1、中药饮片中药饮片*一、概述一、概述 二、二、GMP对验证的要求对验证的要求 三、验证分类方式三、验证分类方式 四、中药饮片生产验证内容四、中药饮片生产验证内容 五、回顾性验证方法的应用五、回顾性验证方法的应用 中药饮片生产验证中药饮片生产验证2（一）含义（一）含义 验证验证 任何任何程序、生产过程、设备、物料、程序、生产过程、设备、物料、活动或系统活动或系统确实能达到预期结果确实能达到预期结果的的有文件证明的有文件证明的一系一系列列。（验证（验证对象、对象、目的、目的、活动过程、活动过程、体现方式体现方式）中药饮片生产全过程包括从生产厂房、设备、设中药饮片生产全过程包括从生产厂房、设备、设施，
2、使用的物料，生产工艺，过程控制，人员素质，施，使用的物料，生产工艺，过程控制，人员素质，检验方法，清洁卫生，消毒效果，产品性能等一系列检验方法，清洁卫生，消毒效果，产品性能等一系列活动。活动。“验证验证”-通过检查和提供客观证据通过检查和提供客观证据,表表明规定的要求已经满足的认可。明规定的要求已经满足的认可。“确认确认”-通过检查和提供客观证据通过检查和提供客观证据,表表明明一些针对某一特定予期用途一些针对某一特定予期用途的要求已经满足的要求已经满足的认可。的认可。4 1、验证是、验证是GMP的重要组成部分的重要组成部分 2、验证贯穿在中药饮片生产全过程中、验证贯穿在中药饮片生产全过程中 3
3、、验证是证实设计、验证是证实设计、确立文件的过程确立文件的过程 4、验证是落实预防为主的主要手段验证是落实预防为主的主要手段 5、验证是验证是GMP动态管理的重要内容之一动态管理的重要内容之一5 1、验证是、验证是GMP的的重要重要组成部分组成部分 （1）中药饮片生产验证从无到有，从初识到逐步）中药饮片生产验证从无到有，从初识到逐步掌握；掌握；（2）验证是）验证是GMP的核心内容，其理论、方法、手的核心内容，其理论、方法、手段、实际应用将不断的完善、发展和提高；段、实际应用将不断的完善、发展和提高；（3）中药饮片）中药饮片“补充规定补充规定”提出的设备验证和工提出的设备验证和工艺验证，促使中药
4、饮片实施艺验证，促使中药饮片实施GMP向纵深发展。向纵深发展。6 设计是否符合产品优质、安全、有效；设计是否符合产品优质、安全、有效；验证前有文件的草案或初稿，如工艺规程、验证前有文件的草案或初稿，如工艺规程、标准操作规程、批生产记录、内控标准、检验操作标准操作规程、批生产记录、内控标准、检验操作规程等。通过验证确立各项技术文件和管理文件。规程等。通过验证确立各项技术文件和管理文件。（包括技术标准、管理标准和记录）（包括技术标准、管理标准和记录）2、验证贯穿在中药饮片生产全过程中、验证贯穿在中药饮片生产全过程中（见生产管理）（见生产管理）7 4、验证是落实、验证是落实预防为主预防为主的主要手段
5、的主要手段 验证时可安排以下试验，起到预防为主的作用。验证时可安排以下试验，起到预防为主的作用。v最差条件试验最差条件试验 指导致失败几率比正常情况高得多的试验条件。指导致失败几率比正常情况高得多的试验条件。v 极限试验极限试验 指采用控制指标的上下限试验。指采用控制指标的上下限试验。v 挑战性试验挑战性试验 指在苛刻条件下，能否确保达到预定质量要求的试指在苛刻条件下，能否确保达到预定质量要求的试验。如灭菌或清洁验证时，加入活菌试验等。验。如灭菌或清洁验证时，加入活菌试验等。8 5、验证是、验证是GMP动态管理的重要内容之一动态管理的重要内容之一 动态管理的重要举措：动态管理的重要举措：过程监
6、控过程监控 验证验证/再验证再验证 不断修订规程不断修订规程 始终如一的培训、教育、达到知识的增值。始终如一的培训、教育、达到知识的增值。动态管理也是动态管理也是GMP的特点之一的特点之一9验证验证验证管理验证管理组织机构与职责，验证文件管组织机构与职责，验证文件管理，验证项目实施管理等。理，验证项目实施管理等。验证验证项目实施项目实施 项目确定、方案、批准、实施、项目确定、方案、批准、实施、报告、证件、文件等报告、证件、文件等验证验证项目内容项目内容 中药饮片生产过程关键工序的中药饮片生产过程关键工序的设备验证和工艺验证。设备验证和工艺验证。示图示图110 1、组织机构与职责、组织机构与职责
7、 （1）制定和修订验证管理规程；制定和修订验证管理规程；制定验证计划，并监督实施；制定验证计划，并监督实施；组织验证方案的会签和审核工作；组织验证方案的会签和审核工作；日常验证活动的组织和协调；日常验证活动的组织和协调；参加有关项目的验证活动；参加有关项目的验证活动；验证文件管理工作。验证文件管理工作。（一）验证管理（一）验证管理二、二、GMP对验证的要求对验证的要求11 企业主管负责人企业主管负责人 验证领导小组或验证领导小组或 验证管理委员会验证管理委员会 工艺验工艺验 工程验工程验 检验验检验验 物料验物料验 其它验其它验 证小组证小组 证小组证小组 证小组证小组 证小组证小组 证小组证
8、小组 工艺工艺 设备设备 检验检验 供应商供应商 产品产品 设施设施 计量计量 储存期储存期 其它其它管理机构管理机构或岗位或岗位1、组织机构与职责、组织机构与职责12 2、验证文件管理、验证文件管理 包括包括验证管理文件验证管理文件、验证项目文件验证项目文件和和验证后确验证后确立的文件立的文件三个方面。三个方面。（1）验证管理文件（参考内容）验证管理文件（参考内容）验证管理规程；验证管理规程；验证组织机构；验证组织机构；验证机构及人员职责；验证机构及人员职责；验证项目计划、立项、审批程序；验证项目计划、立项、审批程序；验证方案的编制与审批程序；验证方案的编制与审批程序；验证组织实施验证组织实
9、施SMP；验证文件归档保管验证文件归档保管SMP；其它。其它。（一）验证管理（一）验证管理13 验证方案验证方案 封面封面-项目名称、编号、验证方式、起草人、项目名称、编号、验证方式、起草人、审核人、批准人签名；审核人、批准人签名；概述概述-文件依据、验证条件、验证时间、进文件依据、验证条件、验证时间、进度要求、人员分工等；度要求、人员分工等；内容内容-验证对象、目的及范围；验证试验内验证对象、目的及范围；验证试验内容及人员；验证方法及认可标准；试验用仪器、设备容及人员；验证方法及认可标准；试验用仪器、设备及场地；记录表格及审批表格等。及场地；记录表格及审批表格等。2、验证文件管理、验证文件管
10、理14 试验结果及记录试验结果及记录 试验数据的原始记录；数据汇总、整理、分析；试验数据的原始记录；数据汇总、整理、分析；偏差分析及漏项说明；其它。偏差分析及漏项说明；其它。验证报告验证报告 封面封面,统一格式统一格式;综述验证试验情况概要及说明综述验证试验情况概要及说明;试验结果小结试验结果小结;验证结论及总体评价验证结论及总体评价;再验证计划；确再验证计划；确立的正式文件；审批者意见、签名、日期等。立的正式文件；审批者意见、签名、日期等。15 验证证件验证证件 验证合格证明或验证合格证明书。验证合格证明或验证合格证明书。（3）验证后确立的正式文件）验证后确立的正式文件 包括技术标准如工艺规
11、程、内控标准及包括技术标准如工艺规程、内控标准及SMP、SOP等纳入企业文件管理。等纳入企业文件管理。3、验证项目、验证项目实施实施管理管理 见见（二）（二）16（二）验证项目实施程序（二）验证项目实施程序 根据企业验证计划，提出具体验证项目根据企业验证计划，提出具体验证项目，会审、，会审、批准后批准后立项立项。方案由各验证项目小组负责起草，并根据专业分方案由各验证项目小组负责起草，并根据专业分工，分别编制。工，分别编制。方案经批准后实施方案经批准后实施。二、二、GMP对验证的要求对验证的要求17 3、组织实施验证、组织实施验证 （-设备、仪器、试剂、物料、标准设备、仪器、试剂、物料、标准器及
12、器及SOP包括文件资料和人员培训等；包括文件资料和人员培训等；（-实施中需修改或补充方案实施中需修改或补充方案的，应有正式报告，批准后执行；的，应有正式报告，批准后执行；（-实施情况认真记录在事先设计好实施情况认真记录在事先设计好的表格中，仔细分析；的表格中，仔细分析；-分阶段做好小结与评价工作。分阶段做好小结与评价工作。（二）验证项目实施程序（二）验证项目实施程序18 4、验证报告及审批、验证报告及审批 （-按照验证方案核对各阶段的验证按照验证方案核对各阶段的验证工作；工作；（-数据整理分析后，以技术报告形数据整理分析后，以技术报告形式总结验证结果；式总结验证结果；（3）-小组编制验证报告，
13、并提出最终小组编制验证报告，并提出最终评价和结论；评价和结论；（4）-验证总负责人审核、批准并签署验证总负责人审核、批准并签署意见意见。（二）验证项目实施程序（二）验证项目实施程序19 5、发放验证证明、发放验证证明 验证总负责人签发验证证书或其它文件。验证总负责人签发验证证书或其它文件。验证立项、方案、记录、报告、验证立项、方案、记录、报告、证书等应归证书等应归 档档保管；保管；确立的文件按企业确立的文件按企业“文件全过程管理规程文件全过程管理规程”批批准后下达。准后下达。按验证报告中再验证计划定期实施按验证报告中再验证计划定期实施。（二）验证项目实施程序（二）验证项目实施程序20 1、中药
14、饮片生产验证项目包括、中药饮片生产验证项目包括 厂房、设施、厂房、设施、设备、工艺、物料、清洁、质量控制方法、检验方法设备、工艺、物料、清洁、质量控制方法、检验方法适用性以及计算机等验证。适用性以及计算机等验证。2、中药饮片补充规定、中药饮片补充规定 “生产过程中关键工序应进行设备验证和工艺验生产过程中关键工序应进行设备验证和工艺验证证”。中药饮片生产过程的关键工序，如净制、切制、中药饮片生产过程的关键工序，如净制、切制、炮炮 炙等。炙等。二、二、GMP对验证的要求对验证的要求21 基础基础 设备设备 炮制炮制 品种品种 目的目的 性能确认性能确认 工艺验证工艺验证 产品验证产品验证物料验证物
15、料验证清洗验证清洗验证 重现性重现性检验方法检验方法 工艺参数（条件）工艺参数（条件）可靠性可靠性厂房与设厂房与设施验证等施验证等 产品性能产品性能(质量标准质量标准)稳定性稳定性 符合性符合性22（一）前验证（一）前验证 前验证是指新产品、新工艺、新设备等在正式投入前验证是指新产品、新工艺、新设备等在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。前验证前验证 常用于：常用于：（1）产品要求高或有特殊质量要求的饮片；）产品要求高或有特殊质量要求的饮片；（2）靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工）靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程；艺过
16、程；（3）缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、新）缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、新系统等。系统等。23 1、设备验证、设备验证 设备验证的前验证一般按设计确认（设备验证的前验证一般按设计确认（DQ）（预确认）、）（预确认）、安装确认（安装确认（IQ）、运行确认（）、运行确认（OQ）性能确认（）性能确认（PQ）进行。）进行。（1）预确认）预确认 是对设备的设计与选型的确认。是对设备的设计与选型的确认。（2）安装确认）安装确认 一是检查供应商所提供的技术资料是否符合要求；一是检查供应商所提供的技术资料是否符合要求；二是根据工艺流程、安装图纸检查设备的安装情况是二是根据工艺流程、安装图纸检
17、查设备的安装情况是否符合要求。否符合要求。检查常包括以下内容：检查常包括以下内容：1技术资料检查归档技术资料检查归档 2备品备件的验收备品备件的验收 3安装的检查与验收安装的检查与验收 （一）前验证（一）前验证24（3）运行确认）运行确认 按草拟的按草拟的SOP进行单机或系统的运行试验即试车，进行单机或系统的运行试验即试车，为确认设备或系统各项技术参数能稳定的达到设定要为确认设备或系统各项技术参数能稳定的达到设定要求进行的一系列试验。求进行的一系列试验。应注意：应注意：1计量器具的检定与校验；计量器具的检定与校验；2设备的各项功能测试；设备的各项功能测试；3有各项相关的有各项相关的SOP草案；
18、草案；4操作人员的培训与考核。操作人员的培训与考核。1、设备验证、设备验证25（4）性能确认）性能确认 是确认设备或系统确实能达到设计和是确认设备或系统确实能达到设计和GMP要求而进行要求而进行的系统试验。如确认设备运行的可靠性，主要运行参数的的系统试验。如确认设备运行的可靠性，主要运行参数的稳定性和运行结果的重现性等一系列试验。其实际意义即稳定性和运行结果的重现性等一系列试验。其实际意义即模拟生产。模拟生产。应注意：应注意：1检测仪器等必须有校验证书；检测仪器等必须有校验证书；2应有取样计划、试验方法和认可标准；应有取样计划、试验方法和认可标准；3应有设备、工艺、检验等各项有关的应有设备、工
19、艺、检验等各项有关的SOP；4试验至少重复三次；试验至少重复三次；5有事先设计好的各项记录，包括批生产记录等。有事先设计好的各项记录，包括批生产记录等。1、设备验证、设备验证26 工艺验证与设备及系统的确认实际上是一个不可分工艺验证与设备及系统的确认实际上是一个不可分割的整体。当新工艺需进行前验证时应符合以下要求。割的整体。当新工艺需进行前验证时应符合以下要求。（1）条件）条件 1有较充分和完整的设计开发资料；有较充分和完整的设计开发资料；2试验记录，记录中反映出数据没有明显的异常波动试验记录，记录中反映出数据没有明显的异常波动情况；情况；3设计参数已经优选确定，控制范围已明确；设计参数已经优
20、选确定，控制范围已明确；4产品的稳定性试验已有结论；产品的稳定性试验已有结论；5厂房、设施、设备、检验等相关验证已符合要求，厂房、设施、设备、检验等相关验证已符合要求，并有合格结论；并有合格结论；6验证试验文件（草案）齐备。验证试验文件（草案）齐备。2、工艺验证与产品验证、工艺验证与产品验证（一）前验证（一）前验证27-从中试开始，确认设计的工艺从中试开始，确认设计的工艺条件是否合理；条件是否合理；（合理性）（合理性）-确定商业批次的试生产，制定确定商业批次的试生产，制定现行的生产工艺规程；现行的生产工艺规程；（适用性）（适用性）-验证现行生产工艺规程可控性验证现行生产工艺规程可控性和重现性，
21、确立正式的工艺规程；和重现性，确立正式的工艺规程；（稳定性）（稳定性）-按工艺流程进行系统的验证，按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。产品符合标准要求。（符合性）（符合性）2、工艺验证与产品验证、工艺验证与产品验证28 同步验证是指生产中某项工艺、设备或同步验证是指生产中某项工艺、设备或 系系统等运行的同时进行的验证统等运行的同时进行的验证。（1）各环节生产操作的工序能力较充分；各环节生产操作的工序能力较充分；（2）生产条件较稳定，有相当的经验和把握；生产条件较稳定，有相当的经验和把握；（3）过程监控计划较完善；过程监控计划较完善；（4）相关内容的验证结论稳定、可靠。相关内容的验证结论
22、稳定、可靠。29（1）确定验证对象；）确定验证对象；（2）确定验证的文件依据；）确定验证的文件依据；（3）确定变量标准及限度范围；）确定变量标准及限度范围；（4）确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；）确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；（5）确定取样、检测、数据分析方式和方法；）确定取样、检测、数据分析方式和方法；（6）按规定进行验证试验，并记录；）按规定进行验证试验，并记录；（7）数据分析、结果、结论、评价等；）数据分析、结果、结论、评价等；（8）批准结论。）批准结论。30 回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产
23、的工艺条件适用性的验证实正常生产的工艺条件适用性的验证。1、条件、条件 （1）历史资料较完整历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间，能取到足够的连续批次或生产时间的数据；的数据；（2）有以）有以数值表示数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；的，可以进行统计分析的检测结果；（3）产品的质量数据能）产品的质量数据能确切的反映确切的反映出相应的工艺条件；出相应的工艺条件；（4）有关的工艺）有关的工艺变量是标准化变量是标准化的，且始终处于受控状态。的，且始终处于受控状态。31 （1）确定验证对象；）确定验证对象；（2）根据验证对象确定选用的历史资料；）根据验证对象确定选用的历史资料；（3）按
24、随机取样的原则及选用的）按随机取样的原则及选用的数理统计工具收数理统计工具收集数据；集数据；（4）按规定方法进行数据汇总、整理；）按规定方法进行数据汇总、整理；（5）按统计规律进行数据分析；）按统计规律进行数据分析；（6）按判断原则得出结论；）按判断原则得出结论；（7）结论经规定程序审核、批准；）结论经规定程序审核、批准；（8）按提供的信息改进、提高。）按提供的信息改进、提高。32 再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、系统或物料，在生产一定周期后进行的验证。及设备、系统或物料，在生产一定周期后进行的验证。1、以下情况常需进行再验证
25、：、以下情况常需进行再验证：（1）关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；）关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；（2）影响饮片质量的主要因素发生改变时；）影响饮片质量的主要因素发生改变时；（3）趋势分析中发现有系统性偏差；）趋势分析中发现有系统性偏差；（4）批次量发生数量级变更；）批次量发生数量级变更；（5）法规要求或体系认证需要再验证。）法规要求或体系认证需要再验证。33 2、再验证要求、再验证要求 （1）验证管理规程中应有明确规定。）验证管理规程中应有明确规定。（2）实际工作是否按再验证计划进行，有否再验）实际工作是否按再验证计划进行，有否再验证工作报告。证工作报告。（3）再验证反应出的问
26、题是否有处理记录，结果）再验证反应出的问题是否有处理记录，结果是否符合要求，相应文件是否按规定修改。是否符合要求，相应文件是否按规定修改。（4）再验证亦可采用同步验证或回顾性验证。）再验证亦可采用同步验证或回顾性验证。34（一）（一）设备验证设备验证（关键工序）（关键工序）设备验证是指对中药饮片生产设备的设计、选设备验证是指对中药饮片生产设备的设计、选型、安装、运行及性能的正确性和工艺适应性的测型、安装、运行及性能的正确性和工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求及规定的技试和评估，证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标，并能满足中药饮片生产的需要。术指标，并能满足中药饮片生产的需要
27、。35 1、设备选型要求、设备选型要求 （1）满足中药饮片炮制工艺参数要求；满足中药饮片炮制工艺参数要求；（2）适用范围和精度应符合生产和检验要求）适用范围和精度应符合生产和检验要求；（3）设备材质）设备材质（含工具、容器）表面易清洗消毒（含工具、容器）表面易清洗消毒 不易产生脱落物，不不易产生脱落物，不 发生化学反应，不吸附中药材、发生化学反应，不吸附中药材、中药饮片中药饮片；（4）中药饮片生产关键工序涉及设备如：）中药饮片生产关键工序涉及设备如：净制净制干燥，切制干燥，切制-润药，炮炙润药，炮炙-蒸、炒、炙、煅蒸、炒、炙、煅发酵、发芽等设备。发酵、发芽等设备。（一）（一）设备验证设备验证3
28、6 2、选用验证方式、选用验证方式 表表1 ：可结合工艺验证进行可结合工艺验证进行（一）（一）设备验证设备验证37 干燥设备验证方案干燥设备验证方案 项目名称：项目名称：型干燥箱型干燥箱 项目编号：项目编号：验证形式：验证形式：前验证前验证 验证日期：验证日期：表表2例例1.P1（一）（一）设备验证设备验证3、设备验证示例、设备验证示例 示例示例138参加验证人员：参加验证人员：表表3例例1.P239 1.概述概述 _干燥箱通常由小车、架盘和箱体组成，饮干燥箱通常由小车、架盘和箱体组成，饮片经热风加温、循环，并不断排出湿空气，直到饮片经热风加温、循环，并不断排出湿空气，直到饮片干燥。片干燥。2
29、.验证目的验证目的 2.1 设备安装、运行、性能符合设计要求；设备安装、运行、性能符合设计要求；2.2 资料、文件符合资料、文件符合GMP要求；要求；2.3 饮片质量及收率符合工艺规定要求。饮片质量及收率符合工艺规定要求。例例1.P340 3.文件文件 3.1 已有文件已有文件 3.1.1 设备使用说明书、设备合格证；设备使用说明书、设备合格证；3.1.2 饮片生产工艺规程及干燥岗位的饮片生产工艺规程及干燥岗位的SOP和记录；和记录；3.1.3 饮片质量标准及检验操作规程等。饮片质量标准及检验操作规程等。3.2 需草拟文件需草拟文件 3.2.1 设备使用设备使用SOP，清洁，清洁 SOP和记录
30、；和记录；3.2.2 设备维护、保养设备维护、保养SOP和记录；和记录；3.2.3 其它有关文件和记录等。其它有关文件和记录等。例例1.P441 4.4.1予确认予确认 4.1.1 确认内容确认内容 见见表表4 4.1.2 记录记录 见见表表4 4.1.3 小结与评价小结与评价 设备材质符合设备材质符合GMP要求，设备参数满足中药要求，设备参数满足中药饮片干燥要求，设备性能、容积、适用范围满足生饮片干燥要求，设备性能、容积、适用范围满足生产要求，设备供应商售后服务满意等产要求，设备供应商售后服务满意等。评价人评价人 审核人审核人 日期日期例例1.P542 4.1.12 记录记录 表表4 选购人
31、选购人 复核人复核人 日期日期例例1.P643 4.2安装确认安装确认表表5表表6 4.2.3 小结与评价小结与评价 设备外包装、设备材质、性能、规格、组件、设备外包装、设备材质、性能、规格、组件、仪表及文件等符合合同要求；设备安装及配套设施仪表及文件等符合合同要求；设备安装及配套设施符合安装图纸要求等。符合安装图纸要求等。评价人评价人 审核人审核人 日期日期例例1.P744 检查人检查人 复核人复核人 日期日期表表5例例1.P845 检查人检查人 复核人复核人 日期日期例例1.P946 检查人检查人 复核人复核人 日期日期例例1.P1047 1 空载热分布试验空载热分布试验 留点温度计记录升
32、温、恒温、降温过程，连续留点温度计记录升温、恒温、降温过程，连续三次，观察温度分布情况。三次，观察温度分布情况。温度计应在进出风口、上、中、下各箱均匀分温度计应在进出风口、上、中、下各箱均匀分布，可标注分布图，记录各点温差应小于布，可标注分布图，记录各点温差应小于 C，试验应重复三次。试验应重复三次。2记录记录 见见表表84.3.3 小结与评价小结与评价 （略）（略）例例1.P1148 2记录记录 表表8 试验人试验人 复核人复核人 日期日期例例1.P1249 4.4 性能确认性能确认 用空白料或实物模拟实际生产试验，重点考察影用空白料或实物模拟实际生产试验，重点考察影响饮片质量的各项技术参数
33、。响饮片质量的各项技术参数。4.1 文件文件 饮片干燥岗位饮片干燥岗位SOP，干燥箱清洁规程，干燥箱清洁规程，饮片质量饮片质量标准，标准，检验操作规程，取样检验操作规程，取样SOP等。等。例例1.P1350 操作人操作人 复核人复核人 日期日期 操作人操作人 复核人复核人 日期日期表表9例例1.P1451 4.3 小结与评价（略）小结与评价（略）评价人评价人 审核人审核人 日期日期 5.综合分析与总体评价综合分析与总体评价（略）（略）(包括偏差分析和漏项说明）包括偏差分析和漏项说明）6.总结论（略）总结论（略）7.再验证计划再验证计划 7.1 仪表每半年校对一次；仪表每半年校对一次；7.2 每
34、年设备大修后进行运行确认和性能确认；每年设备大修后进行运行确认和性能确认；7.3 附件有变化时进行再验证；附件有变化时进行再验证；7.4 配套系统有变化时进行再验证；配套系统有变化时进行再验证；7.5 其它需要时进行再验证。其它需要时进行再验证。例例1.P1552 表表11 8.确立的正式文件确立的正式文件 经验证后正式建立的文件，执行企业文件全过程经验证后正式建立的文件，执行企业文件全过程SMP。确立的正式文件可列表确立的正式文件可列表 例例1.P1653 9.审批意见审批意见 审核人审核人 批准人批准人 日期日期 10.批准证书批准证书 企业名称企业名称表表12例例1.P1754 1、含义
35、、含义 工艺验证指与加工产品有关的工艺过程的验工艺验证指与加工产品有关的工艺过程的验证；证；即指证明工艺可靠性和重现性的验证。即指证明工艺可靠性和重现性的验证。FDA工艺验证定义：工艺验证是建立提供特工艺验证定义：工艺验证是建立提供特定的工艺能够稳定地生产符合其预定的规格标准定的工艺能够稳定地生产符合其预定的规格标准和质量特性的高度保证的文件。和质量特性的高度保证的文件。55 表表1356 （1）工艺参数的可控性与重现性；）工艺参数的可控性与重现性；（2）收率与物料消耗的稳定性；）收率与物料消耗的稳定性；（3）中间产品或成品质量的符合性。）中间产品或成品质量的符合性。4、产品验证、产品验证 证
36、明全过程的生产按规定工艺所生产的产品证明全过程的生产按规定工艺所生产的产品符合预定的质量标准。符合预定的质量标准。57 工序工序品种品种产品验证产品验证产品验证产品验证产品验证产品验证产品验证产品验证 选选 洗洗 切切 干燥干燥 工艺验证工艺验证药药材材粉粉炮炮制制品品成成品品半半成成品品工艺验证工艺验证中间产品性能验证中间产品性能验证581）有各种操作）有各种操作SOP，包括检验，包括检验SOP（草案）；（草案）；（2）各工序确认内容的测试项目应有较强的针对）各工序确认内容的测试项目应有较强的针对性；性；（3）收集数据应仔细、清楚，能反映事实；）收集数据应仔细、清楚，能反映事实；（4）慎重选
37、用）慎重选用“最差条件试验最差条件试验”或或“极限试验极限试验”；（5）试验有足够的重复次数，证明其重现性。）试验有足够的重复次数，证明其重现性。59 例例2.P160 炙黄芪饮片系公司传统产品，已有炙黄芪饮片系公司传统产品，已有年生产历史，年生产历史，为进一步证实该饮片蜜炙工艺的稳定性，在特殊监为进一步证实该饮片蜜炙工艺的稳定性，在特殊监控条件下，随生产进行三批同步验证。控条件下，随生产进行三批同步验证。1.1 文件依据文件依据 炙黄芪饮片工艺规程及蜜炙岗位炙黄芪饮片工艺规程及蜜炙岗位SOP和记录和记录 蜜炙所用设备使用、清洁蜜炙所用设备使用、清洁SOP和记录和记录 黄芪、净黄芪片、炙黄芪饮
38、片的内控质量标准黄芪、净黄芪片、炙黄芪饮片的内控质量标准和检验操作规程及记录和检验操作规程及记录 其它有关文件和记录其它有关文件和记录例例2.P261 1.2 验证条件验证条件 1.2.1 生产涉及到的厂房，设备、设施等验证工作已生产涉及到的厂房，设备、设施等验证工作已完成；完成；1.2.2 计量检定，检验方法验证已完成；计量检定，检验方法验证已完成；1.2.3 生产工艺及工艺监控已有一定经验。生产工艺及工艺监控已有一定经验。1.3 验证范围验证范围 蜜炙工艺过程中的工艺条件，物料消耗及产品性蜜炙工艺过程中的工艺条件，物料消耗及产品性能的确认能的确认 1.4 蜜炙工艺流程简图蜜炙工艺流程简图
39、黄芪饮片黄芪饮片加蜜加蜜-拌匀、稍闷拌匀、稍闷-炒制炒制-晾凉晾凉-炙黄芪炙黄芪例例2.P362 2.蜜炙工艺验证内容蜜炙工艺验证内容 2.1 确认内容确认内容 2.1.1 工艺条件：工艺条件：加蜜、炒制工艺条件的加蜜、炒制工艺条件的 可控性；可控性；2.1.2 物料消耗：物料消耗：蜜量消耗及收率的稳定性；蜜量消耗及收率的稳定性；2.1.3 产品性能：产品性能：炙黄芪质量符合中国药典标准。炙黄芪质量符合中国药典标准。2.2 具体指标：具体指标：2.2.1 工艺条件工艺条件 蜜含水量蜜含水量 19%1%加蜜量加蜜量 20%2%拌闷时间拌闷时间 23小时小时 炒制温度炒制温度120 10 炒制时间
40、炒制时间 2030分钟分钟例例2.P463 2.2.2 物料消耗物料消耗 蜜量控制在蜜量控制在1822kg 收率收率 98%2%炙黄芪量炙黄芪量 （黄芪饮片（黄芪饮片+炼蜜量）炼蜜量）2.2.3 质量指标质量指标 应符合企业内控标准应符合企业内控标准 炒制岗位炙黄芪含黄芪甲炒制岗位炙黄芪含黄芪甲苷（苷（C41H68O14）量不得少于）量不得少于0.035%（中国药典要求不得少于（中国药典要求不得少于0.030%）收率收率=100%例例2.P564 黄芪饮片黄芪饮片_kg 炼蜜炼蜜_kg 合计合计_kg _型旋转式电加热炒药锅及其使用、清洗型旋转式电加热炒药锅及其使用、清洗SOP。炙黄芪片质量标
41、准及检验操作规程。炙黄芪片质量标准及检验操作规程。例例2.P665 2.6.1工艺条件工艺条件 表表15操作人操作人 复核人复核人 日期日期例例2.P766 2.6.2 收率与质量收率与质量 表表16测试人测试人_ 复核人复核人 日期日期_例例2.P867 v 含量以平均值计入，且数值应经含量以平均值计入，且数值应经 t 检验，检验，当当P0.05 时，数据有效。时，数据有效。也可计算也可计算RSD值值 5%取样方法：每锅出料后，在盛料容器的不同部位取样取样方法：每锅出料后，在盛料容器的不同部位取样混合为一个样品，批量为混合为一个样品，批量为 6 锅时共获锅时共获6个样品，为个样品，为a、b、
42、c、d、e、f 其记录与计算如下。其记录与计算如下。表表17计算人计算人 复核人复核人 日期日期例例2.P968 评价人评价人_审核人审核人 日期日期_ 例例2.P1069 附件：附件：确立文件（有无修改内容）确立文件（有无修改内容）1）炙黄芪岗位）炙黄芪岗位SOP含设备使用及清洗含设备使用及清洗SOP共共_份；份；2）工序中间产品质量标准及检验操作规程共）工序中间产品质量标准及检验操作规程共_份；份；3）工序操作记录及监控记录共）工序操作记录及监控记录共_份。份。4）其它文件。）其它文件。表表18例例2.P1170 （1）有验证计划或方案；生产只有批生产指令。）有验证计划或方案；生产只有批生
43、产指令。（2）参加验证项目小组人员到现场，按分工进行）参加验证项目小组人员到现场，按分工进行工作；生产只有生产工人操作和现场监控。工作；生产只有生产工人操作和现场监控。（3）同步验证取样计划较细；生产按常规监控、）同步验证取样计划较细；生产按常规监控、取样。取样。（4）验证工作完成后有完整的验证报告；生产文）验证工作完成后有完整的验证报告；生产文件为批生产记录或批档案。件为批生产记录或批档案。71（一）统计表分析（一）统计表分析 当某个品种的中药饮片生产工艺稳定，当某个品种的中药饮片生产工艺稳定，成品质量能控制在正常波动范围内，且记录成品质量能控制在正常波动范围内，且记录资料完整，能在近年内取
44、到足够的连续批次资料完整，能在近年内取到足够的连续批次或连续时间的数据时，可收集数据进行回顾或连续时间的数据时，可收集数据进行回顾性验证。性验证。五、五、回顾性验证方法的应用回顾性验证方法的应用72 中药饮片牡丹皮回顾性验证中药饮片牡丹皮回顾性验证1.数据来源数据来源 从年度从年度 2月份生产的月份生产的15个连续批号的批检验记录中收个连续批号的批检验记录中收集水分、总灰分、酸不溶性灰分、含量、片型、药屑、集水分、总灰分、酸不溶性灰分、含量、片型、药屑、杂质等数据。杂质等数据。2.验证方法验证方法 按中药饮片按中药饮片牡丹皮内控质量标准要求确认。牡丹皮内控质量标准要求确认。例例3.PI（一）统
45、计表分析（一）统计表分析733.认可标准认可标准 3.1 片型：片型：12mm，异型片等不得过，异型片等不得过 10.0%；3.2 药屑、杂质：二号筛以下不得过药屑、杂质：二号筛以下不得过 2.0%；3.3 水分：不得过水分：不得过 12.0%13.0%；3.4 总灰分：不得过总灰分：不得过 4.5%5.0%;3.5 酸不溶性灰分：不得过酸不溶性灰分：不得过 1.0%1.0%;3.6 含量：含丹皮酚（含量：含丹皮酚（C9H10O3）不得少于）不得少于1.25%1.20%注：注：3.1 3.2 按企业规定方法检查；按企业规定方法检查；3.3 3.4 3.5 3.6 按按“中华人民共和国药中华人民
46、共和国药典典”2005版一部附录各相关项下测定方法检测；版一部附录各相关项下测定方法检测；内为法定标准指标。内为法定标准指标。例例3.P274 4.数据统计数据统计 表表19例例3.P375 5.分析分析 5.1 经对经对2月份月份15批牡丹皮的各项质量指标统计，批牡丹皮的各项质量指标统计，结果都符合企业内控标准要求；结果都符合企业内控标准要求；5.2 由于牡丹皮中药饮片含量随中药材含量而变由于牡丹皮中药饮片含量随中药材含量而变化，波动较大，只考核符合内控标准要求；化，波动较大，只考核符合内控标准要求；5.3 属于企业属于企业 操作控制的指标，如水分、总灰分、操作控制的指标，如水分、总灰分、酸
47、不溶性灰分等可进一步分析。酸不溶性灰分等可进一步分析。例例3.P476 5.4 计算计算Cp值值 5.4.1 水分：水分：Tu=12.0%X=9.63%S=0.66%Cpu=(Tu-X)/3S=(12.0-9.63)/3 0.66=1.20 5.4.2 总灰分：总灰分：Tu=4.5%X=3.12%S=0.50%Cpu=(Tu-X)/3S=(4.5 3.12)/3 0.50=0.92 5.4.3 酸不溶性灰分酸不溶性灰分:Cpu=0.89 从从Cp值反映中药饮片干燥工序，按内控标准衡量工值反映中药饮片干燥工序，按内控标准衡量工序能力尚可，应严格过程控制。而中药材清洗工序质量序能力尚可，应严格过程
48、控制。而中药材清洗工序质量不稳定，应进一步工艺验证，修订清洗水量、时间不稳定，应进一步工艺验证，修订清洗水量、时间、进料速度等工艺参数。、进料速度等工艺参数。例例3.P577 五、五、回顾性验证方法的应用回顾性验证方法的应用78 科学的反映产品的质量动态和趋势；科学的反映产品的质量动态和趋势；对历史生产情况的系统了解；对历史生产情况的系统了解；提前发现异常隐患，体现预防为主的原则；提前发现异常隐患，体现预防为主的原则；可进行现场质量的动态监控。可进行现场质量的动态监控。79 正态分布图正态分布图-3+3 TLTuXX+3sX-3sIIIIIIII控制图控制图TuTLLCLUCLCL 图图4（二
49、）控制图应用（二）控制图应用80 样本的平均值样本的平均值 X为为 中心线中心线 CL X+3s 为为上控制线上控制线 UCL X-3s 为为下控制线下控制线 LCL X 3s 范围为范围为区，区，是是安全区安全区，区间概率为区间概率为99.73%X 3s 区区 X4s 是是警戒区警戒区，区间概率为区间概率为0.27%区区 X4s 是是废品区废品区（二）控制图应用（二）控制图应用81 正常波动正常波动 产品质量的波动性产品质量的波动性 异常波动异常波动 3 原则原则 3小概率事件原则小概率事件原则 样本分布的动态性样本分布的动态性 质量的动态过程质量的动态过程 时间的动态性时间的动态性（二）控
50、制图应用（二）控制图应用82 按用途分类按用途分类 分析用控制图分析用控制图 控制用控制图控制用控制图 按所需控制的系统因素分类按所需控制的系统因素分类 休哈特控制图休哈特控制图 选控图选控图 按质量特性值进行分类按质量特性值进行分类 计量值控制图计量值控制图 计数值控制图计数值控制图 （1）一般按以下三种方法分）一般按以下三种方法分 （二）控制图应用（二）控制图应用83（2）按质量特性值分类表）按质量特性值分类表 表表20 数数 值值 控控 制制 图图 名名 称称 控控 制制 图图 单值控制图单值控制图 X 图图 计计 单值移动极差控制图单值移动极差控制图 XRs 图图 量量 平均值极差控制
