1、Chapter 13 General Considerations of Drugs Acted in Central Nervous System南京医科大学南京医科大学 胡胡 刚刚 中枢神经系统(CNS)疾病种类繁多，且发病率呈逐年上升趋势。作用于CNS的在治疗学上和神经科学研究中具有重要意义。本类药物数量较多，作用机制复杂，而且新的药物不断出现。为了深入了解并掌握CNS药物的有关知识，有必要了解CNS药物作用的基础及其药理学特点。Drugs that can pass the blood-brain barrier(BBB)may act upon the central nervous
2、 system(CNS).These agents are invaluable therapeutically because they can produce specific physiological and psychological effects by modulating the CNS functions.中枢神经系统（central nervous system,CNS）主导调节人体生命活动的全部过程，以维持内环境的稳定并对外环境变化作出即时的反应。CNS含有大量神经元和神经胶质细胞，神经元间存在多种形式的突触联系，并由多种递质传递神经信息。神经递质作用于相应的受体和离子通
3、道，并与逐级放大的细胞内信号转导途径相偶联而介导繁杂的功能调节。目前临床使用的药物，大多都可影响CNS的功能，产生各种各样的中枢效应。其中有些被用于临床治疗用途，有些则构成药物不良反应的基础，甚至导致生理和（或）精神依赖性而成为严重的社会问题。n Drugs that affect the CNS can selectively relieve pain,reduce fever,suppress disordered movement,produce sleep or arousal,reduce the desire to eat or depress the tendency to vo
4、mit.Selectively-acting drugs also can be used to treat anxiety,mania,depression,or schizophrenia,and may do so without altering consciousness.n Although CNS-active drugs have wide pharmacological effects and are useful in practice,the abuse of these drugs also can affect lives adversely by producing
5、 physical dependence,toxic effects,and even death.作用于CNS的药物主要通过影响中枢突触传递的不同环节（如递质、受体、受体后的信号转导等），从而改变机体的生理功能。因此，理解和掌握突触传递及其过程、中枢递质和受体，无疑是学习好作用于CNS的药物的关键所在。近年不断发现，神经活性物质随突触前膜除极从末梢释放。其中既包括经典的小分子神经递质如ACh、NA、DA、opioate peptides、5-HT和GABA等，也包括日益增多的神经肽类物质如P物质(P substance)、阿片肽(opium)类等，并提出神经递质(neurotransmitt
6、er)、神经调质(neuromodulator)和神经激素(neurohormone)的概念。神经递质是指神经末梢释放的、作用于突触后膜受体、导致离子通道开放并形成兴奋性突触后电位或抑制性突触后电位的化学物质，其特点是传递信息快，作用强，选择性高。神经调质也是由神经元释放，但其本身不具递质活性，大多与G蛋白偶联的受体结合后诱发缓慢的突触前或突触后电位，并不直接引起突触后生物学效应，但能调制神经递质在突触前的释放及突触后细胞的兴奋性，调制突触后细胞对递质的反应。神经调质的作用开始慢而持久，但范围较广。近年来日益受到重视的一氧化氮(NO)、花生四烯酸(AA)和神经类固醇等也是重要的神经调质，可由神
7、经组织或非神经组织生成。神经激素是由神经末梢释放的化学物质，主要是神经肽类。神经激素释放后，进入血液循环，在远隔的靶器官发挥作用。一般而言，氨基酸类、ACh和单胺类既是递质，也是调质，主要视作用于何处的受体而定。而肽类少数是递质，多数属调质或神经激素。多种神经递质及调质的存在及两者共存于同一神经末梢囊泡，使神经传递和调节的形式更加精细和多样化。另外，一些由非神经元细胞释放的神经营养因子主要通过作用于与酪氨酸蛋白激酶偶联的受体而调节基因表达、控制神经元的生长和表型特征；一些细胞因子、化学因子、生长因子、类固醇激素主要通过影响基因转录而控制脑内一些长时程的变化，如突触可塑性和重构等。总体而言，经典
8、小分子神经递质因其较易合成，更新率快，释放后迅速灭活及重新利用，效应潜伏期及持续时间较短，适宜于完成快速而精确的神经活动。相反，神经肽合成复杂，更新慢，释放量一般较少，失活较缓慢，效应潜伏期与作用时间较长，效应较弥散,影响范围广，适合于调节缓慢而持久的神经活动。经典递质与神经肽的作用是相辅相成的，使信息处理更加复杂，调节活动更加精确和协调。CNS功能虽然非常复杂，但就其功能而言，不外乎兴奋作用和抑制作用。因此，可以将作用于CNS的药物分为两大类，即中枢兴奋药和中枢抑制药。从整体水平来看，中枢兴奋时，其兴奋性自弱到强表现为欣快、失眠、不安、幻觉、妄想、躁狂和惊厥等；中枢抑制则表现为镇静、催眠、抑
9、郁、麻醉、昏迷等。一般来说，CNS的抑制功能比兴奋作用敏感，易受药物影响。在脑内，进化程度高的脑组织结构对药物的敏感性高，大脑皮质的抑制功能又比兴奋功能敏感，对药物作用反应较快。而延脑的生命中枢在生物进化上是最古老的，只有在极度抑制状态时才出现血压下降、呼吸衰竭乃至停止。药物可对CNS某种特殊功能产生选择性作用，如镇痛、抗精神病、解热等。The specific guidelines and fundamental principles governing the use of CNS drugs must be observed.绝大多数CNS药物的作用方式是影响突触化学传递的某一环节，引起
10、相应的功能变化，例如，影响递质的合成、储存、释放和灭活过程，激动或阻断相应的受体等。凡是使抑制性递质合成/释放增多或激动抑制性受体、阻断兴奋性受体，均可引起抑制性效应，反之则可引起兴奋；凡是使兴奋性递质合成/释放增多或激动兴奋性受体，产生CNS兴奋效应，反之则导致CNS抑制。如第15章的镇静催眠药（苯二氮类和巴比妥类）主要是通过与激动CNS中GABAA受体，增加氯通道的通透性和Cl内流，引起神经元膜超极化，导致突触后抑制，使神经细胞兴奋性降低，产生抑制性效应；第18章的抗精神病药（吩噻嗪类为代表）主要是通过阻断中脑皮质和中脑边缘通路的DA受体而产生CNS抑制作用，有效控制精神分裂症的急性发作。
11、对通路选择性较低的抗精神病药如氯丙嗪（chlorpromazine）等，在产生治疗作用的同时，由于能够阻断黑质纹状体通路的DA受体而导致严重的锥体外系反应，这是其不良反应的主要基础；抗抑郁症药主要通过抑制单胺类递质（NA和/或5-HT、DA等）的再摄取、增加突触间隙NA、5-HT的递质浓度而发挥抗抑郁作用；第19章的阿片类镇痛药通过激动CNS阿片受体（opiate receptor），激活了机体的内源性抗痛系统，从而缓解或消除疼痛。过去认为，有些药物只一般地影响神经细胞的能量代谢或膜稳定性。药物的效应随剂量增加外，还表现为作用范围的扩大。这类药物无竞争性拮抗药或特效解毒药，亦称非特异性作用的药
12、物。但现代分子神经药理学研究证明这些过去认为属于非特异性作用的药物也存在着特异的分子机制，如全身麻醉药就是例证（见第14章）。作用于CNS药物作用的方式与作用于传出神经的药物相似，也可按其对递质和受体的作用进行分类，表13-1基本概括了本教材涉及的所有的作用于中枢神经系统药物的主要药理作用、作用靶点和机制。参见：表13-11.Fahnestock M,Yu G,Coughlin M D.ProNGF:a neurotrophic or an apoptotic molecule?Prog Brain Res,2004，146:1071102.Mazzone S B,Canning B J.Central nervous system control of the airways:pharmacological implications.Curr Opin Pharmacol,2002，2(3):2202281.比较neurotransmitter、neuromodulator 和neurohormone的特点。2.试述CNS药理学特点。下一章下一章主菜单主菜单前一章前一章
