1、版权所有版权所有 严禁翻录传播严禁翻录传播 违者必究违者必究20122012年河南省执年河南省执(从从)业药师业药师继续教育网络学习课程继续教育网络学习课程北京中医药大学 吴嘉瑞（副教授、博士、硕士研究生导师）（副教授、博士、硕士研究生导师）含马兜铃酸中草（成）药引起肾损害含马兜铃酸中草（成）药引起肾损害鱼腥草等中药注射剂严重不良反应鱼腥草等中药注射剂严重不良反应和其他药品一样，中药也有不良反应和其他药品一样，中药也有不良反应中药不良反应发生有其自身特点中药不良反应发生有其自身特点执业药师应当了解这些特点执业药师应当了解这些特点意义药物自身因素药物自身因素患者机体因素患者机体因素临床用药因素临
2、床用药因素一一药材品种药材品种二二.药材产地药材产地三三.采集时间采集时间四四.贮存条件贮存条件五五炮制方法炮制方法六六.药品质量药品质量七七药物成分药物成分我国地域辽阔，药用资源极为丰富，中药品种繁多，而且我国用药历史悠久，药名演变过程复杂。因此，同名异物、同物异同名异物、同物异名名等品种混淆现象较为普遍。不同品种的药物之间相互替用和乱用必然会增加不良反应发生的可能性。木木 通通木通木通川木通川木通关木通关木通马兜铃科肾毒性无毒五加皮五加皮五加科萝藦科无毒有毒南五加南五加北五加北五加 许多中药，特别是植物类药所含成分常许多中药，特别是植物类药所含成分常因产地不同而有所区别。因产地不同而有所区
3、别。原因：各地的自然条件如土壤、水质、原因：各地的自然条件如土壤、水质、气候、雨量、光照、温度及海拔高度等相气候、雨量、光照、温度及海拔高度等相差很大，从而导致相同品种而产地不同的差很大，从而导致相同品种而产地不同的中药，成分含量有别。进而影响中药，成分含量有别。进而影响ADRADR发生。发生。0.526%0.205%0.16%乌头总碱含量乌头总碱含量 植物的根、茎、叶、花、果、种子及全草，都有植物的根、茎、叶、花、果、种子及全草，都有一定的生长和成熟期。所以，采集时间是否适当，一定的生长和成熟期。所以，采集时间是否适当，直接影响药物的成分。进而影响直接影响药物的成分。进而影响ADRADR发生
4、。发生。本草经集注本草经集注：其根物多以二月八月采者，谓春：其根物多以二月八月采者，谓春初津润始萌，未充枝叶，势力醇浓也。至秋枝叶初津润始萌，未充枝叶，势力醇浓也。至秋枝叶干枯，津润归流于下。干枯，津润归流于下。春夏季，苦楝素含量高，毒性大春夏季，苦楝素含量高，毒性大有毒蜂蜜，多产于农历七月有毒蜂蜜，多产于农历七月春季，乌头碱含量最高，毒性大春季，乌头碱含量最高，毒性大蜂 蜜苦楝皮乌 头中药富含有蛋白质、淀粉、脂肪、糖类等有机物与多种中药富含有蛋白质、淀粉、脂肪、糖类等有机物与多种无机物，若贮存条件不当，则可产生复杂的理化变化，无机物，若贮存条件不当，则可产生复杂的理化变化，导致部分或整体质变
5、，使原有的性效与毒性发生变化，导致部分或整体质变，使原有的性效与毒性发生变化，进而影响进而影响ADRADR发生与否及严重程度。发生与否及严重程度。明代陈嘉谟明代陈嘉谟本草蒙筌本草蒙筌总论总论云：云：“凡药藏贮，宜常提凡药藏贮，宜常提防。倘阴干、暴干、烘干，未尽去湿，则蛀蚀、霉垢、防。倘阴干、暴干、烘干，未尽去湿，则蛀蚀、霉垢、朽烂，不免为殃。朽烂，不免为殃。”苦杏仁苦杏仁斑斑 蝥蝥升药升药高温高温强光强光析出水银虫蛀酶解失效 减毒 炮制是在中医药理论指导下，根据临床用药和制剂、炮制是在中医药理论指导下，根据临床用药和制剂、调配的需要，并结合药物自身的性质，对原药材进调配的需要，并结合药物自身的
6、性质，对原药材进行的修治加工处理。通过炮制，可以：行的修治加工处理。通过炮制，可以：消除或降低药物的毒性、烈性或副作用；消除或降低药物的毒性、烈性或副作用；增强药物的疗效；增强药物的疗效；便于制剂和贮藏；便于制剂和贮藏；改变药物的性能。改变药物的性能。芫花用时以好醋煮十数沸，去醋，以水芫花用时以好醋煮十数沸，去醋，以水浸一宿晒干用，则毒减也。浸一宿晒干用，则毒减也。醋炙芫花的醋炙芫花的LD50较生品提高了一倍。较生品提高了一倍。促进肠蠕动的作用也较生品增强。促进肠蠕动的作用也较生品增强。双酯型乌头碱双酯型乌头碱 消化系统、循环系统、神经系统毒性消化系统、循环系统、神经系统毒性研究表明：炮制后，
7、总生物碱仅为炮制研究表明：炮制后，总生物碱仅为炮制前的前的15%15%小鼠口服小鼠口服LDLD50 50 提高了提高了2929倍。倍。双酯型乌头碱水解生附子制附子 不合格药品危害人体健康不合格药品危害人体健康 合格药品不等于没有质量问题合格药品不等于没有质量问题 中药饮片的质量问题中药饮片的质量问题 中药制剂的质量问题中药制剂的质量问题药品标准规范完善以假乱真；以次充优以假乱真；以次充优 中药成分复杂，加之中成药多数为中药成分复杂，加之中成药多数为复方制剂，因而中药制剂的质量控制复方制剂，因而中药制剂的质量控制的确存在一定困难。的确存在一定困难。不同药厂生产的同一品种甚至同一不同药厂生产的同一
8、品种甚至同一药厂生产的不同批号产品的质量都可药厂生产的不同批号产品的质量都可能存在差异。能存在差异。特别是中药注射剂的质量问题更应特别是中药注射剂的质量问题更应引起注意引起注意鱼腥草注射液。鱼腥草注射液。吐温80相差八倍 有毒中药的有毒中药的ADRADR发生与其毒性成分密切相关发生与其毒性成分密切相关 举例：砒霜、生乌头、生半夏、雄黄、生附子、水银、生巴豆、生马钱子举例：砒霜、生乌头、生半夏、雄黄、生附子、水银、生巴豆、生马钱子 马钱子：番木鳖碱，马钱子：番木鳖碱，5-10mg5-10mg中毒，中毒，30mg30mg致死致死 巴豆：巴豆油，消化道和皮肤很强的刺激作用巴豆：巴豆油，消化道和皮肤很
9、强的刺激作用 服用巴豆油服用巴豆油2020滴致死。滴致死。绿原酸黄芩苷双黄连双花黄芩致敏药效 无毒中药无毒中药ADRADR的发生亦与所含成分有关的发生亦与所含成分有关一、患者年龄一、患者年龄二、患者性别二、患者性别三、病理状态三、病理状态四、体质差异四、体质差异五、精神因素五、精神因素 儿童 代谢能力和耐受力弱 临床对儿童用药须谨慎选择。有毒的中药和某些作用峻猛的中药应禁用于儿童。此外，儿童用药时也不宜将成人药品直接减量服用，最好选用小儿专用药品。脏腑娇嫩，形气未充 临床上儿童用药量计算方法 体重折算 体表面积折算 直接根据成人用药量，按比例折算儿童用药量。如中医儿科学教材推荐的儿童用药剂量折
10、算比例为：新生儿用成人量的1/6，乳婴儿用成人量的1/3，幼儿用成人量的1/2，学龄儿童用成人量的2/3或接近成人用量。老人老人 代谢、排泄能力减弱，代谢、排泄能力减弱，更易药物蓄积中毒。更易药物蓄积中毒。特别对作用于心血管系统的药物敏感特别对作用于心血管系统的药物敏感 可引起血压升高，心律改变等可引起血压升高，心律改变等一般，成人用药量的一般，成人用药量的3/4附子 举例：麝香具有开窍醒神，破血消痈，散瘀止痛，催生下胎的功效。常量应用于男性患者，不会引起显著危害；应用于月经期或妊娠期妇女，则有导致血崩或堕胎的可能，应慎用或忌用。病理状态下，机体对药物的反应会发生变化，从而影响药物不良反应的发
11、生与否和严重程度。如气分热盛的患者，对大苦大寒类清热药的耐受性增加，可以耐受黄芩、黄连、石膏、栀子等苦寒之品；如肝肾疾病患者，代谢、排泄速度慢，容易导致体内药物蓄积.特别是当使用有毒药物时，要考虑肝肾机能减退这一因素，适当降低用药剂量、缩短用药时间，防止药物蓄积中毒。过敏体质耐受体质特异体质临床表现皮肤损害过敏性休克呼吸系统损害循环系统损害 消化系统损害，等比例最高症状最严重同时出现有少数人对某些药物特别不敏感，称为耐受体质原因有二：其一是因遗传差异导致的先天耐受性，其二是因连续用药产生的后天耐受性。耐受性降低了药物的疗效也抑制了药物的不良反应，如附子，有报道产生耐受性的患者煎服120g而不发
12、生毒性反应。如酶缺陷人群对药物的反应与正常人不同。先天缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的患者在应用磺胺类等药物后即可能发生急性溶血反应。中药也有类似的报道，如服用治疗量的板蓝根糖浆后发生溶血反应，分析可能也与先天缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶有关。溶血反应 精神状态对药理作用和不良反应都能产生重要的影响 安定、乐观的情绪，积极、向上的精神状态能使呼吸、循环系统功能稳定，提高机体的免疫力。烦躁焦虑、忧郁悲观、愤怒恐惧能造成植物神经功能紊乱、神经内分泌功能失调。注射紧张一、给药途径一、给药途径二、用药剂量二、用药剂量三、用药疗程三、用药疗程四、辨证情况四、辨证情况五、组方配伍五、组方配伍六、中西药联用六、中
13、西药联用七七、煎药方法、煎药方法不同的给药途径直接影响药物吸收速度的快慢、吸收量的多少、血浆药物浓度的高低，进而影响到药物作用的快慢、强弱、持续时间。因此，给药途径对中药不良反应的发生与否以及不良反应的严重程度有着重要影响 中药给药途径分为体内给药与体表给药两大类。体内给药包括口服、肌内及皮下、静脉注射、直肠滴注等；体表给药包括皮肤与暴露黏膜给药等。体内给药是药物直接与消化道黏膜、肌肉组织接触，甚或直接注入血液，药物成分易被吸收，并很快分布于全身。体表给药是依靠皮肤、黏膜等吸收药物成分，吸收速度相对缓慢，吸收量也相对少，对人体的作用相对缓和。砒石有剧毒，成人内服用量0.0020.004g，中毒
14、量约0.0050.01g，致死量约为0.10.2g。使用不慎，易导致中毒或死亡；若外用，局部小面积涂敷于正常皮肤，则不一定导致中毒。蚀疮祛腐杀虫劫痰平喘截疟同属体内给药范畴的不同给药方法，也因药物进入机体的具体部位不同，而影响药物成分的吸收速度及其所产生的效应。因而，影响中药不良反应的发生与否及严重程度。口服安全性高注射安全性低思考双黄连双花黄芩连翘无毒ADR静脉注射清热解毒，消痈排脓，利尿通淋无毒 注射给药 严重ADR剂量标准不统一，范围较大用药随意性较大，剂量不规范某些药物本身因素使得剂量难以控制标准不统一；剂量范围大 朱砂：镇心安神定惊 清热解毒明目 朱砂（药典）：0.1-0.5g 朱砂
15、（教材）：0.3-1g硫化汞 误认为中药毒副作用小，用药剂量随意性大。如牵牛子苦寒有毒，一般入汤剂39g，入丸散13g，但有医生处方用量竟达100g以上，患者服后即腹泻，排出粘液样血便，肉眼血尿。某些药物因素使得剂量难以控制 如蜈蚣，辛温有毒，2005年版中国药典中规定的剂量比较严格，为35g。但有些单位调配处方以条为基本单位，而蜈蚣小者仅0.5g，大者可达2g，大小重量相差4倍。某些其他动物药也存在类似问题息风止痉息风止痉通络止痛通络止痛 长期应用某种中药，容易引起药物成分在体内过量蓄积而发生不良反应。如有患者连续42年服用含关木通的龙胆泻肝丸，导致肾衰竭。肾损害牛黄解毒片 慢性砷中毒皮肤损
16、害皮肤色素沉着、皮肤角化过度、疣状增生、皮肤癌血液系统消化系统泌尿系统砷中毒与长期用药有关 不仅有毒药物如此，即使一些药性平和的中药长期应用也会导致严重的不良反应。如甘草 味甘性平无毒，但长期大剂量服用也会出现水肿、高血压、低血钾等假性醛固酮增多症。证：是对机体在疾病发展过程中某一阶段病理本质的概括。辨证：将四诊所搜集的症状、体征及其他资料，在中医药理论指导下进行分析，辨清疾病的原因、性质、部位等，进而，概括判断为某种证候。中医药学历来强调辨证求因，审因论治。临床辨证失误、用药不当，甚或不经辨证、随意滥用，是导致中药ADR原因之一。热证误用温热药物，易导致耗损阴津；寒证乱投寒凉药物，易导致损伤
17、阳气。灵活运用配伍减毒灵活运用配伍减毒审慎对待配伍禁忌审慎对待配伍禁忌避免组方繁多庞杂避免组方繁多庞杂相杀相杀相畏相畏组方中，利用相杀、相畏配伍可降低有毒药物组方中，利用相杀、相畏配伍可降低有毒药物毒性，进而降低毒性，进而降低ADRADR发生的可能性发生的可能性“十八反”、“十九畏”形成于金元时期，是我国中药配伍禁忌理论的重要内容，但历代本草医籍中也可见到“十八反”、“十九畏”药物同用的实例。作为执业药师，应从安全用药的角度考虑，谨慎对待含有“十八反”、“十九畏”的处方。如何看待配伍禁忌中药配伍组方关键在于精巧合法，力图小方轻剂解决问题，尽量避免使用大方。有统计表明，中药不良反应的发生率可能随
18、用药总数的增加而增加。所以，配伍用药以精练为宜，切忌方剂庞大、杂乱。存在共性，可配伍同用存在共性，可配伍同用 医学衷中参西录医学衷中参西录阿斯匹林白虎汤阿斯匹林白虎汤 中西药合用治疗中西药合用治疗“非典非典”注意区别，审慎配伍注意区别，审慎配伍 理论体系不同理论体系不同 用药思想迥异用药思想迥异 来源区别明显来源区别明显 有机酸含量高的中药（乌梅、山楂等）不宜与磺胺类药物合用。大量的有机酸使尿液偏酸性，使磺胺类药物特别是其乙酰化产物在尿液中的溶解度降低，易在肾小管中析出结晶，阻塞、损伤肾小管，引起腰痛、少尿、血尿，甚至可能引起急性肾功能衰竭。磺胺类 石膏、龙骨、牡蛎、瓦楞子等含钙的中药不宜与强
19、心苷类西药合用。易诱发强心苷中毒。所以，临床应用强心苷类药物时要避免与含有钙的中药合用，必须合用时则要减轻用量并密切观察，以防不良反应。强心苷包煎：包煎：粉末或伴有绒毛的药物，宜先用纱布包好，再放入锅中煎煮。例如：旋覆花有毛，服用后吸附食管会引起呕吐；枇杷叶有绒毛，可导致过敏或刺激咽喉。均应包煎。先煎：先煎：有毒药物，如附子、天南星；贝壳类和矿物类药物，如龙骨、牡蛎等，应打碎先煎2030分钟，再放其他药物。不良反应的发生往往是多因素共同作用下的结果。因此，针对某一特定的中药不良反应事件，应当综合分析，确定其关键因素。以下，以龙胆泻肝丸和中药注射剂为典型示例，进行综合分析。龙胆泻肝丸由龙胆、柴胡
20、、黄芩、栀子、泽泻、关木通、车前子、当归、地黄、炙甘草组成。2002年第二期药品不良反应信息通报龙胆泻肝丸致肾损害。国家药品不良反应监测中心数据库中，有龙胆泻肝丸引起肾损害的病例报告12例。国内期刊文献报道 70例，27例肾衰竭，43例轻度肾损害。肾损害胞浆毒学说胞浆毒学说肾缺血学说肾缺血学说细胞凋亡学说细胞凋亡学说 肾小管上皮细胞转分化学说肾小管上皮细胞转分化学说马兜铃酸的马兜铃酸的DNA加成物学说加成物学说马兜铃酸肾损害用法失宜36g10120g剂量过大肾损害长期服用 3040年年 汉代汉代神农本草经神农本草经始载始载“木通木通”药用药用 新修本草新修本草 证类本草证类本草 中国药学大辞典
21、中国药学大辞典宋代以前木通科五叶木通等入药宋代开始毛茛科川木通入药近代马兜铃科关木通开始药用 品种混淆取消了关木通、广防己、青木香的药用标准规定含马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲的中药制剂，严格按处方药管理；增补说明书使用注意内容；肾功能不全者禁用。慎用NoImageNoImage禁用2005年国家药品不良反应监测中心收到不良反 应报告17.3万份，中药占14%,其中中药注射剂引起的不良反应占中药不良反应总数75%。前十期药品不良反应信息通报中涉及的中药注射剂品种达8种之多，占通报品种总数的21%，占通报中药品种总数的66%。NoImageNoImageNoImageNoImageNoImage
22、严重过敏反应严重过敏反应急性肾功能损害急性肾功能损害溶血反应溶血反应药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报提及的中药注射剂提及的中药注射剂严重不良反应严重不良反应安全性受到质疑大分子杂质合并用药原药材成分过敏体质中药注射剂ADR辅料给药剂量和滴速名称名称总例数总例数严重病例严重病例死亡死亡过敏性休克过敏性休克新鱼腥草素钠注射剂新鱼腥草素钠注射剂84884836364 41515鱼腥草注射液鱼腥草注射液449744972182183131114114复方蒲公英复方蒲公英4 40 00 00 0炎毒清注射液炎毒清注射液0 00 00 00 0鱼金注射液鱼金注射液1391394 40 03 3总计
23、总计54885488258258353513213219881988年年-2006-2006年年5 5月月3131日，国家药品不良反应监测中心共收日，国家药品不良反应监测中心共收到鱼腥草注射液等到鱼腥草注射液等7 7个注射剂严重不良反应个注射剂严重不良反应258258例。例。上表数据检索时间：上表数据检索时间：19881988年年-2006-2006年年5 5月月3131日日NoImage无论是国产的还是进口的吐温80，均可引发豚鼠和犬的阳性过敏反应鱼腥草注射液（9个企业，19批次）吐温80含量为0.07%0.59%表明：不同企业生产的鱼腥草注射液中吐温80的含量相差8倍，使用存在一定随意性探讨中药不良反应发生原因和影响因素的目的，在于有的放矢地制定不良反应预防措施，降低不良反应发生率，提高用药安全性。提高药品质量审慎合理用药关注患者体质加强ADR监测执业药师应履行的职责
