌家族与家族性癌癌家族与家族性癌.1、癌家族、癌家族（cancer
2、 family）在一个家系中恶性肿瘤发病率高且发病在一个家系中恶性肿瘤发病率高且发病年龄较低的现象。年龄较低的现象。特特 点：点：腺癌；腺癌；多为多发性、原发性恶性肿瘤；多为多发性、原发性恶性肿瘤；发病年龄较早；发病年龄较早；按按ADAD方式进行。方式进行。.2 2、家族性癌、家族性癌（familail carcinoma）指一个家族中多个成员患指一个家族中多个成员患同种肿瘤同种肿瘤。特特 点：点：一般为较常见肿瘤；一般为较常见肿瘤；患者一级亲属发病率高于一般人群患者一级亲属发病率高于一般人群 34倍；倍；同卵双生发病一致率高；同卵双生发病一致率高；遗传方式不明了。遗传方式不明了。.一、遗传性
3、肿瘤一、遗传性肿瘤（hereditary tumors）一些恶性肿瘤是由单个基因的突变引起，一些恶性肿瘤是由单个基因的突变引起，常以孟德尔式遗传方式传递，称为遗传性常以孟德尔式遗传方式传递，称为遗传性肿瘤肿瘤。1、视网膜母细胞瘤、视网膜母细胞瘤2、肾母细胞瘤、肾母细胞瘤 第第2 2节节 遗传性肿瘤与遗传性癌变综合征遗传性肿瘤与遗传性癌变综合征.v罕见（罕见（1/20000），），ADvCats eye1、视网膜母细胞瘤、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB).视网膜母细胞瘤家系视网膜母细胞瘤家系 遗传型家系遗传型家系 散发型病例散发型病例 1 21 2345123 45 1 21
4、 234123.视网膜母细胞瘤 基因定位：基因定位：13q14.1-q14.2 RB基因突变：基因突变：RBRB RBrb rbrb双侧发病双侧发病 AD 1.5岁前岁前遗传型遗传型单侧发病单侧发病 非非AD 2岁后岁后非遗传型非遗传型发病部位发病部位 方方 式式发病年龄发病年龄类类 型型.vKnudson(1971)二次突变理论二次突变理论-P144（two mutation theory).二次突变理论二次突变理论malignanttransformation.2、肾母细胞瘤（、肾母细胞瘤（WT）致病基因：致病基因：11p13 Wilms瘤基因（瘤基因（WT）：患者肿瘤有）：患者肿瘤有WT
5、基因的纯合缺失，符合二次突变论。基因的纯合缺失，符合二次突变论。.二、遗传性癌变综合症二、遗传性癌变综合症 （hereditary tumor syndrome）有些以有些以ADAD遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，可认为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿可认为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿瘤综合症，也称为瘤综合症，也称为遗传性癌前病变遗传性癌前病变。不同于遗传性肿瘤之处：不同于遗传性肿瘤之处：肿瘤只是综合症的肿瘤只是综合症的一部分一部分。.家族性结肠息肉家族性结肠息肉（FPC）AD，具有家族性、遗传性、多发性和，具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向；早发倾向；APC
6、基因定位：基因定位：5q21-q22，FPC患者的致病基因实患者的致病基因实 质上是有缺陷的质上是有缺陷的APC基因。基因。.第三节第三节 肿瘤的遗传易感性肿瘤的遗传易感性 一、环境因素致癌的个体差异一、环境因素致癌的个体差异 强调：肿瘤发生与个体的易感性！强调：肿瘤发生与个体的易感性！二、免疫缺陷与肿瘤二、免疫缺陷与肿瘤.三、染色体不稳定性综合征与肿瘤三、染色体不稳定性综合征与肿瘤 一些以体细胞一些以体细胞染色体断裂染色体断裂为主要特征的综合为主要特征的综合征，多具有征，多具有AD、AR或或XR遗传方式，统称为遗传方式，统称为染色体不稳定综合征，它们具有不同程度的染色体不稳定综合征，它们具有
7、不同程度的易患肿瘤的倾向易患肿瘤的倾向。.三、染色体不稳定性综合征三、染色体不稳定性综合征 Bloom综合征综合征 1 Fanconi贫血贫血 2 共济失调性毛细血管扩张症共济失调性毛细血管扩张症 3 着色性干皮病着色性干皮病 4.一、共济失调性毛细血管扩张症一、共济失调性毛细血管扩张症 （ataxia telangiectasia,AT）ARAR，临床特征：小脑共济失调，眼毛细，临床特征：小脑共济失调，眼毛细血管扩张，各种免疫缺陷及肿瘤易感性血管扩张，各种免疫缺陷及肿瘤易感性高，常死于感染性疾病。高，常死于感染性疾病。致病基因（致病基因（ATAT）：）：11q2211q22.|临床特征临床特
8、征身材矮小，发育迟缓身材矮小，发育迟缓免疫功能缺陷免疫功能缺陷日光敏感性面部红斑日光敏感性面部红斑轻度颜面畸形轻度颜面畸形30岁前多发肿瘤和白血病岁前多发肿瘤和白血病二、Bloom综合征（Blooms syndrome,BS）|BLM基因定位：基因定位：15q26.1.Bloom综合征综合征v细胞遗传学改变：细胞遗传学改变：染色体易断裂和染色体易断裂和结构畸结构畸形，颊粘膜细胞在分裂间期可见多个形，颊粘膜细胞在分裂间期可见多个微核微核结构。结构。.Bloom综合征综合征v细胞遗传学改变：细胞遗传学改变：姐妹染色单体交换率（姐妹染色单体交换率（SCE）增高）增高.v细胞遗传学改变：细胞遗传学改变
9、：四射体存在四射体存在.三、三、Fanconi贫血贫血（fanconis anemia,FA）儿童期的骨髓疾病，儿童期的骨髓疾病，ARAR。特特 点：点：-进行性全血细胞减少；进行性全血细胞减少；-生长发育迟缓；生长发育迟缓；-贫血、易疲乏、易出血和感染等；贫血、易疲乏、易出血和感染等；-肿瘤发病率高。肿瘤发病率高。.染色体自发断裂率增高；染色体自发断裂率增高；易患白血病。易患白血病。FAA基因定位：基因定位：16q24.3FAC基因定位：基因定位：9p13 Fanconi贫血贫血.四、着色性干皮病四、着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP）皮肤对紫外线敏感；皮肤对紫外
10、线敏感；异常皮肤色素沉着；异常皮肤色素沉着；早发性皮肤癌。早发性皮肤癌。.着色性干皮病着色性干皮病l 遗传性核酸内遗传性核酸内切酶缺乏，切除切酶缺乏，切除修复缺陷。修复缺陷。.第第4 4节节 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤 染色体异常：染色体异常：细胞癌变的细胞癌变的原因原因也是细胞癌变的也是细胞癌变的结果结果.一、肿瘤细胞的染色体畸变一、肿瘤细胞的染色体畸变.（一）染色体的数目畸变（一）染色体的数目畸变 特特 点：点：（1）实体瘤：二倍体到四倍体之间。）实体瘤：二倍体到四倍体之间。（2）癌性积水：数目波动幅度较大。）癌性积水：数目波动幅度较大。注意：注意：数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。数
11、目改变与肿瘤恶性程度不成正比。.（二）染色体结构异常（二）染色体结构异常.特异性标记染色体特异性标记染色体(marker chromosome)：在某种肿瘤或某类肿瘤中恒定出现，具有在某种肿瘤或某类肿瘤中恒定出现，具有特定形态的结构异常染色体。对该肿瘤具特定形态的结构异常染色体。对该肿瘤具有代表性有代表性。（1）慢粒白血病（）慢粒白血病（CML）的）的Ph染色体染色体 （2）Burkitt 淋巴瘤的淋巴瘤的14q染色体染色体（二）染色体结构异常（二）染色体结构异常.marker chromosome（1）Ph染色体染色体.Ot（9;22）（）（22pter22q11:9q349qter）（1）
12、Ph染色体染色体.意意 义：义：诊断依据诊断依据 鉴别诊断依据鉴别诊断依据 早期诊断依据早期诊断依据预后判断依据预后判断依据（1）Ph染色体染色体.慢粒白血病发病原因慢粒白血病发病原因Ph染色体：染色体：9q34上原癌基因上原癌基因abl+22q11上上bcr基因基因 融合基因融合基因 酪氨酸激酶活性酪氨酸激酶活性.（2）14q染色体染色体t(8;14)(q24;q32)u 见于见于75的的Burkitt淋淋巴瘤。巴瘤。.（2）14q染色体染色体.二、染色体脆性部位与肿瘤二、染色体脆性部位与肿瘤 染色体脆性部位：染色体脆性部位：染色染色体上某一点由于其分子体上某一点由于其分子结构上的特点，在一
13、定结构上的特点，在一定条件下（如叶酸缺乏条件下（如叶酸缺乏时），易于发生变化而时），易于发生变化而成裂隙或断裂。成裂隙或断裂。.脆性部位与肿瘤的发生脆性部位与肿瘤的发生 恶性淋巴瘤细胞：恶性淋巴瘤细胞：易位易位t(12；14)(q13；q32)，染色体脆性部位，染色体脆性部位12q13的表达高达的表达高达13%。急粒白血病急粒白血病：倒位：倒位inv(16)(p13q22)，染色，染色体脆性部位体脆性部位16q22也有也有3536%的表达率的表达率。常见型脆性部位表达率增高反映染色体常见型脆性部位表达率增高反映染色体稳定性降低。稳定性降低。.第第5节节 基因突变与肿瘤基因突变与肿瘤癌基因癌基因
14、 1肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 2肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因肿瘤转移基因及肿瘤转移抑制基因 3.一、癌基因一、癌基因 （oncogene）癌基因：能够使细胞癌变的基因。癌基因：能够使细胞癌变的基因。病毒癌基因病毒癌基因（v-onc）细胞癌基因细胞癌基因（c-onc）或）或原癌基因原癌基因（proto-oncogene）.（一）病毒癌基因和细胞癌基因（一）病毒癌基因和细胞癌基因（1 1）病毒癌基因：具有引发肿瘤作用的逆转录）病毒癌基因：具有引发肿瘤作用的逆转录病毒基因组中的插入序列。病毒基因组中的插入序列。LTR GAGPOLENVv-srcLTR调节和启调节和启动转录动转录产生病毒产生病毒核
15、心蛋白核心蛋白产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶产生病毒外产生病毒外膜蛋白膜蛋白产生酪氨产生酪氨酸激酶酸激酶长末端重长末端重复序列复序列正常病毒基因正常病毒基因癌基因癌基因鸡肉瘤病毒（鸡肉瘤病毒（RSV）基因组结构图）基因组结构图.（2 2）细胞癌基因）细胞癌基因:又称原癌基因，是脊椎又称原癌基因，是脊椎动物和人类的正常细胞中所具有的与病动物和人类的正常细胞中所具有的与病毒癌基因同源毒癌基因同源DNADNA序列。序列。注意：注意：癌基因是正常细胞中的一些基因，是细癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦发生异常，就可导致细胞生长发育所必需的。一旦发生异常，就可导致细胞无
16、限增殖并出现恶性转化。胞无限增殖并出现恶性转化。（一）病毒癌基因和细胞癌基因（一）病毒癌基因和细胞癌基因.细胞癌基因的特点（1）广泛存在于生物界。）广泛存在于生物界。（2）进化过程中，基因序列高度保守，作用通过其表达产）进化过程中，基因序列高度保守，作用通过其表达产物蛋白质来体现；物蛋白质来体现；（3）存在于正常细胞对维持正常生理功能、调控细胞生长）存在于正常细胞对维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需的等所必需的。（4）在某些因素作用下，一旦被激活，就会形成癌性的细）在某些因素作用下，一旦被激活，
17、就会形成癌性的细胞转化基因。胞转化基因。.蛋白激酶蛋白激酶(protein kinase)信号转导蛋白信号转导蛋白(single transduction protein)生长因子生长因子(growth factor)核内转录因子核内转录因子(transcription factor)细胞癌基因的分类细胞癌基因的分类.（二）细胞癌基因的激活机制（二）细胞癌基因的激活机制细胞癌基因细胞癌基因 DNA细胞分裂正常控制细胞分裂正常控制 正常增殖正常增殖 正常生长正常生长 遗传物质变化遗传物质变化 点突变点突变 易易 位位 扩扩 增增 细胞分裂失控细胞分裂失控 过度增殖过度增殖 肿瘤肿瘤.1、点突变、
18、点突变v膀胱癌细胞株癌基因膀胱癌细胞株癌基因rasras：no.12 GGCGTCno.12 GGCGTC 甘氨酸甘氨酸-缬氨酸缬氨酸.2、病毒诱导与启动子插入、病毒诱导与启动子插入v如：逆转录病毒感染细胞，基因组两端长如：逆转录病毒感染细胞，基因组两端长末段重复序列（末段重复序列（LTR）插入到）插入到c-onc适当位适当位置，其启动子可使置，其启动子可使c-onc激活。激活。.3、基因扩增、基因扩增v癌基因在结构上没有改变，但其拷贝数癌基因在结构上没有改变，但其拷贝数不断扩增而增多，导致其产物增加。不断扩增而增多，导致其产物增加。O均质染色区均质染色区(HSR)O双微体双微体(DMs).4
19、、染色体易位、染色体易位v染色体断裂重排引起致癌基因的重排或染色体断裂重排引起致癌基因的重排或融合，产生异常蛋白而使细胞转化。融合，产生异常蛋白而使细胞转化。O转录激活转录激活O融合基因融合基因.二、肿瘤抑制基因二、肿瘤抑制基因 (tumor suppressor gene)|又称抑癌基因，是人类正常细胞中存在又称抑癌基因，是人类正常细胞中存在的能够抑制肿瘤发生的一类基因。的能够抑制肿瘤发生的一类基因。如：视网膜母细胞瘤如：视网膜母细胞瘤Rb基因基因.肿瘤抑制基因及其产物肿瘤抑制基因及其产物 基因名称基因名称 染色体定位染色体定位 诱发的肿瘤类型诱发的肿瘤类型 RbRb 13q14 13q14
20、 视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌等小细胞肺癌、乳腺癌等WT1 11p13 WT1 11p13 儿童肾细胞瘤、肺癌等儿童肾细胞瘤、肺癌等P53 17p13.1 P53 17p13.1 多种肿瘤多种肿瘤NF1 17q11.2 NF1 17q11.2 神经纤维瘤、肉瘤、胶质瘤神经纤维瘤、肉瘤、胶质瘤P21 6p21.1 P21 6p21.1 多种肿瘤多种肿瘤APC 5q21 APC 5q21 家族性腺瘤息肉家族性腺瘤息肉DCC 5q21-22 DCC 5q21-22 家族性腺瘤息肉家族性腺瘤息肉 .p53基因 基因定位：基因定位：17p13.1，全长，全长20kb
21、。与目前已知的任何一种肿瘤抑制基因和与目前已知的任何一种肿瘤抑制基因和癌基因相比，癌基因相比，P53基因在基因在50%左右的人类左右的人类恶性肿瘤中存在变异，占第一位。恶性肿瘤中存在变异，占第一位。.三、肿瘤转移基因与转移抑制基因三、肿瘤转移基因与转移抑制基因 肿瘤转移基因：基因的表达和改变能肿瘤转移基因：基因的表达和改变能够促进肿瘤细胞转移的基因够促进肿瘤细胞转移的基因。v整合素整合素v内糖苷酶和内糖苷酶和型胶原酶型胶原酶.v 金属蛋白酶组织抑制因子基因（金属蛋白酶组织抑制因子基因（TIMPTIMP）v nm23nm23 肿瘤转移抑制基因：能够抑制肿瘤肿瘤转移抑制基因：能够抑制肿瘤细胞转移的
22、抑癌基因细胞转移的抑癌基因 。.第六节第六节 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说单克隆起源假说单克隆起源假说1二次突变学说二次突变学说2多步骤损伤学说多步骤损伤学说3.一、单克隆起源假说一、单克隆起源假说(monoclonal origin hypothesis)肿瘤起源于单个细胞（单克隆）。肿瘤起源于单个细胞（单克隆）。瘤细胞群体经常处于选择和变异之中。瘤细胞群体经常处于选择和变异之中。瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成占主导地位的细胞群体占主导地位的细胞群体-干系，即该肿干系，即该肿瘤具有最常见核型的细胞群体，肿瘤的生瘤具有最常见核型的细胞群体，肿瘤
23、的生长主要是干系增殖的结果。长主要是干系增殖的结果。.三、多步骤损伤学说三、多步骤损伤学说(multistep lesion theory)大多数肿瘤的发生大多数肿瘤的发生与癌基因的活化和与癌基因的活化和（或）抑制基因的失活（或）抑制基因的失活有关，肿瘤细胞有关，肿瘤细胞表型的最终形成是这些被激活或失活的表型的最终形成是这些被激活或失活的相关基因共同作用的结果。相关基因共同作用的结果。.本章节重点本章节重点v肿瘤发生的遗传现象肿瘤发生的遗传现象;v遗传性肿瘤的特点，常见遗传性肿瘤；遗传性肿瘤的特点，常见遗传性肿瘤；v肿瘤的遗传易感性因素；肿瘤的遗传易感性因素；v染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤.复习思考题复习思考题 1.名词解释名词解释（1）Ph chromosome（2）marker chromosome（3）oncogene（4）tumor suppressor gene 2.细胞癌基因的激活方式有哪些？细胞癌基因的激活方式有哪些？.谢谢 谢谢 ！.
