1、重组人血管内皮抑素治疗重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液恶性浆膜腔积液恶性胸腔积液概况恶性胸腔积液概况malignant pleural effusion(MPE)美国 150,000 英国 40,000 Am J Clin Oncol 2019;33:420423恶性腹腔积液概况恶性腹腔积液概况malignant ascites恶性浆膜腔积液形成机制恶性浆膜腔积液形成机制恶性浆膜腔积液形成机制恶性浆膜腔积液形成机制恶性浆膜腔积液形成机制恶性浆膜腔积液形成机制恶性浆膜腔积液形成机制恶性浆膜腔积液形成机制VEGF,bFGF.毛细血管内膜面积血管通透性腔内胶渗压恶性浆膜腔积液中恶性浆膜腔积液中V
2、EGF的临床意义的临床意义lVEGF对浆膜腔积液的鉴别诊断价值l可能与恶性肿瘤的分期具有相关性l可能是一个独立的预后因素Res.Medicine(2019)105,137-142Interactive cardiovascular and thoracic surgery 12(2019)420-425抗抗VEGF治疗恶性浆膜腔积液的动物实验治疗恶性浆膜腔积液的动物实验恩度对小鼠腹水瘤抑制作用及其恩度对小鼠腹水瘤抑制作用及其相关机制研究相关机制研究Inhibitory effects of novel recombinant human endostatin on tumor ascites
3、in mice model and its correlated mechanism研究内容研究内容恩度单药腹腔内给药对小鼠腹水瘤抑制作用研究恩度单药腹腔内给药对小鼠腹水瘤抑制作用研究恩度腹腔内给药对小鼠腹水瘤作用特点探讨恩度腹腔内给药对小鼠腹水瘤作用特点探讨恩度联合顺铂腹腔内给药对小鼠腹水瘤抑制作用恩度联合顺铂腹腔内给药对小鼠腹水瘤抑制作用研究研究 恩度对小鼠腹水瘤体内外作用机制研究恩度对小鼠腹水瘤体内外作用机制研究研究目的研究目的在小鼠在小鼠 S180 和和 H22 腹水瘤模型上腹水瘤模型上 观察恩度单药腹腔内应用是否具有控制荷瘤鼠恶性腹腔积观察恩度单药腹腔内应用是否具有控制荷瘤鼠恶性腹腔
4、积液生成作用并探讨其作用特点；液生成作用并探讨其作用特点；了解恩度联合顺铂控制荷瘤鼠恶性腹腔积液生成是否具有了解恩度联合顺铂控制荷瘤鼠恶性腹腔积液生成是否具有协同作用；协同作用；进一步证实恩度控制小鼠腹水瘤的体内外作用机制；进一步证实恩度控制小鼠腹水瘤的体内外作用机制；为扩大恩度治疗的适应症和指导临床实践提供实验室和理为扩大恩度治疗的适应症和指导临床实践提供实验室和理论依据。论依据。第一部分第一部分恩度单药腹腔内给药对小鼠腹水瘤恩度单药腹腔内给药对小鼠腹水瘤抑制作用研究抑制作用研究 小鼠腹水瘤模型小鼠腹水瘤模型荷瘤鼠体重变化曲线荷瘤鼠体重变化曲线 恩度各组荷瘤鼠体重增加较缓慢，尤以恩度各组荷瘤
5、鼠体重增加较缓慢，尤以 8mg/kg 明显明显 各组荷瘤鼠腹腔肿瘤生长转移情况各组荷瘤鼠腹腔肿瘤生长转移情况 对照组荷瘤鼠全部出现腹腔内结节，部分侵犯肾、胃和肠系膜等部位，中剂对照组荷瘤鼠全部出现腹腔内结节，部分侵犯肾、胃和肠系膜等部位，中剂量恩度组和高剂量恩度组明显好于对照组和低剂量恩度组量恩度组和高剂量恩度组明显好于对照组和低剂量恩度组 恩度对荷瘤鼠生存期的影响恩度对荷瘤鼠生存期的影响与对照组相比，与对照组相比，8、16mg/kg 恩度组均有恩度组均有统计学差异（统计学差异（p0.05）S180H22恩度腹腔内给药对小鼠腹水瘤恩度腹腔内给药对小鼠腹水瘤作用特点探讨作用特点探讨第二部分第二部
6、分各组小鼠腹膜和腹腔脏器种植转移情况各组小鼠腹膜和腹腔脏器种植转移情况 对照组荷瘤鼠全部出现腹腔内结节，对照组荷瘤鼠全部出现腹腔内结节，1/日日恩度组明显好于对照组和恩度组明显好于对照组和1/隔日、隔日、1/隔隔2日恩度组日恩度组 恩度不同用药方式对荷瘤鼠腹膜渗透性的影恩度不同用药方式对荷瘤鼠腹膜渗透性的影响响与对照组相比，与对照组相比，1/日日恩度组均有统计学差异（恩度组均有统计学差异（p0.05）恩度不同用药方式对荷瘤鼠腹水恩度不同用药方式对荷瘤鼠腹水VEGF的影响的影响与对照组相比，与对照组相比，1/日日恩度组均有统计学差异（恩度组均有统计学差异（p0.05）ELISA各组荷瘤鼠生存期情
7、况各组荷瘤鼠生存期情况S180H22与对照组相比，与对照组相比，1/日日恩度组均有统计学差异恩度组均有统计学差异（p0.05）第三部分第三部分恩度联合顺铂腹腔内给药对小鼠腹水瘤恩度联合顺铂腹腔内给药对小鼠腹水瘤抑制作用研究抑制作用研究各组荷瘤鼠腹膜和腹腔脏器种植转移情况各组荷瘤鼠腹膜和腹腔脏器种植转移情况 对照组荷瘤鼠全部出现腹腔内结节，部分侵犯肾、胃和肠系膜等部位对照组荷瘤鼠全部出现腹腔内结节，部分侵犯肾、胃和肠系膜等部位，联合组明显好于对照组和单药组，联合组明显好于对照组和单药组各组荷瘤鼠生存期情况各组荷瘤鼠生存期情况S180H22与对照组相比，治疗组均有统计学差异（与对照组相比，治疗组均
8、有统计学差异（p0.05），），联合组与单药组相比有统计学意义联合组与单药组相比有统计学意义(p0.05)第四部分第四部分恩度对小鼠腹水瘤体内外恩度对小鼠腹水瘤体内外作用机制研究作用机制研究各组荷瘤鼠血清和腹水各组荷瘤鼠血清和腹水 VEGF 的含量的含量Ascites0500100015002000control4mg/kg8mg/kg 16mg/kgVEFG(ng/ml)S180H22Blood serum050100150200250300350control4mg/kg8mg/kg16mg/kgVEGF(ng/ml)S180H228、16mg/kg 恩度组和对照组相比均有统计学差异恩度组
9、和对照组相比均有统计学差异（p0.05）ELISA各组荷瘤鼠血清和腹各组荷瘤鼠血清和腹水水 MMP2 的含量的含量Ascites01020304050control4mg/kg8mg/kg16mg/kgMMP2(ng/ml)S180H22Blood serum0100200300400500600control4mg/kg8mg/kg16mg/kgMMP2(ng/ml)S180H228、16 mg/kg 恩度组和对照组相比均有统计学差异恩度组和对照组相比均有统计学差异（p0.05）ELISA各组荷瘤鼠血清和腹水各组荷瘤鼠血清和腹水 CD44v6 的含量的含量A scites0102030405
10、0control4m g/kg8m g/kg 16m g/kgCD44v6(ng/ml)S180H22B lo o d seru m01020304050co n tro l4m g/kg8m g/kg 16m g/kgCD44v6(ng/ml)S 180H 228、16 mg/kg 恩度组和对照组相比均有统计学差异恩度组和对照组相比均有统计学差异（p0.05）ELISA恩度对荷瘤鼠腹水肿瘤细胞恩度对荷瘤鼠腹水肿瘤细胞 OPN、V3 整合素和整合素和 HIF-1a 蛋白表达的影响蛋白表达的影响 1 2OPNV3V3 integrin HIF-1a -actin 1 2S180H22治疗组灰度值
11、与对治疗组灰度值与对照组相比均有统计照组相比均有统计学（学（p0.05）Western blotting恩度对荷瘤鼠腹水肿瘤细胞恩度对荷瘤鼠腹水肿瘤细胞 VEGFmRNA 水平的影响水平的影响 8、16 mg/kg恩度组的灰度值与恩度组的灰度值与对照组相比均有统计学差异对照组相比均有统计学差异（p0.05）RT-PCR法法灰灰度度值值02468control4 mg/kg8 mg/kg16 mg/kgS180H22恩度对荷瘤鼠外周血循环内皮细胞的影响恩度对荷瘤鼠外周血循环内皮细胞的影响00.511.522.533.54control8mg/kg endostarCEC(%CD309+/CD45
12、-of PBMC)S180H22恩度组与恩度组与 对照组相比有统计学差异对照组相比有统计学差异（p0.05）流式细胞仪流式细胞仪恩度对恩度对 S180 和和 H22 细胞的体外侵袭作用细胞的体外侵袭作用051015202530354002.51040Endostar(g/ml)Invasion rate(%)S180H22各恩度组与对照组相比均有统计学差异各恩度组与对照组相比均有统计学差异（p0.05）Transwell 侵袭小室模型侵袭小室模型 小结小结在小鼠腹水瘤模型中，确定了恩度最佳生物治疗剂量，在小鼠腹水瘤模型中，确定了恩度最佳生物治疗剂量，在在8mg/kg8mg/kg和和16mg/k
13、g16mg/kg剂量下。剂量下。一定剂量的恩度，一定剂量的恩度，腹腔内每日应用腹腔内每日应用显示优势。显示优势。恩度联合顺铂具有有协同作用。恩度联合顺铂具有有协同作用。恩度能减少荷瘤鼠腹水和血清中恩度能减少荷瘤鼠腹水和血清中 MMP2MMP2、CD44v6 CD44v6 和骨和骨桥蛋白、整合素的含量，降低肿瘤细胞的侵袭和转移。桥蛋白、整合素的含量，降低肿瘤细胞的侵袭和转移。本研究为开展恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究提本研究为开展恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究提供了基础研究的依据。供了基础研究的依据。恶性浆膜腔积液治疗的现状恶性浆膜腔积液治疗的现状 穿刺置管引流并腔内给药以及针对原发病的治疗
14、是目前穿刺置管引流并腔内给药以及针对原发病的治疗是目前主要治疗手段；主要治疗手段；临床上应用较多的药物：细胞毒药物、生物反应调节剂、临床上应用较多的药物：细胞毒药物、生物反应调节剂、中药等；中药等；上述治疗方法均缺乏大样本、随机对照研究，并上述治疗方法均缺乏大样本、随机对照研究，并治疗后治疗后腔内积液往往减少不明显、复发较快，同时几乎所有治腔内积液往往减少不明显、复发较快，同时几乎所有治疗都有不同程度的毒副反应，如化疗药物的毒性、生物疗都有不同程度的毒副反应，如化疗药物的毒性、生物制剂引起的发热和中药制剂导致的局部疼痛等。制剂引起的发热和中药制剂导致的局部疼痛等。因此，寻找高效低毒的药物有重要
15、意义和实用价值。因此，寻找高效低毒的药物有重要意义和实用价值。恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究-1薛圣留薛圣留.肿瘤，肿瘤，2019.梁秋冬梁秋冬.医学信息，医学信息，2009.金玉爱金玉爱.福建医药杂志，福建医药杂志，2019王铠王铠.中国药房，中国药房，2019.何义富何义富.临床肿瘤学杂志，临床肿瘤学杂志，2009.高文斌高文斌.临床肿瘤学杂志，临床肿瘤学杂志，2009.袁昕袁昕.临床肿瘤学杂志，临床肿瘤学杂志，2019.研究者研究者 病例数病例数 给药方案给药方案 有效率有效率 副反应（恩度相关）副反应（恩度相关）薛圣留薛圣留 11 腔内给药腔内给药 7
16、2.7%无无 (联合化疗联合化疗)梁秋冬梁秋冬 8 腔内给药腔内给药 100%无无 （静脉化疗）（静脉化疗）何义富何义富 36 腔内给药腔内给药 77.8%无无 (联合化疗）联合化疗）QOL改善改善55.6%高文斌高文斌 25 腔内给药腔内给药 单药单药66.7%无无 联合联合90%袁昕袁昕 80 腔内给药腔内给药 79.1%无无王锴王锴 59 腔内给药腔内给药 60%2例心动过速，例心动过速，2例例ST改变改变 （合用（合用IL-2)1例房性期前收缩例房性期前收缩金玉爱金玉爱 8 腔内给药腔内给药 45.5%无无恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究-2研究者研究者
17、 病例数病例数 给药方案给药方案 有效率有效率 毒性反应（恩度相关）毒性反应（恩度相关）刘维刘维 96 腔内给药腔内给药 78.1%2例出现例出现T波、波、ST改变改变 （分（分3组）组）QOL改善改善56.3刘海燕刘海燕 25 腔内给药腔内给药 65%无无 (配合热疗）配合热疗）QOL改善改善68%周荣伟周荣伟 17 腔内给药腔内给药 76.5%无无 QOL改善改善76.5%刘淑真刘淑真 13 腔内给药腔内给药 76.9%无无黄柬黄柬 36 腔内给药腔内给药 77.8%QOL改善改善77.8%无无李建鹏李建鹏 100 腔内给药腔内给药 87.9%4例出现例出现T波、波、ST改变改变 分分3组
18、组 QOL改善改善84.8%黄柬黄柬.实用临床医技杂志，实用临床医技杂志，2019.刘海燕。中国中医药现代远程教育，刘海燕。中国中医药现代远程教育，2019周荣伟周荣伟.临床医药实践，临床医药实践，2019.刘淑真刘淑真.潍坊医学院学报，潍坊医学院学报，2009刘维刘维.山东医药，山东医药，2019.李建鹏李建鹏.中国药房，中国药房，2019 恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究恩度治疗恶性浆膜腔积液的临床研究-3研究者研究者 病例数病例数 给药方案给药方案 有效率有效率 毒性反应（恩度相关）毒性反应（恩度相关）徐向阳徐向阳 5 腔内给药腔内给药 80%无无 (联合联合DDP）邓静敏邓静敏 5 腔
19、内给药腔内给药 100%无无 董小芳董小芳 40 腔内给药腔内给药 65%无无 董卫华董卫华 18 静脉给药静脉给药 88.9%无无 (联合联合GP)QOL改善改善77.8%陈群陈群 9 静脉用药静脉用药 100%2例出现例出现T波、波、ST改变改变 (联合化疗联合化疗)QOL改善改善77.8%赵小茜赵小茜 54 静脉给药静脉给药 78.6%无无 分分2组组 (腹腔腹腔DDP)QOL改善改善75%董小芳董小芳.实用癌症杂志，实用癌症杂志，2019.董卫华董卫华.广西医学，广西医学，2009 赵小茜。山东医药，赵小茜。山东医药，2009 邓静敏邓静敏.临床肿瘤学杂志，临床肿瘤学杂志，2009.徐
20、向阳徐向阳.中国医药指南，中国医药指南，2019.陈群陈群.临床肿瘤学杂志，临床肿瘤学杂志，2019.重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析 全军肿瘤中心的经验胸腔积液(n=10)腹腔积液(n=18)多腔积液(n=3)NSCLC(3)GC(7)BC(1)SCLC(1)HCC(3)EC(1)BC(3)BTC(3)CRC(1)HCC(2)NSCLC(1)EC(1)BC(1)PC(1)CRC(1)OC(1)基线积液定位一览重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析 全军肿瘤中心的经验性别(M/F)
21、20/11中位年龄(岁)57(39-79)ECOG 0/1/20/1/30积液量：中/大1/30系统化疗含恩度13一线/二线以上22/9腔内治疗模式 恩度单药14 与顺铂联合 8 与HPT联合 9 与热疗联合17基线临床特征一览重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析 全军肿瘤中心的经验恩度单药治疗组：胸/腹腔穿刺置单腔引流管，尽可能抽出胸/腹腔内积液 后，予腔内注射恩度4560mg/次，q3d(d1、4、7)，连续3次为1疗程。恩度联合化疗组：恩度同上，并联合HCPT 10mg/次或PDD 40mg/次，q3d(d2、5、8)，连续3次为1
22、疗程。恩度联合热疗组：患者腔内治疗后30min，行局部热疗42、45min，qod(d1、4、7)，连续3次为1疗程。未出现终止治疗标准中所列情况者，最多可接受2疗程治疗。具体实施方案重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析 全军肿瘤中心的经验疗效评价标准采用WHO制定的胸腹水评价标准进行评估完全缓解(CR)：胸/腹腔积液完全消失，持续4周以上。部分缓解(PR)：胸/腹腔积液较治疗前减少50%以上(以B超检查所见积 液最大深度为准)，持续4周。疾病稳定(SD)：胸/腹腔积液较治疗前减少不足50%或增加不超过 25%(以B超检查所见积液最大深度
23、为准)。疾病进展(PD)：胸/腹腔积液较治疗前增加超过25%以上。疾病进展时间(TTP)：自开始治疗至首次发现疾病进展证据的时间。重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析 全军肿瘤中心的经验毒副反应评价标准 按NCI-CTC AE 3.0分级标准进行评价，分为04级。每周期化疗前检查肝、肾功能及心电图，化疗过程中每周查血、尿常规及心电图等，详细记录并分析治疗过程中出现的毒性反应。生活质量(QoL)评价标准参考KPS评分变化，以治疗后KPS增加10分为QoL改善，变化10分为QoL稳定，减少10分为QoL降低。重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积
24、液的疗效分析重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析 全军肿瘤中心的经验统计学方法采用SPSS 12.0软件进行统计学处理。两组间计数资料比较采用x2检验；P005为差异有统计学意义。重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析 全军肿瘤中心的经验结 果例数例数CRPRSDRR*恩度单药1433542.9%联合化疗17112376.5%联合热疗1749276.5%*精确概率法检验(双侧)差异无统计学意义（P=0.075）QoL改善率 77.42%(24/31)重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液
25、的疗效分析 全军肿瘤中心的经验结 果例数mTTP95%CI含恩度静脉化疗1211041179 不含恩度静脉化疗15 301347 2=6.911，P=0.009重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析 全军肿瘤中心的经验结 果例数mTTP95%CI恩度单药11 351451 恩度联合化疗16 8532141 2=3.862，P=0.041重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析 全军肿瘤中心的经验结 果例数mTTP95%CI恩度未联合热疗12 602892 恩度联合热疗15 8542128
26、2=0.919，P=0.338重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析 全军肿瘤中心的经验提 示1.恩度联合细胞毒药物腔内化疗对恶性浆膜腔积液优于单独应用恩度，可能有协同作用；2.恩度局部联合全身系统化疗优于单纯局部治疗；3.恩度治疗浆膜腔积液明显改善患者生活质量，毒副反应轻微；4.腔内治疗与局部热疗联合的作用有待深入观察。重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析 存 在 问 题-全国600例患者总结1.恩度腔内给药的剂量、频率、疗程尚无明确的标准 2.有无合适的病人、合适的化疗药物和用法剂
27、量 3.恩度用药方式多样化；4.安全性好，但疗效缺乏高级别循证医学的依据；重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的疗效分析 计划开展的前瞻性临床研究参研单位负责人负责人 医医 院院负责人负责人 医医 院院梁 军 青岛大学附属医院肿瘤中心刘天舒 复旦大学中山医院分部肿瘤内科 李进复旦肿瘤医院潘宏铭 浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤科 徐建明 解放军第307医院消化肿瘤科 罗荣城 南方医科大学南方医院肿瘤中心 刘基巍 大连医科大学附属医院肿瘤科 吴 穷 蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科 程 颖 吉林省肿瘤医院内科 欧阳学农 南京军区福州总医院肿瘤科 谭清和 南通市肿瘤医院内科 梁后杰第三军医大学西南医院肿瘤中心 王宁菊 宁夏医学院附属医院肿瘤科 刘文超 第四军医大学附属西京医院肿瘤中心 陈振东 安徽医科大学第二附属医院 张贺龙 第四军医大学唐都医院肿瘤科 顾康生 安徽医科大学第一附属医院 王宝成 济南军区总医院肿瘤科 陶 敏 苏州大学附属第一医院肿瘤科 王理伟 上海第一人民医院肿瘤科 白玉贤 黑龙江省肿瘤医院内二科 胡晓桦 广西医科大学肿瘤医院内科绝望中寻找希望！绝望中寻找希望！
