1、儿童儿童EB病毒感染疾病的诊病毒感染疾病的诊断指南和治疗原则断指南和治疗原则1儿童儿童EBEB病毒感染疾病的诊断指南和治疗原则病毒感染疾病的诊断指南和治疗原则vEB病毒（病毒（EBV）在儿童，非肿瘤性）在儿童，非肿瘤性EBV感染疾病感染疾病主要包括传染性单核细胞增多症（主要包括传染性单核细胞增多症（IM），慢性活动），慢性活动性性EBV感染（感染（CAEBV）,EBV 相关噬血淋巴组织细相关噬血淋巴组织细胞增生症（胞增生症（EBV-HLH），后两种疾病是较为严重），后两种疾病是较为严重的的EBV感染相关疾病，预后不良。感染相关疾病，预后不良。2一、EBV概述vEBV（EBV）是一种疱疹病毒，）
2、是一种疱疹病毒，1964年由年由Epstein、Barr等首次在非洲儿童的恶性淋巴等首次在非洲儿童的恶性淋巴瘤组织培养中发现。瘤组织培养中发现。vEBV主要通过唾液传播，也可经输血传染。主要通过唾液传播，也可经输血传染。EBV先是在口咽部上皮细胞内增殖，然后感先是在口咽部上皮细胞内增殖，然后感染染B淋巴细胞，进入血液循环造成全身性感淋巴细胞，进入血液循环造成全身性感染。染。3二、EBV感染的实验室诊断方法1、EBV特异性抗体检测：原发性特异性抗体检测：原发性EBV感染过感染过程中首先产生针对衣壳抗原（程中首先产生针对衣壳抗原（CA）IgG和和IgM（抗（抗CA-IgG/IgM）；在急性感染的晚
3、期，）；在急性感染的晚期，抗早期抗原（抗早期抗原（EA）抗体出现；在恢复期晚期，）抗体出现；在恢复期晚期，抗核抗原（抗核抗原（NA）抗体产生。）抗体产生。42、嗜异凝集抗体试验：小于、嗜异凝集抗体试验：小于5岁者，很可能岁者，很可能阴性。有报道称阴性。有报道称50的的4岁以下岁以下EBV感染感染IM患者该试验可为阴性。患者该试验可为阴性。5 3、EBV病毒载量检测：病毒载量检测：EBV载量检测有多种方法，载量检测有多种方法，PCR有较有较强的敏感性和特异性。强的敏感性和特异性。IM患者外周血中患者外周血中EBV载量在载量在2周内达周内达到峰值，随后很快下降，病程到峰值，随后很快下降，病程22天
4、后，所天后，所有有EBV-IM血清中均检测不到血清中均检测不到EBV核酸。核酸。多数多数CAEBV患者患者PBMC中中EBV-DNA水平高于水平高于102.5拷贝拷贝g DNA6三、儿童三、儿童EBVEBV感染相关疾病的诊断感染相关疾病的诊断1、传染性单核细胞增多症、传染性单核细胞增多症(IM)1.1、临床特点：发病高峰在学龄前和学龄儿童，特点如下：、临床特点：发病高峰在学龄前和学龄儿童，特点如下：（1）发热：约）发热：约1周，重者周，重者2周或更久，幼儿可不明显。（周或更久，幼儿可不明显。（2）咽峡炎：咽峡炎：50有灰白色渗出物，有灰白色渗出物，25上腭有瘀点，部分上腭有瘀点，部分病例合并链
5、球菌感染。（病例合并链球菌感染。（3）淋巴结肿大：任何淋巴结均）淋巴结肿大：任何淋巴结均可受累，颈部淋巴结大最常见。（可受累，颈部淋巴结大最常见。（4）脾脏肿大：）脾脏肿大：50的的病例可伴脾大，持续病例可伴脾大，持续23周。周。(5)肝脏肿大：发生率约肝脏肿大：发生率约1015。（。（6）皮疹：可出现多样性皮疹，如红斑、斑）皮疹：可出现多样性皮疹，如红斑、斑丘疹或麻疹。（丘疹或麻疹。（7）其他：）其他：50病例可有眼睑水肿。病例可有眼睑水肿。71.2、诊断指南：在我国儿科临床：（、诊断指南：在我国儿科临床：（1）下列临床症状中的）下列临床症状中的3项：发热、咽峡炎、颈淋巴结大、肝脏肿大、脾脏
6、肿大：项：发热、咽峡炎、颈淋巴结大、肝脏肿大、脾脏肿大：（2）下列）下列3条实验室检查中任一项：抗条实验室检查中任一项：抗EBV-CA-IgM和和抗抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且抗抗体阳性，且抗EBV-NA-IgG阴性；抗阴性；抗EBV-CA-IgM阴性，但抗阴性，但抗EBV-CA-IgG抗体阳性，且为低抗体阳性，且为低亲合力抗体。嗜异凝集抗体阳性。外周血异型淋巴细亲合力抗体。嗜异凝集抗体阳性。外周血异型淋巴细胞比例胞比例10。同时满足以上。同时满足以上2条者可以诊断为条者可以诊断为EBV-IM。81.3、治疗原则：、治疗原则：EBV-IM多数预后良好，以对症治疗为主。（多数预后良好，以对
7、症治疗为主。（1）休息。）休息。（2）在疾病早期，可以使用抗病毒药物：阿昔洛韦、更昔洛韦、）在疾病早期，可以使用抗病毒药物：阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦。干扰素。（泛昔洛韦。干扰素。（3）抗生素的使用：如合并细菌感染，可使）抗生素的使用：如合并细菌感染，可使用敏感抗生素，但忌用氨苄西林和阿莫西林，以免引起皮疹，加重病用敏感抗生素，但忌用氨苄西林和阿莫西林，以免引起皮疹，加重病情。（情。（4）肾上腺糖皮质激素的应用：重型患者发生咽喉严重病变或）肾上腺糖皮质激素的应用：重型患者发生咽喉严重病变或水肿者，有神经系统并发症及心肌炎，溶血性贫血，血小板减少性紫水肿者，有神经系统并发症及心肌炎，溶血性贫血
8、，血小板减少性紫癜等并发症时，短疗程应用糖皮质激素可明显减轻症状。（癜等并发症时，短疗程应用糖皮质激素可明显减轻症状。（5）防治）防治脾破裂：避免任何可能挤压或撞击脾脏的动作。限制或避免运动，脾破裂：避免任何可能挤压或撞击脾脏的动作。限制或避免运动，由于由于IM脾脏的病理改变恢复很慢，因此，脾脏的病理改变恢复很慢，因此，IM患儿尤其青少年应在症患儿尤其青少年应在症状改善后状改善后23个月甚至个月甚至6个月才能剧烈运动。进行腹部体格检查时个月才能剧烈运动。进行腹部体格检查时动作要轻柔。注意处理便秘。动作要轻柔。注意处理便秘。IM患儿应尽量少用阿斯匹林降温，患儿应尽量少用阿斯匹林降温，因其可能诱发
9、脾破裂及血小极减少。因其可能诱发脾破裂及血小极减少。92、慢性活动性、慢性活动性EBV感染感染(CAEBV)1.1、临床特点：主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿大、肝功能异常、血小板减少、临床特点：主要有发热、肝脏肿大、脾脏肿大、肝功能异常、血小板减少症、贫血、淋巴结病、蚊虫过敏、皮疹、皮肤牛痘样水疱、腹泻及视网膜炎。症、贫血、淋巴结病、蚊虫过敏、皮疹、皮肤牛痘样水疱、腹泻及视网膜炎。病程中可出现严重的合并症，包括病程中可出现严重的合并症，包括HLH、恶性淋巴瘤、恶性淋巴瘤、DIC、肝功能衰竭、肝功能衰竭、消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状、心肌炎、间质性肺炎消化道溃疡或穿孔、冠状动脉瘤
10、、中枢神经系统症状、心肌炎、间质性肺炎及白血病。及白血病。1.2、诊断指南：、诊断指南：1、持续或反复发作的、持续或反复发作的IM类似症状和体征：下述症状持续类似症状和体征：下述症状持续3个月个月以上方可诊断，包括发烧、持续性肝功能损害、多发性淋巴结病、肝脾肿大、以上方可诊断，包括发烧、持续性肝功能损害、多发性淋巴结病、肝脾肿大、全血细胞减少、视网膜炎、间质性肺炎、牛痘样水疱及蚊虫过敏等，全血细胞减少、视网膜炎、间质性肺炎、牛痘样水疱及蚊虫过敏等，2、EBV病感染及引起组织病理损害的证据：下述标准病感染及引起组织病理损害的证据：下述标准l条即可诊断：条即可诊断：(1)血清血清EBV抗体滴度异常
11、增高，包括抗抗体滴度异常增高，包括抗VCA-IgGl:640或抗或抗EA-IgGl:160，VCA/EA-IgA阳性：（阳性：（2）在感染的组织或外周血中检测出）在感染的组织或外周血中检测出EBER-l阳性细胞；阳性细胞；（3）外周血）外周血PBMC中中EBV-DNA水平高于水平高于102.5拷贝拷贝/g DNA，（，（4）受累组织）受累组织中中EBV-EBERS原位杂交或原位杂交或EBV-LMPl免疫组化染色阳性：（免疫组化染色阳性：（5）Southern杂杂交在组织或外周血中检测出交在组织或外周血中检测出EBV-DNA：3、排除目前已知疾病所致的上述临、排除目前已知疾病所致的上述临床表现。
12、床表现。101.3、治疗原则：目前缺乏统一有效的治疗方案，可依具体情况选择个体化治疗、治疗原则：目前缺乏统一有效的治疗方案，可依具体情况选择个体化治疗方案或采用综合治疗方案。（方案或采用综合治疗方案。（1）免疫治疗及化疗：（）免疫治疗及化疗：（2）造血干细胞移植：）造血干细胞移植：（3）抗病毒治疗，往往无效，可试用更昔洛韦、阿糖腺苷；（）抗病毒治疗，往往无效，可试用更昔洛韦、阿糖腺苷；（4）干扰素和）干扰素和细胞因子。细胞因子。3、EBV相关噬血淋巴组织细胞增多症相关噬血淋巴组织细胞增多症(EBv-HLH)噬血淋巴组织细胞增生症噬血淋巴组织细胞增生症(,HLH)是以发热、肝脾肿大、血细胞减低、
13、高是以发热、肝脾肿大、血细胞减低、高甘油三脂及低纤维蛋白原血症为特点的一组临床综合征，甘油三脂及低纤维蛋白原血症为特点的一组临床综合征，EBV-HLH是继发性是继发性HLH中最重要的类型，其发病机制为中最重要的类型，其发病机制为EBV感染的感染的CTL细胞和细胞和NK细胞去功能化，变成大颗粒淋巴细胞细胞去功能化，变成大颗粒淋巴细胞(LGLs)并异常增生，产并异常增生，产生高细胞因子血症及巨噬细胞活化，从而造成广泛的组织损伤。生高细胞因子血症及巨噬细胞活化，从而造成广泛的组织损伤。111.1、临床特点：、临床特点：EBV-HLH的主要临床表现有持续性发热，以高热为主，有肝脾的主要临床表现有持续性
14、发热，以高热为主，有肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功异常、水肿、胸腔积液、腹水、血细胞减少、凝血淋巴结肿大、黄疸、肝功异常、水肿、胸腔积液、腹水、血细胞减少、凝血病及中枢神经系统症状，包括惊厥，昏迷及脑病的表现，严重者可出现颅内病及中枢神经系统症状，包括惊厥，昏迷及脑病的表现，严重者可出现颅内出血。出血。NK细胞淋巴瘤合并细胞淋巴瘤合并EBV-HLH时有对蚊虫过敏史，表现为被蚊子叮咬时有对蚊虫过敏史，表现为被蚊子叮咬后持续数天的发烧，皮肤红斑及随后的水痘和溃疡形成，鼻腔淋巴瘤则表现后持续数天的发烧，皮肤红斑及随后的水痘和溃疡形成，鼻腔淋巴瘤则表现为鼻塞、哐下肿胀等。为鼻塞、哐下肿胀等。1.2、诊断指
15、南：、诊断指南：EBV-HLH的诊断包括的诊断包括HLH的诊断和的诊断和EBV感染两个方面。（感染两个方面。（1）HLH诊断标准：依据诊断标准：依据HLH-2004方案，以下方案，以下8条有条有5条符合即可诊断条符合即可诊断HLH：发烧；脾脏增大；外周血至少两系减少，血红蛋白发烧；脾脏增大；外周血至少两系减少，血红蛋白90g/L，血小板，血小板100109/L，中性粒细胞，中性粒细胞110109/L；高甘油三酯血症和；高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白或低纤维蛋白原血症：骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象；原血症：骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象；NK细胞活力降低或缺乏；细胞活力降低或缺乏；血清铁蛋白血
16、清铁蛋白500mg/L：可溶性：可溶性CD25(SIL-2R)2400U/ml。(2)EBV感染的感染的证据：下列二条之一，血清学抗体检测提示原发性急性证据：下列二条之一，血清学抗体检测提示原发性急性EBV感染或活动性感染或活动性感染；分子生物学方法包括感染；分子生物学方法包括PCR、原位杂交和、原位杂交和Southern杂交从患者血清、杂交从患者血清、骨髓、淋巴结等受累组织检测骨髓、淋巴结等受累组织检测EBV阳性。阳性。121.3、治疗原则：、治疗原则：EBV-HLH预后不好，病死率高，且发病年龄越小，预后越差，预后不好，病死率高，且发病年龄越小，预后越差，主要有化学免疫治疗和骨髓移植治疗。
17、（主要有化学免疫治疗和骨髓移植治疗。（1）化疗：该方案包括足叶乙甙）化疗：该方案包括足叶乙甙(VP-16)、地塞米松、氨甲喋呤环孢霉素、地塞米松、氨甲喋呤环孢霉素A等，分为初始治疗及巩固治疗两个阶段，等，分为初始治疗及巩固治疗两个阶段，总治疗时间为总治疗时间为40周。（周。（2）骨髓移植治疗：对于发生于家族性）骨髓移植治疗：对于发生于家族性HLH、X性连锁性连锁淋巴组织增生症和慢性活动性淋巴组织增生症和慢性活动性EBV感染的感染的EBV-HLH，以及难治性病例，需，以及难治性病例，需要进行骨髓移植治疗要进行骨髓移植治疗15,16。（。（3）抗）抗EBV特异性治疗：阿昔洛韦等抗特异性治疗：阿昔洛韦等抗EBV特特异性治疗对异性治疗对EBV-HLH无效。无效。v 13
