1、第三章第三章 镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药 第一节 镇静催眠药 一、镇静催眠药分类：按化学结构可分为 1、苯二氮卓类 2、巴比妥类 3、及其它如醛类、氨基甲酸酯类等。NNHO12345NHNHOOO二、苯二氮卓类镇静催眠药1、苯二氮卓类镇静催眠药简介 苯二氮类卓是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。氯氮卓（Chlordiazepoxide，利眠宁，Librium，）1960年首先于用于临床。NNNHCH3ClO 地西泮（Diazepam，
2、安定，Valium），作用强于氯氮卓，对其构效关系研究，合成了许多同型物和类似物，例如硝西泮（Nitrazepam，硝基安定）、氯硝西泮（Clonazepam，氯硝安定）、氟西泮（Flurazepam，氟安定）、氟地西泮（Fludiazepam）、氟托西泮（Flutoprazepam）等。地西泮 硝西泮 氯硝西 氟西泮 氟地西泮氟托西泮 奥沙西泮 替马西泮 劳拉西泮 地西泮在体内的活性代谢物不仅催眠作用较强，且毒副作用较小，已开发成药物用于临床的有奥沙西泮（Oxazepam，去甲羟安定）、替马西泮（Temazepam，羟安定）、劳拉西泮（Lorazepam，去甲氯羟安定）。在苯二氮环1，2位上
3、并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如艾司唑伦（Estazolam，）、阿普唑伦（Alprazolam，）、三唑伦（Triazolam）等 NNClNNNNClNNCH3NNClNNCH3Cl 艾司唑伦 阿普唑伦 三唑伦 2、典型苯二氮卓类镇静催眠药合成NNNHCH3ClO（1）氯氮卓 1）作用特点 弱安定药。具有镇静、抗焦虑、抗惊厥几肌肉松弛作用。主要用于治疗焦虑症、强迫性神经官能症、失眠及高血压等。2）合成方法 ClNH2OClZnCl2ClNH2OClNH2NOHNH2OH HClClNNOCH2ClCH3NH2EtOHClNNNH2CH3ClCH2COClClN
4、O2CNClNOMe2SO4ClN+OCH3MeSO4Fe-HClClNHOCH3ClCH2COClClNOCH3OCl(CH2)6N4.HClClNNCH3O（2）地西泮（安定）NNOCH3Cl 1）作用特点苯二氮卓类抗焦虑药，具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松驰作用。其抗焦虑作用选择性很强，是氯氮卓的5倍，有较好的抗癫痫作用，对癫痫持续状态极有效，ClNH2OClZnCl2ClNH2OClNH2NOHNH2OH HClClCH2COClClNNOCH2ClClNHNOONaOHPCl3Me2SO4ClNNOOCH3ClNNOCH32）合成方法ClNH2OClCH2COCl
5、H2 Pd/CNH2ONHOOCl(CH2)6N4NNHOH2SO4HNO3NNHOO2N2）合成方法（3）硝西泮NNHOO2N 1）作用特点 和地西泮有相似的催眠、松弛肌肉、抗惊厥和抗焦虑作用。催眠作用较好，服药15-30分钟后入睡，持续6-8小时，接近自然睡眠，无明显后作用。（4）氟西泮（氟安定）NNOClFNCH3CH3 1）作用特点 具有理想的镇静催眠作用，能显著缩短入睡时间（20分钟），增加睡眠深度和总睡眠，以及减少觉醒次数，作用时间持续7一8小时。适用于各类失眠症。具有松弛横纹肌及抗惊厥作用。2）合成方法ClCH2COCl(CH2)6N4NNHOClFClNH2OClFZnCl2C
6、lNH2OFClNHOFOClAcOHNH4Cl/EtOHNCH3CH3ClClCH2CH2Cl/KOHNNOClFNEt2HCl/MeOHNNOClFNEt2ClH（5）阿普唑仑（三唑安定，佳静安定）NNClNNCH31）作用特点本品通过中枢特异性受体的结合而产生抗焦虑作用，其强度为安定的10倍。可能有较轻的抗抑郁作用，可缩短入睡时间，减少觉醒次数，改善睡眠质量。还有抗癫痫、中枢性肌肉松驰作用。适用于焦虑、抑郁、顽固性失眠、癫痫及术前镇静。ClCH2COClNH2OClNHOOClCl(CH2)6N4NNHOClNNHSClP2S5PyridineCH3CONHNH2n-BuOHNNClNN
7、CH32)合成工艺三、巴比妥类镇静催眠药 1、巴比妥类镇静催眠药简介巴比妥类药物为丙二酰脲（巴比妥酸，Barbituric Acid）的衍生物。巴比妥酸无活性，当5位上的两个氢原子被烃基取代时才呈现活性。通常按作用时间将它们分为四种类型：长时间（4-12h）如苯巴比妥（Phenobarbital）；中时间（2-8h）如异戊巴比妥（Amobarbital）、环己烯巴比妥（Cyclobarbital）；短时间（1-4h）如司可巴比妥（Secobarbital）、戊巴比妥（Pentobarbital）超短时间（1h左右）如海索比妥（Hexobarbital）、硫喷妥（Thiopental）NHNHO
8、OO苯巴比妥 异戊巴比妥 司可巴比妥 2、典型巴比妥类镇静催眠药的合成（1）苯巴比妥NHNHOOOPhEt1）作用特点 苯巴比妥为长效催眠药、作用强。小剂量镇静，中剂量催眠，大剂量抗惊厥。服用510倍催眠量可导致中毒，1520倍可严重中毒。长期服用可产生耐受性，效力逐渐减弱。久用可产生成瘾性，一但停用会出现戒断症状，如兴奋、焦躁甚至惊厥。OOCH3COOEtCOOEtEtONaOOCH3OOOCH3heat-COOOCH3OOCH3EtBrEtONaEtOOCH3OOCH3PhNH2NH2OEtONaNHNHOOOPhEt2）合成方法（2）异戊巴比妥NHNHOOOCH3CH3CH31）作用特点
9、：中效催眠药，具有镇静、催眠和抗惊厥作用。作用强而快，容易在肝脏内分解，所以作用时间短。久用有耐受性和成瘾性。2）合成方法OEtOEtOOOEtOEtOOR1EtONaR1XEtONaR2XOEtOEtOOR1R2NNHOOONaR2R1NH2NH2OEtONaClHNHNHOOOR2R1R1=异戊基R2=乙基X=Br同样的方法可用来生产 可可巴比妥钠 NHNHOOOCH3CH2CH3作用时间短（15分钟），持续时间短（23小时）3、巴比妥类镇静催眠药的构效关系 巴比妥类药物属于非特异性结构类型药物，其作用强弱、快慢、作用时间长短，与药物的酸性解离常数(pKa)、油水分配系数(lgP)及代谢失
10、活过程有关。巴比妥酸为强酸(pKa 4.12)，在生理pH条件下，几乎全部解离，不易透过血脑屏障到达中枢，因此无活性。具有催眠活性的巴比妥类药物为pKa 78的弱酸，在生理pH条件下，未解离的分子约占50%或更多，易透过血脑屏障到达中枢，因此有活性。巴比妥酸5位上的两个氢原子被烃基取代，使分子的亲脂性增加，碳原子总数为4时出现镇静催眠作用，78作用最强。5位取代基为直链烷烃或芳烃时，体内不易被氧化代谢，作用时间长。如为支链烷烃或不饱和烃时，体内易被氧化代谢，作用时间短。硫巴比妥类，例如硫喷妥钠，脂溶性大，生效快，作用时间短，为超短时类。第二节 抗癫痫药一、癫痫与抗癫痫药物简介 1、癫痫 癫痫是
11、由大脑局部神经元过度兴奋而产生的以反复发生的神经元异常高频放电引起的短暂脑功能异常的大脑功能失调综合症。以意思丧失、肢体抽搐、精神障碍等为特征。临床表现为不同程度的运动、感觉、意识、行为和自主神经障碍等症状。2、抗癫痫药物 抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作 3、抗癫痫药物分类 （1）苯并二氮卓类 （2）环内酰脲类：苯妥英钠等 （3）丁二酰亚胺类：乙琥胺等 （4）三环类：卡马西平等 （5）其它类二、抗癫痫药物的合成1、苯妥英钠（phenytoin sodium)NHNOONa（1）作用范围 选择地抑制大脑皮质运动区，稳定神经膜电位，阻止癫痫病灶部位的异常电位活动向周围正常脑组织扩散。治疗剂量
12、无嗜睡副作用。抗癫痫和抗心律失常。对癫痫大发作疗效好，对小发作没有效果并且能诱导小发作。（2）合成方法 CHONaCNC2H5OHOOHOONH2NH2O2、卡马西平 carbamazepineNONH2（1）作用特点抗癫痫作用对精神运动性发作最有效，对大发作、局限性发作和混合型癫痫也有效。能减轻精神异常，对伴有精神症状的癫痫尤为适宜。卡马西平的作用机制与苯妥英钠相似。治疗浓度时能阻滞Na+通道，抑制癫痫灶及其周围神经元放电。对复杂部分发作（如精神运动性发作）有良好疗效，至少2/3病例的发作可得到控制和改善。对大发作和部分性发作也为首选药之一。对癫痫并发的精神症状，以及锂盐无效的躁狂、抑郁症也
13、有效。卡马西平对中枢性痛症（三叉神经痛和舌咽神经痛）有效，其疗效优于苯妥英钠 CH3NO2NO2O2NMeONaFeHCl,H3PO4NH2NH2H3PO4NHNHCOCl2NOClBr2NOClBrNOClNH3NONH2（2）合成工艺3、奥卡西平NONH2O（1）作用特点卡马西平的衍生物，作用和卡马西平相同，但是副作用小，无不良药物相互作用。奥卡西平及其在体内的代谢物羟基衍生物均具有抗惊活性。其作用可能在于阻断脑细胞的电压依赖性钠通道。用于局限性及全身性癫痫发作。其作用可阻止病灶放电的散布。本品可单独应用或与其他抗癫痫药合用于治疗局限性及全身性癫痫发作。NHCH3OCOCl2NOClCH3
14、ONH3NONH2CH3OEtOHClHNONH2O（2）合成方法4、扑米酮NHNHOOCH3(1)作用特点用于癫癎强直阵挛性发作（大发作），单纯部分性发作和复杂部分性发作的单药或联合用药治疗。也用于特发性震颤和老年性震颤的治疗。作用与苯巴比妥相似，但作用及毒性均较低。对癫痫大发作及精神运动性发作有效。OOCH3COOEtCOOEtEtONaOOCH3OOOCH3heat-COOOCH3OOCH3OOCH3OOCH3CH3EtBrEtONaNH2NH2SONHNHOCH3SZnClHONHNHOCH37、加巴喷丁加巴喷丁 Gabapentin NH2OOH（1）作用特点 具有明显抗癫痫作用，对
15、部分性癫痫发作和继发全身性强直阵挛性癫痫发作有效。小剂量时有镇静作用，并可改善精神运动性功能。对常规治疗无效的某些部分性癫痫发作可用作辅助治疗，亦可用于治疗部分性癫痫发作继发全身性发作。OONCCH3ONH3/EtOHN-NCNCOONH4+H2SO4OOOHOHOOOOOOHNH2NH2OOHCNCH3NO2K2CO3 DMSOCNO2N10%Pd/CNNHOHNaOHNOOHRaney Ni80 CNHOClHNH2CO2HOCH3CN（2）合成方法拟氨基丁酸药，可直接激动GABA受体，化学结构中有-氨基丁酰胺侧链连结于苯亚甲基核，此核可促使药物向脑内转移，然后在中枢神经系统的内外被代谢成
16、相应的酸（SL75102），最后分解得氨基丁酰胺，也可释出氨基丁酸，因而卤加比既是一个拟氨基丁酸临床研究表明，本品对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果，适用于治疗癫痫病，亦可试用于治疗痉挛病和巴金森氏病 8、卤加比、卤加比 Halogabide FOHNClONH2FOHFOHOClOClOH+FOClNHNNHNONH3 THFFOHNClONH2FOHNClOOHNH2OOH（2）合成方法9、噻加宾、噻加宾 Tiagabine SSCH3CH3NCOOH（1）作用特点用于gama-氨基丁酸吸收抑制剂，用于12岁以下儿童及成人的癫痫治疗维持用药。还具有抗惊厥作用。SCH3MgBrCl
17、COOMeSSCH3CH3OMgBrSSCH3CH3OHHBrSSCH3CH3BrNHCOOC2H5SSCH3CH3NCOOC2H5SSCH3CH3NCOOH（2）合成方法1SCH3BrSCH3MgBrOOSCH3CSCH3OHOHH2SO4SCH3CSCH3OHCH3SO2ClSCH3CSCH3O3SCH3SCH3CSCH3NCOOMeSCH3CSCH3NCOOH合成方法2第三节 抗精神失常药一、概述 抗精神失常药包括抗精神病药、抗抑郁药、抗躁狂症 和抗焦虑药。要求抗精神病药不影响意识，控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状，激活精神，改善退缩、淡漠等症状。一般采用的药物为强安定药、神经阻滞药、抗
18、精神分裂症药 药物特点：具有不同程度的镇静作用；但抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用，长期应用一般无成瘾性。一般认为精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能化学结构分类 1,吩噻嗪类2,噻吨类（硫杂蒽类）3,丁酰苯类4,二苯氮卓类5,其它类 抑郁症属精神病，表现为情绪异常低落，常有强烈的自杀倾向，自主神经或躯体性伴随症状 抑郁症有：精神分裂症的抑郁状态、内源性抑郁症、反应性抑郁症、更年期抑郁症等 抑郁症的机制 可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）抗抑郁药分类 按作用机制
19、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）其他类二、抗精神病药物1、盐酸氯丙嗪（冬眠灵）Chlorpromazine 第一个用于治疗精神分裂症的药物，并开创了对精神分裂症的化学治疗新领域。后经过结效关系的研究，以及结构改造工作，许多有效治疗精神病的药物问世。本品系吩噻嗪类的代表药，为中枢多巴胺受体的阻断剂，具有多种药理活性。1.治疗精神病：用于控制精神分裂症或其他精神病的兴奋骚动、紧张不安、幻觉、妄想等症状，对忧郁症状及木僵症状的疗效较差。2.镇吐：几乎对各种原因引起的呕吐，如尿毒症、胃肠炎、癌症、妊娠及药物引起的呕吐均有
20、效。也可用于治疗顽固性呃逆，但对晕动病呕吐无效。3.低温麻醉及人工冬眠：用于低温麻醉时可防止休克发生。4.与镇痛药合用，治疗癌症晚期病人的剧痛。5.治疗心力衰竭。6.试用于治疗巨人症。NClSNCH3CH3ClHCOOHClNH2ClCuClCOOHNHClFe/200 CNHCl-CO2S,I2170 CNHClSClNCH3CH3NaOHNClSNCH3CH3ClHNClSNCH3CH3ClHNCH3SSNCH3ClH2、盐酸硫利达嗪 thioridazine 本品为吩噻嗪类抗精神病药，抗精神病作用主要由于阻断脑内多巴胺受体，对锥体外系统多巴胺受体作用及体温中枢影响较弱，镇静作用也较弱。急
21、、慢性精神分裂症及儿童多动症 NH2CH3SClNCH3NO2HSO3ClNO2SO2ClH3PO3KISSO2NNO2Na2SNO2SNaMe2SO4NO2SCH3FeNH2SCH3NCH3N+CH3OHNOHH2NCH3OHSOCl2NCH3ClNSNNCH3ClCHCO2HCHCO2H马来酸丙氯拉嗪 盐酸三氟丙嗪 奋乃静NSNCH3CH3CF3ClHNSNNClOHNSNNCF3OH盐酸氟奋乃静 盐酸三氟拉嗪 氟奋乃静癸酸酯 NSNNCH3CF32HClNSNNCF3OC9H19O3、氟哌噻吨氟哌噻吨 flupentixolSCF3NNOH具有较强的抗精神病作用，比氯普噻吨强48倍而镇静
22、作用较弱。同时还有抗焦虑、抗抑郁作用。适用于急、慢性精神分裂症、忧郁症及忧郁性神经官能症。本品易吸收，有首过效应，经肝脏代谢，肾脏排泄。COOHSH+ClCF3SOCF3SOHCF3CH2CH2=CHCH2MgBrSCF3NNHSCF3NNOHOSOCl2SCF3ClSNCH3CH3Cl氯普噻吨 替沃噻吨SNNCH3SO2N(CH3)2FONOHCl4、氟哌啶醇 helopridol 属丁酰苯类抗精神病药，抗精神病作用与其阻断脑内多巴胺受体，并可促进脑内多巴胺的转化有关，有很好的抗幻觉妄想和抗兴奋躁动作用，阻断锥体外系多巴胺的作用较强，镇吐作用亦较强，但镇静、阻断?-肾上腺素受体及胆碱受体作用
23、较弱。1.各种精神分裂症对吩噻嗪类治疗无效者，本品可能有效。2.焦虑性神经官能症。3.呕吐及顽固性呃逆。4.与呱替啶合用，可增强其镇痛作用。ClClacetoneTHFClCH3OHCH3KHSO4ClCH3CH2NH4Cl,HCHO,HClClNHHBrAcOHClNHBrNaOHClNHOHFOBrFONOHCl合成方法ClBrClMgBrNOPhClNOHPhH2ClNHOHFONOHCF3FNOHCF3F三氟哌多 五氟利多FONNNHO氟哌利多 NNHSCH3NNCH35、奥氮平 Olanzapine奥氮平用于治疗精神分裂症。初始治疗有效的患者，奥氮平在维持治疗期间能够保持其临床效果。
24、S+CH3CHO+CNCNSCH3NCNH2Et2NHNO2ClSCH3NCNHNO2SnCl2NNHSCH3NH2NNHCH3NNHSCH3NNCH3（2）合成方法NNHNNCH3ClNSNNCH3Cl氯氮平 氯噻平5、舒必利NC2H5NHOOCH3SO2NH2NC2H5NHOOCH3SO2NH21.止吐作用：为中枢性止吐药，有很强的止吐作用。口服比氯丙嗪强166倍，皮下注射时强142倍；比甲氧氯普胺强倍。2.抗精神病作用：抗木僵、退缩、幻觉、妄想及精神错乱的作用较强，并有一定的抗抑郁作用，无催眠作用。用于治疗呕吐、精神分裂症及慢性退缩和幻觉妄想病、官能性抑郁和疑病状态、酒精中毒性精神病、智
25、力发育不全伴有人格障碍、胃及十二指肠溃疡、眩晕、偏头痛等。OHOOCH3OHOOHOHOOCH3SO3HOOOCH3SO3HCH3OOOCH3SO2ClCH3OOOCH3SO2NH2CH3NC2H5NH2NC2H5NHOOCH3SO2NH2(2)合成路线NHCO2HAc2ONCO2HOCH3LiAlH4NCH2OHCH3SOCl2NCH2ClCH3NH3NCH2NH2CH3NC2H5NHOOCH3SO2EtClH盐酸舒托必利 瑞莫必利NC2H5NHOOCH3OCH3BrNHOOCH3ClNCH3NHCH3奈莫必利6、利培酮、利培酮 Risperidone NONFNNOCH3利培酮是第一个具有
26、独特平衡机理的5-羟色胺/多巴胺受体拮抗剂，是近年来应用于临床，疗效较好的新型抗精神病药物。用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状（如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语）。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，维思通可继续发挥其临床疗效。FFNCOClCH3CO AlCl3,CH2Cl2FFONCH3OClHFFONHHONH2 HCl FFNNHOHKOHNONHFNNOCH3ClNONFNNOCH3三、抗抑郁药物1、盐酸米帕明 Imipram
27、ineNNCH3CH3ClH适用于治疗迟缓性的内因性抑郁症。还可用于儿童遗尿症。镇静作用和抗胆碱均属中等。NO2CH3MeONaHCO2EtNO2NO2FeHClNH2NH2H3PO3NHClHClNCH3CH3NNCH3CH3Toluene,NaNH2ClHAcetoneNNCH3CH3ClHNNCH3CH3Cl盐酸氯米帕明2、盐酸多沙普仑NOEtNOClH 中枢兴奋药，比其它非特异性兴奋药物的兴奋剂量与惊厥剂量之间范围大。代谢快，时间短。已经替代了一些老的中枢兴奋药。也可用于麻醉催醒、呼吸衰竭等。OHOHOHSBr2BrOHBrEtNH2NOHEtSOCl2NClEtNClEtCNNaNH
28、2CNNEtH2SO4COOHNEtSOCl2COClNEtNOEtCH2CH2ClONHSOCl2NOEtNOClHNOEtNOClH3、盐酸氟西汀 paroxetine hydrochlorideONHCH3CF3ClH 盐酸氟西汀是一种选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，其能有效地抑制神经元从突触间隙中摄取5-羟色胺，增加间隙中可供实际利用的这种神经递质，从而改善情感状态，治疗抑郁性障碍。各种抑郁性精神障碍。包括轻性或重性抑郁症，双相情感性精神障碍的抑郁相，心因性抑郁及抑郁性神经症。CH3O(CH2O)n/CH3NH2 HClONHCH3+ONOCH3ONHCH3ONOCH3OCH2+ONHCH3OHNHCH3KBH4ClCF3ONHCH3CF3ClHONHCH3CF3ClHFNHOOOClH盐酸帕罗西汀本品为选择性中枢神经5-羟色胺再摄取抑制剂，可使突触间隙中5-羟色胺浓度增高，发挥抗抑郁作用。对其他递质作用较弱，对植物神经系统和心血管系统的影响较小。抑郁症。亦可治疗强迫症、惊恐障碍或社交焦虑障碍。作业 1、写出典型镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药的合成工艺讲座1、麻醉药的现状和发展趋势2、镇静催眠药的现状和发展趋势3、抗精神病药的线装和发展趋势4、抗抑郁药的现状和发展趋势5、抗病毒药物的现状和发展趋势
