1、第第11章章 抗生素抗生素antibiotics一、定义一、定义抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物或植物的代谢抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物或植物的代谢产物，或用化学方法合成的相同或类似物，对各种病原微产物，或用化学方法合成的相同或类似物，对各种病原微生物有强力的灭杀、抑制作用。生物有强力的灭杀、抑制作用。二、临床应用二、临床应用抗菌药抗菌药抗肿瘤、抗病毒、酶抑制剂、免疫抑制剂等抗肿瘤、抗病毒、酶抑制剂、免疫抑制剂等区分抗生素与非甾体消炎药区分抗生素与非甾体消炎药1928年，弗莱明爵士发现了能杀死致命的细菌的青霉菌。青霉素年，弗莱明爵士发现了能杀死致命的细菌的青霉菌。青霉素治愈了治
2、愈了梅毒梅毒和和淋病淋病，而且在当时没有任何明显的副作用。，而且在当时没有任何明显的副作用。1936年，磺胺的临床应用开创了现代抗微生物化疗的新纪元。年，磺胺的临床应用开创了现代抗微生物化疗的新纪元。1944年在新泽西大学分离出来第二种抗生素链霉素，它有效治愈年在新泽西大学分离出来第二种抗生素链霉素，它有效治愈了另一种可怕的传染病：结核。了另一种可怕的传染病：结核。1947年出现氯霉素，它主要针对痢疾、炭疽病菌，治疗轻度感染。年出现氯霉素，它主要针对痢疾、炭疽病菌，治疗轻度感染。1948年四环素出现，这是最早的广谱抗生素。在当时看来，它能年四环素出现，这是最早的广谱抗生素。在当时看来，它能够在
3、还未确诊的情况下有效地使用。今天四环素基本上只被用于够在还未确诊的情况下有效地使用。今天四环素基本上只被用于家畜饲养。家畜饲养。1956年礼来公司发明了万古霉素被称为抗生素的最后武器。因为年礼来公司发明了万古霉素被称为抗生素的最后武器。因为它对它对G+细菌细胞壁、细胞膜和细菌细胞壁、细胞膜和RNA有三重杀菌机制，不易诱导有三重杀菌机制，不易诱导细菌对其产生耐药。细菌对其产生耐药。发展历史发展历史革兰氏染色法革兰氏染色法，能够把，能够把细菌细菌分为两大类：先用分为两大类：先用龙胆紫龙胆紫（亦称（亦称结晶结晶紫紫）来染细菌，所有细菌都染成了紫色，然后再涂以）来染细菌，所有细菌都染成了紫色，然后再涂
4、以革兰氏碘液革兰氏碘液，来加强染料与菌体的结合，再用来加强染料与菌体的结合，再用95%的的酒精酒精来脱色来脱色2030秒钟，秒钟，有些细菌不被脱色，仍保留紫色，有些细菌被脱色变成无色，最有些细菌不被脱色，仍保留紫色，有些细菌被脱色变成无色，最后再用后再用番红番红或沙黄复染或沙黄复染1分钟，结果已被脱色的细菌被染成红色，分钟，结果已被脱色的细菌被染成红色，未脱色的细菌仍然保持紫色，不再着色，这样，凡被染成紫色的未脱色的细菌仍然保持紫色，不再着色，这样，凡被染成紫色的细菌称为革兰氏阳性菌（细菌称为革兰氏阳性菌（G+菌）；染成红色的称为菌）；染成红色的称为革兰氏阴性革兰氏阴性菌菌（G-菌）。菌）。常
5、见的革兰氏阳性菌有：常见的革兰氏阳性菌有：葡萄球菌葡萄球菌（Staphylococcus）、）、链球菌链球菌(Streptococcus)、肺炎、肺炎双球菌双球菌、炭疽杆菌炭疽杆菌、白喉杆菌白喉杆菌、破伤风杆破伤风杆菌菌等；等；常见的常见的革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌有有痢疾杆菌痢疾杆菌、伤寒杆菌伤寒杆菌、大肠杆菌大肠杆菌、变形杆变形杆菌菌、百日咳百日咳杆菌及杆菌及霍乱弧菌霍乱弧菌等等。1.干扰细菌细胞壁合成干扰细菌细胞壁合成 2.损伤细菌细胞膜损伤细菌细胞膜 3.抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成 4.抑制细菌核酸合成抑制细菌核酸合成 5.增强吞噬细胞的功能增强吞噬细胞的功能 抗生素的作用机制
6、抗生素的作用机制 抗生素的分类抗生素的分类 一一.-内酰胺类内酰胺类（主要如青霉素类（主要如青霉素类,头孢菌素类）；头孢菌素类）；二二.四环类；四环类；三三.氨基糖苷类；氨基糖苷类；四四.大环内酯类；大环内酯类；五五.其他类其他类(氯霉素类氯霉素类)1.-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(-Lactam Antibiotics)-内酰胺抗生素的分类内酰胺抗生素的分类:青霉素类青霉素类,头孢菌素类头孢菌素类,非经典的非经典的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(青霉烷青霉烷,青霉烯青霉烯,碳青霉烯碳青霉烯,单环单环-内酰胺内酰胺)NSO1234567PenamNSO1234567PenemNO123456
7、7CarbapenemNSONO123456781234CefmMonobactam青霉烷 青霉烯 碳青霉烯 单环-内酰胺RCOHNNSO1234567RCOHNPeni青霉素类头孢菌素类-内酰胺类抗生素的基本结构内酰胺类抗生素的基本结构 NSO1234567CH3CH3COOHHHRCOHNNO1234567COOHHHRCOHNSRPenicillinsCarbapenemsNSO12345678CephalosporinsHHRCOHNCH2A青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 碳青霉烯类碳青霉烯类头霉素类头霉素类 单环单环-内酰胺类内酰胺类NSO12345678Oxacephems
8、HH3CORCOHNCH2ANO1234MonobactamR3R2R1COHN-内酰胺类抗生素的化学结构的特点内酰胺类抗生素的化学结构的特点 分子内有一个四元的分子内有一个四元的-内酰胺环，除了单环内酰胺环，除了单环-内内酰胺外，该四元环通过酰胺外，该四元环通过N原子和邻近的碳原子与另一原子和邻近的碳原子与另一个五元环或六元环相稠和，青霉素的稠合环是氢化噻个五元环或六元环相稠和，青霉素的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素是氢化噻嗪环。唑环，头孢菌素是氢化噻嗪环。除单环除单环-内酰胺外，与内酰胺外，与-内酰胺环稠合的环上都内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。有一个羧基。所有所有-内酰胺类抗生素的内酰胺类
9、抗生素的-内酰胺环羰基内酰胺环羰基-碳上都碳上都有一个酰胺基侧链。有一个酰胺基侧链。-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面面 青霉素类抗生素的母核上有青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，个手性碳原子，8个旋个旋光异构体中只有绝对构型为光异构体中只有绝对构型为2S，5R，6R具有活性。头具有活性。头孢菌素类抗生素的母核上有孢菌素类抗生素的母核上有2手性碳，手性碳，4个旋光异构体，个旋光异构体，绝对构型是绝对构型是6R，7R。-内酰胺类抗菌活性不仅与母核内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关。而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有的构型有关。而且还
10、与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。关，旋光异构体间的活性有很大的差异。-内酰胺类抗生素作用机制内酰胺类抗生素作用机制 抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成细菌细胞壁具有维持细菌正常外形的功能，若出现缺损。则细细菌细胞壁具有维持细菌正常外形的功能，若出现缺损。则细菌便膨胀，变形、破裂、自溶而死亡。细胞壁的主要结构成分菌便膨胀，变形、破裂、自溶而死亡。细胞壁的主要结构成分为胞壁粘肽，由为胞壁粘肽，由N-乙酰葡萄糖胺和与五肽相连的乙酰葡萄糖胺和与五肽相连的N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸重复交连而成，其生物合成分为胞浆内、胞浆膜及胞浆膜外三重复交连而成，其生物合成分为胞浆内、
11、胞浆膜及胞浆膜外三个阶段，而青霉素类和头孢菌素类抗生素则对胞浆膜外粘肽的个阶段，而青霉素类和头孢菌素类抗生素则对胞浆膜外粘肽的交联过程具有阻断作用，能抑制转肽酶的转肽作用，这些作用交联过程具有阻断作用，能抑制转肽酶的转肽作用，这些作用均能使细胞壁产生缺损均能使细胞壁产生缺损,从而杀死细菌从而杀死细菌 1.1青霉素类青霉素类(Penicillins)NSOCH3CH3COOHHHHNONSOCH3CH3COOHHHHNOHONSOCH3CH3COOHHHHNOO 青霉素青霉素G 青霉素青霉素X 青霉素青霉素VNSOCH3COOHHHHNOH3CNSOCH3COOHHHHNOHONH2O青霉素青霉
12、素N 青霉素青霉素K青霉素青霉素 BenzylpenicillinNSOCH3CH3COOHHHHNO化学名：化学名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基二甲基-6-(2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基)-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸甲酸用途：是第一个用于临床的抗生素，主要用于革兰阳性菌，如用途：是第一个用于临床的抗生素，主要用于革兰阳性菌，如链球菌、葡萄球菌等所引起的全身或严重局部感染。链球菌、葡萄球菌等所引起的全身或严重局部感染。副作用：青霉素及副作用：青霉素及-内酰胺类抗生素在临床使用时，易引起过内酰胺类抗生素在临床使用时，易引起过敏反应，严重时会导
13、致死亡。敏反应，严重时会导致死亡。性质：对酸碱酶不稳定，只能注射，不能口服性质：对酸碱酶不稳定，只能注射，不能口服过敏反应过敏反应-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性 外源性过敏原主要来自外源性过敏原主要来自-内酰胺类抗生素在生物合内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。青霉噻唑多肽，
14、青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。化学性质及结构改造化学性质及结构改造1.耐酸青霉素耐酸青霉素2.（1）不耐酸的原因）不耐酸的原因(青霉素青霉素N)1.1青霉素类青霉素类(Penicillins)NSOCH3CH3COOHHHHNONSOCH3CH3COOHHHHNOHONSOCH3CH3COOHHHHNOO 青霉素青霉素G 青霉素青霉素X 青霉素青霉素VNSOCH3COOHHHHNOH3CNSOCH3COOHHHHNOHONH2O青霉素青霉素N 青霉素青霉素K阿莫西林阿莫西林AmoxicillinNSOCH3CH3COOHHHHNO,3H2OHH2NHO化学名：化学名：(2S，5R，6R)-3，
15、3-二甲基二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基氨基2-(4-羟羟基苯基基苯基)乙酰氨基乙酰氨基-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环3.2.0庚烷庚烷-2-甲甲酸三水合物，又名羟氨苄青霉素。酸三水合物，又名羟氨苄青霉素。用途：临床用于泌尿系统、呼吸系统以及胆道感染等。抗菌用途：临床用于泌尿系统、呼吸系统以及胆道感染等。抗菌谱同氨苄青霉素相同，但口服效果比氨苄青霉素好。谱同氨苄青霉素相同，但口服效果比氨苄青霉素好。性质：含有酸性羧基，弱酸性酚羟基及碱性氨基，水溶液在性质：含有酸性羧基，弱酸性酚羟基及碱性氨基，水溶液在PH=6时较稳定时较稳定化学稳定性化学稳定性NSOCH3CH3COO
16、HHHNHOHOHNH2NSOCH3CH3COOHHHHNOHOHNH2HNSCH3CH3COOHHHNSOCH3CH3COOHHHOHOHNH2HNOHOHOHNNHHOHHNONSOCH3CH3COOHHHn阿莫西林及其它含有氨基侧链的半合成阿莫西林及其它含有氨基侧链的半合成-内酰胺抗生素，由于内酰胺抗生素，由于侧链中游离的氨基具有亲核性，可以直接进攻侧链中游离的氨基具有亲核性，可以直接进攻-内酰胺环的羰内酰胺环的羰基，易引起聚合反应。基，易引起聚合反应。青霉素的构效关系青霉素的构效关系 1.6位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透
17、过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的位上位上引入极性引入极性-NH2、-COOH和和-SO3H的亲水性基团，可扩大的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作抗菌谱。基团的亲水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲合力。用并能增强对青霉素结合蛋白的亲合力。2.在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如在侧链引在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如在侧链引入立体因素较大基团和在入立体因素较大基团和在6位引入甲氧基或甲酰氨基。因其位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立体效应降低或钝化对酶的结构适应性，
18、保护立体效应降低或钝化对酶的结构适应性，保护-内酰胺环不内酰胺环不被被-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素；内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素；3.青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团,虽虽然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低，当羧基然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低，当羧基被还原为醇时，失去抗菌活性。对其羧基可利被还原为醇时，失去抗菌活性。对其羧基可利用前药原理进行结构修饰，以增加口服吸收和用前药原理进行结构修饰，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。改善药物代谢动力学性质。4.青霉烷酸分子中的三个手性碳的构型对其活青霉烷酸分子中的三个手性碳的构型对其活性是至关重要的，但
19、性是至关重要的，但3位上的二个甲基不是保位上的二个甲基不是保持活性的必要基团。持活性的必要基团。半合成青霉素的方法半合成青霉素的方法NSOCH3CH3COOHHHH2N6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)6-APA是以青霉素是以青霉素G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶水解生成为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶水解生成6-APA是合成青霉素的关键中间体是合成青霉素的关键中间体 半合成青霉素的方法半合成青霉素的方法 1.酰氯法：酰氯法：ClNH2.HClO6-APANSOCH3CH3COOHHHNHOHNH2NSOCH3CH3COONaHHNHOHNH2H3CONaCH3O2.酸酐
20、法酸酐法 NSOCH3COOHHHNHOHNHNNOOH3CH2COCH3OHNHNNOOH3CH2COOHOHNHNNOOH3CH2COOOCH3OClCOOCH2CH3N(CH2CH3)36-APANSOCH3COONaHHNHOHNHNNOOH3CH2COCH3 3.DCC(N,N-二环己碳亚胺二环己碳亚胺)法法 OHNH2ODCC6-APANSOCH3CH3COOHHHNHOHNH24.固相酶法固相酶法用具有催化活性的酶，将其固定在一定的空间内，催化侧用具有催化活性的酶，将其固定在一定的空间内，催化侧链与链与6-APA直接缩合，此法工艺简单，收率高。但保证酶直接缩合，此法工艺简单，收率高。但保证酶的催化活性是关键问题的催化活性是关键问题 学习要求学习要求掌握抗生素的分类掌握抗生素的分类掌握掌握-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素的作用机制的作用机制掌握青霉素类的结构特征、化学性质及结构改造掌握青霉素类的结构特征、化学性质及结构改造掌握半合成青霉素类的合成方法掌握半合成青霉素类的合成方法
