1、第十八章第十八章 抗精神失常药抗精神失常药Antipsychotic drugs精神分裂症精神分裂症躁狂症躁狂症抑郁症抑郁症焦虑症焦虑症精神失常精神失常(psychiatric disorders)由多种原因引起的精神活由多种原因引起的精神活动障碍，表现为思维、情动障碍，表现为思维、情感、知觉、智能、意志和感、知觉、智能、意志和行为诸方面的障碍。行为诸方面的障碍。2B 躁狂症 C 抑郁症D 焦虑症A 精神分裂症紧张、焦虑、心悸、出冷汗、震颤及睡眠障碍等。情绪低落，语言减少，消极厌世，甚至企图自杀。情绪高涨，思维亢进，联想丰富，语言增多等。以思维障碍、情感障碍为最常见，病人思维缺乏逻辑性，语言不
2、连贯，还出现各种幻觉、妄想。精神失常精神失常(psychiatric disorders)抗精神失常药分类抗精神失常药分类 抗精神病药（神经安定药）：抗精神病药（神经安定药）：氯丙嗪氯丙嗪 抗躁狂药：抗躁狂药：碳酸锂碳酸锂 抗抑郁药：抗抑郁药：丙咪嗪丙咪嗪 抗焦虑症药：抗焦虑症药：苯二氮卓类苯二氮卓类4第一节第一节 抗精神病药抗精神病药临床症状分型：临床症状分型：型型-幻觉、妄想、躁狂等阳性症状幻觉、妄想、躁狂等阳性症状 型型-情感淡漠、主动性缺乏等阴性症状情感淡漠、主动性缺乏等阴性症状基本表现为：基本表现为：（1）联想障碍：联想过程缺乏连贯性和逻辑性；）联想障碍：联想过程缺乏连贯性和逻辑性；
3、（2）情感淡漠：情感反应与思维内容以及与周围环境）情感淡漠：情感反应与思维内容以及与周围环境 不协调；不协调；（3）意志活动减退或缺乏。）意志活动减退或缺乏。5n Has nothing to do with intelligencen Can happen to anyonen Chronic but not contagiousn Difficult to diagnose and to treatn Treated but not cured6精神分裂发病：精神分裂发病：中脑边缘、中脑皮质系统多巴胺功能亢进中脑边缘、中脑皮质系统多巴胺功能亢进脑内四条脑内四条DA能神经通路：能神经通路：中
4、脑中脑-边缘系统通路边缘系统通路：与精神活动有关；中脑中脑-皮质通路：皮质通路：与精神、情绪、行为活动有关；黑质黑质-纹状体通路纹状体通路：控制锥体外系运动功能，协调肌肉 的随意运动；结节结节-漏斗系统：漏斗系统：与调控下丘脑垂体前叶激素分泌有关。7中枢DA通路、DA-R及其亚型：中枢DA通路、DA-R及其亚型 重组DNA技术：D1、D2、D3、D4、D5亚型 药理学特征：D1、D5 D1 样受体；D2、D3、D4 D2样受体 D1-样受体升高细胞内cAMP,D2-样降低细胞内cAMP黑质纹状体通路：黑质纹状体通路：D1 样受体D1、D5；D2样受体的D2、D3（阻断可致锥体外反应）。中脑中脑
5、-皮质和中脑皮质和中脑-边缘通路：边缘通路：D2样受体的D2、D3、D4型（其与精神分裂症有关）。结节漏斗通路：结节漏斗通路：D2样受体的D2型。抗精神病药的定义以及分类 抗精神病药是指在清醒状态下能消除精神病人幻觉、妄想、躁狂等症状的药物。对型效果较好。分类分类：根据化学结构的不同，可将其分为：（1）吩噻嗪类，如氯丙嗪；（2）硫杂蒽类，如氯普噻吨；（3）丁酰苯类，如氟哌啶醇；（4）其他类药，如氯氮平。根据化学结构的不同，可将其分为：根据化学结构的不同，可将其分为：（1）吩噻嗪类，）吩噻嗪类，如氯丙嗪如氯丙嗪；（2）硫杂蒽类，）硫杂蒽类，如氯普噻吨如氯普噻吨；（3）丁酰苯类，）丁酰苯类，如氟哌
6、啶醇如氟哌啶醇；（4）其他类药，）其他类药，如氯氮平。如氯氮平。对对型效果较好。型效果较好。抗精神病药分类抗精神病药分类13一、吩噻嗪类一、吩噻嗪类【构效关系】1.基本化构是由S、N原子联结两个苯环而成的三环化合 物；2.N10上-H被其他基团取代，才有抗精神病作用；3.C2上-H被-CH3取代，作用加强。NSR1R212345678910氯丙嗪氯丙嗪(Chlorpromazine;冬眠灵冬眠灵,Wintermin)【体内过程】（1）口服吸收不规则，2-4h达峰；（2）脂溶性高,易透过血脑屏障，丘脑、海马等部位浓度高；（3）主要经肝药酶代谢，首过效应明显；（4）原形物及代谢物由肾排泄。【药理作
7、用药理作用】主要是阻断DA-R，还可阻断a-R 和 M-R。1.对中枢神经系统的作用(1)安定作用：感情淡漠，对周围事物不感兴趣，在安静环境中易诱导入睡，但易觉醒。机理：可能与阻断a1-R 和H1-R有关。(2)抗精神病作用：可消除幻觉、妄想、躁狂等症状，生活自理，恢复理智。需长期服药，无耐受性。机理机理氯丙嗪是 D2-R的阻断剂。选择性阻断中脑-皮质和中脑-边缘系统通路中D2-R而发挥抗精神病作用。(3)镇吐作用：有强大的镇吐作用。但对晕动病（晕车、晕船）引起的呕吐无效。作用特点：(1)小剂量能选择性抑制延脑催吐化学感受区(CTZ)的 D2-R。(2)大剂量直接抑制呕吐中枢。晕动病是由前庭刺
8、激所引起的呕吐，氯丙嗪对其无效。(4)影响体温调节：抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，体温随环境温度的变化而升降。患者和正常人体温均。特点特点：对正常或发热的体温均可降低，在低温环境（如冰敷）下，可使体温降至34左右。(5)加强中枢抑制药的作用：麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇等。2自主神经系统的影响自主神经系统的影响(1)a-R 阻断作用：降低血压。机理：阻断a-R，翻转AD的升压效应；抑制血管运动中枢；直接扩张血管。(2)阻断M-R作用：大剂量出现口干、便秘、视力模糊、心动过速及尿潴留等不良反应。3内分泌系统的影响内分泌系统的影响氯丙嗪阻断下丘脑垂体通路的D2-R，使垂体内分泌的调节
9、受到抑制。(-)催乳素抑制因子催乳素分泌乳房肿大，泌乳，乳癌禁用；(-)促性腺激素释放推迟排卵；(-)促皮质激素(ACTH)肾上腺皮质萎缩；(-)生长素分泌儿童生长缓慢、试用于巨人症。【临床用途】1.各型的精神分裂症：有效率约70%以上，不能根治。对精神病患者，该药不产生耐受性。2.躁狂症：可消除兴奋、紧张、妄想、幻觉等症状。3.各种疾病(恶性肿瘤)及药物(洋地黄、吗啡)引起的呕吐和顽固性呃逆。抑制第四脑室化学感受器触发区区的D2-R；大剂量抑制呕吐中枢。用于肿瘤，药物，放射病呕吐。4.人工冬眠及低温麻醉氯丙嗪、异丙嗪、哌替啶组成冬眠合剂。具有镇静、催眠、降温、抗休克作用。用于高热惊厥、感染性
10、休克及严重感染辅助治疗。临床上配合物理降温（如冰浴等），用于低温麻醉。可使患者深睡、体温、基础代谢及组织耗氧量均降低，增强患者对缺氧的耐受力，减轻机体对伤害性刺激的反应，并可使自主神经传导阻滞及中枢神经系统反应性降低。有利于机体度过危险的缺氧缺能阶段。【不良反应不良反应】1一般不良反应：一般不良反应：中枢抑制作用有嗜睡、乏力、注意力不集中等；阿托品样作用：视力模糊、口干、无汗、便秘、眼压升高等。a-R阻断症状：鼻塞、血压下降、直立性低血压反射性心动过速等。局部刺激性。为防止直立性低血压，注射给药后立即卧床休息，2小时左右后缓慢起立。2锥体外系反应：锥体外系反应：长期大量服用后最常见的副作用（1
11、）帕金森综合征(Parkinsonism)：最为多见，表现为肌肉震颤、肌张力增高、表情呆板(面具脸)、动作迟缓等；（2）急性肌张力障碍(acute dystonia)：（3）静坐不能(akathisia)：（4）迟发性运动障碍迟发性运动障碍(tardive dyskinesia,TD)：表现为不自主的呆板运动（吸吮、舐舌、咀嚼等）及四肢舞蹈动作，停药后不消失。系长期大量用药所致，停药后仍长期不消失，甚至恶化；中枢抗胆碱药不但无效，反而使之加重中枢抗胆碱药不但无效，反而使之加重。若早期发现，及时停药，可以恢复。原因原因：使DA上调，受体的敏感性增加或反馈性促进突触前膜释放DA，从而使黑质纹状体D
12、A功能相对增强所致。帕金森综合征急性肌张力障碍静坐不能阻断黑质-纹状体通路D-R，用苯海索防治。迟发性运动障碍：长期阻断D-RD-R数量。中枢抗胆碱药不但无效，反而使之加重。若早期发现，及时停药，可以恢复。3精神异常：精神异常：注意与原有疾病症状的鉴别，若发生立即减量或停药。4惊厥、癫痫：惊厥、癫痫：用药过程中发生局部、全身抽搐，有病史者慎用，一旦发生，用抗癫痫药。5过敏反应过敏反应：皮疹、皮炎、肝损害、粒细胞、溶血性贫血、再障。6内分泌障碍：内分泌障碍：长期用药可见乳房增大、泌乳、排卵延迟、月经不调或停闭、儿童生长迟缓等。7急性中毒：急性中毒：一次大量（12g）口服可发生急性中毒：昏睡，血压
13、，心动过速等。对症治疗。【禁忌症禁忌症】禁用禁用：癫痫和惊厥史、青光眼、乳腺增生、乳腺癌、昏迷、肝功能不良等。慎用慎用：冠心病者（猝死）、老人（迟发性运动障碍）。【药物相互作用药物相互作用】中枢抑制药（协同）；肝药酶诱导剂（苯妥英钠）加速氯丙嗪代谢；去甲基代谢物拮抗胍乙啶降压作用。其他吩噻嗪类药物其他吩噻嗪类药物药物抗精神病(mg/d)镇静 锥外系 降压作用氯丙嗪氯丙嗪25300+(im）+（po）氟奋乃静氟奋乃静220+三氟拉嗪三氟拉嗪520+奋乃静奋乃静832+硫利达嗪硫利达嗪150300+二、硫杂蒽类二、硫杂蒽类泰尔登(Tardan,氯普噻吨,chlorprothixene)镇静、抗焦虑
14、、抗抑郁作用较强；抗幻觉妄想作用弱。锥外系反应少。治疗以焦虑、抑郁为主的精神分裂症、神经官能症、更年期抑郁症等。氟哌噻吨(flupenthixol)抗精神病作用似氯丙嗪、抗焦虑、抗抑郁作用。治疗精神分裂症、焦虑和抑郁症。锥外系反应常见、猝死；（具有特殊的激动作用）故躁狂症禁用三、丁酰苯胺类三、丁酰苯胺类氟哌啶醇(haloperidol)。【特点】：1.抗精神病作用比氯丙嗪强50倍；2.锥体外系反应高达80%；3.镇吐作用明显；4.降压、镇静作用小于氯丙嗪；适用于以兴奋躁动、幻觉、妄想为主有精神分裂症及躁狂症。可致畸，孕妇禁用。其他丁酰苯类其他丁酰苯类药物抗精神病适应症其它氟哌氟哌啶醇啶醇抗幻觉
15、、妄想强同氯丙嗪慢性症状效好对心血管、肝影响小；锥外系反应严重氟哌氟哌利多利多同氟哌啶醇神经阻滞镇痛术、麻醉前给药、镇吐增强镇痛药的作用匹莫匹莫齐特齐特同氟哌啶醇同氯丙嗪锥外系反应严重心脏病禁用四、其他抗精神病药四、其他抗精神病药药物抗精神病适应症锥外系反应五氟利多五氟利多似氯丙嗪，强，长效,1次/周，口服急、慢性精神分裂症严重舒必利舒必利似氯丙嗪、振奋情绪、抗抑郁急、慢性紧张型精神分裂症轻氯氮平氯氮平似氯丙嗪，快、强阻断5-HT2A-R、D4-R各型精神分裂症、其他药无效者无粒细胞缺乏利培酮利培酮阻断5-HT-R强于D2-R；快、量小各型精神分裂症轻情感性精神病、躁狂症、抑郁症情感性精神病、
16、躁狂症、抑郁症发病机理：发病机理：“单胺单胺”学说学说 脑组织5-HT 脑NA：躁狂情绪高涨、联想敏捷、活动增多、语言不能自制等；脑NA：抑郁情绪低落、寡语、运动迟缓、丧失社会交往能力、自杀等。药物治疗策略药物治疗策略：5-HT NA 治疗抑郁症 NA 治疗躁狂症第二节第二节 抗躁狂症药抗躁狂症药(antimanic drugs)碳酸锂碳酸锂(lithium carbonate)【体内过程】p.o.吸收快、完全，24小时达峰；不与血浆蛋白结合，分布广，通过血脑屏障慢起效慢；肾排，80%重吸收，Na+影响Li+重吸收：低Na+重吸收增加，易蓄积；摄Na+增加 促进锂排泄。【药理作用药理作用】抗躁
17、狂作用：治疗量对正常人影响小，躁狂症患者：言语、行为恢复正常。【临床应用】治疗躁狂症；躁狂抑郁症的躁狂状态，躁狂抑郁交替发作；精神分裂症的兴奋躁动状态。与抗精神病药合用有协同作用。机制机制：（情绪稳定药）抑制脑内NA和DA的释放并促进突触前膜的再摄取突触间隙NA 控制躁狂症；抑制肌醇磷酸酶：抑制三磷酸肌醇(IP3)脱磷酸化生成肌醇，使脑内磷脂酰肌醇4、5二磷酸(PIP2)抗躁狂；影响Na+、Ca2+、Mg2+的分布，影响葡萄糖的代谢。但不影响和促进5-HT的释放。【不良反应】1.恶心、呕吐、腹泻、疲乏、肌肉无力、肢体震颤、口干、多尿等，常在继续治疗1-2周内逐渐减轻或消失。2.中毒 中枢神经系
18、统症状，如意识障碍、昏迷、肌张力增高、深反射亢进、共济失调、震颤、应立即停药，静滴生理盐水可促进锂的排泄。血锂浓度监测，如高达1.62.0 mmol/L时，应立即减量或停药。第三节第三节 抗抑郁症药抗抑郁症药定义：抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，担心自己患有各种疾病，感到全身多处不适，严重者可出现自杀念头和行为。15%的自杀率.第三节第三节 抗抑郁症药抗抑郁症药 基本表现：情绪低落 、思维活动减慢、行动迟缓，少动。三环类抗抑郁药是首选药三环类抗抑郁药是首选药第三节第三节 抗抑郁症药抗抑郁症药一、三环类抗抑郁症药一、三
19、环类抗抑郁症药米帕明米帕明(imipramine,丙咪嗪丙咪嗪)【体内过程】口服吸收快，个体差异大。分布广泛，脑、肝、肾及心脏中分布较多，肝脏代谢，代谢产物大部分经肾脏排泄，小部分肠道排泄。【药理作用】1.中枢神经系统：正常人：安静、嗜睡、头晕、口干、困倦、视力模糊、血压；抑郁病人：精神振奋，情绪高涨。机制机制：抑制突触前膜对去甲肾上腺素(NA)及5-HT的再摄取；阻断突触a2受体，使交感神经末梢NA增加，并使a2受体数目下调。2.植物神经系统：阻断M受体，阿托品样作用；3.心血管系统：BP，HR，体位性低血压及心律失常。起效缓慢，连续用药2-3周后才见效,不能作为应急药物应用，对于有严重自杀
20、倾向的病人，应加用其它措施防治。【临床应用】1.抑郁症：用于各型抑郁症的治疗(首选药)。精神分裂症的抑郁状态。2.遗尿症（儿童）。3.焦虑、恐惧症：尤伴焦虑的抑郁症。【不良反应】1.外周抗胆碱：口干，心悸，便秘；前列腺肥大、青光眼禁用。2.心血管：BP，直立性低血压，阻滞Na+、K+、Ca2+通道心律失常，心肌损害；高血压、心脏病患者应慎用或禁用。3.神经系统：嗜睡、乏力、头痛、幻觉、肌肉震颤、共济失调；4.其他：肝功异常，粒细胞缺乏等。【药物相互作用】竞争结合血浆蛋白：苯妥因钠、保泰松、阿司匹林、东莨菪碱；与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)合用血压升高、高热、惊厥；协同作用 增强中枢抑制药的作用
21、；与抗精神病药合用，抗胆碱作用相互增强。阿米替林阿米替林(amitriptyline,阿密替林阿密替林)似米帕明，抑制再摄取5-HT NA。疗效快，不良反应与米帕明相似。多塞平多塞平(doxepin,多虑平多虑平)作用类似米帕明，抗焦虑作用强，抗抑郁作用弱。对伴有焦虑症状的抑郁症疗效最佳。二、二、NA摄取抑制药摄取抑制药地昔帕明地昔帕明(disipramine)NA再摄取抑制药；对轻、中度抑郁症疗效好。马普替林马普替林(maprotiline)选择性NA摄取抑制剂,具有广谱、起效快和副作用少等优点。临床上用于各型抑郁症，老年性抑郁症患者尤为适用。三、三、5-HT再摄取抑制药再摄取抑制药氟西汀氟西汀(fluoxetine,百优解百优解)强效5-HT再摄取抑制药p.o.易吸收，蛋白结合率高（8095%）代谢产物甲氟西汀仍有活性，单剂量消除t1/2 4872小时。用于抑郁症，神经性贪食症。帕罗西汀帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林、舍曲林(sertraline)四、其他抗抑郁症药四、其他抗抑郁症药米安舍林米安舍林(mianserin)四环类抗抑郁药。阻断a2-R抑制负反馈突触前膜NA释放。疗效与三环类相当。Thank you！
