1、胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损高血糖高血糖葡萄糖葡萄糖摄取减少摄取减少肝糖生成肝糖生成增加增加DeFronzo&Felber Diabetes 37:667-687,1988Metabolism 39:1068-75,1990NGT:正常糖耐量IGT:糖耐量异常INS：胰岛素受试者分为受试者分为:非肥胖非肥胖 if BMI 30 kg/m2 Gastaldelli,Ferrannini,Abdul-Ghani,DeFronzo,Diabetologia 47:31-39,2004;JCEM 90:493-500,2005,Diabetes 55:1430-35,2006研究方法研究方法:OGTT
2、 和胰岛素钳夹和胰岛素钳夹VAGES study:Veterans Administration Genetic Epidemiology Study04812葡萄糖葡萄糖 AUC(mmol/L 120 min)04812胰岛素胰岛素 AUC(pmol/L 120 min)302010040 INS/GLU IR非肥胖非肥胖肥胖组肥胖组2-小时血糖小时血糖(mg/dl)6-40-2246.54.04.55.05.56.0Ln I/G IR(ml/min kgFFM)Ln 2h-血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mg/dl)r=0.91p 0.00001T2DM IGT NGT IGT(HBA1c=5.9%
3、)IGT7.9%IGT(HBA1c=6.1%)T2DM12.6%糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病变(%):在在IGT人群发病率人群发病率 5-10%DPP Group,Diab Med 24:137-144,2007Diabetes Care 24:1148-53,2001;31:464-469,2008糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变(%):具有最大具有最大/几乎最大程度的胰岛素抵抗几乎最大程度的胰岛素抵抗 细胞功能丢失细胞功能丢失 80%糖尿病视网膜病变发病率糖尿病视网膜病变发病率 10%必须早期干预必须早期干预(IGT/IFG)应该针对已知的促进应该针对已知的促进细胞衰竭细胞衰竭 的病
4、理机制进行干预的病理机制进行干预高血糖高血糖胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖摄取减少摄取减少肝糖生成肝糖生成增加增加空腹状态空腹状态胰岛素刺激状态胰岛素刺激状态基础基础 HGP(mg/kg min)2.82.42.01.6p0.001对照对照T2DMDeFronzo et al,Metabolism 38:387-395,1989基础基础 HGP(mg/kg min)2.02.53.03.54.0100200300FPG(mg/dl)r=0.85,p0.001对照对照空腹状态空腹状态胰岛素刺激状态胰岛素刺激状态T2DM全身葡萄糖摄取全身葡萄糖摄取(mg/kgmin)对照对照076543
5、21DeFronzo et al,JCI 63:939-46,1979;JCI 76:149-55,19850p0.01p0.0512腿部葡萄糖摄取腿部葡萄糖摄取(mg/kg leg wt per min)时间时间(分钟分钟)1801401006040840对照对照糖尿病糖尿病脂解作用脂解作用增强增强高血糖高血糖葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少肝糖生成肝糖生成增加增加胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少脂解作用脂解作用增强增强肝糖生成肝糖生成增加增加葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少高血糖高血糖Hyperglycemia胰胰岛岛素分泌受素分泌受损损高血糖高血糖磺磺脲类脲类 二甲双胍二
6、甲双胍噻唑酮类噻唑酮类噻唑酮类噻唑酮类噻唑酮类噻唑酮类噻唑酮类噻唑酮类二甲双胍二甲双胍 脂解作用脂解作用增强增强肝糖生成肝糖生成增加增加葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少常规治疗常规治疗平均平均 HBA1c(%)时间时间(年数年数)格列苯脲格列苯脲9876003691215UKPDS 352:837-853 and 853-865,1998Median HBA1c(%)Time(years)格列苯脲格列苯脲二甲双胍二甲双胍9876003691215常规治疗常规治疗UKPDS 352:837-853 and 853-865,1998UKPDS:HbA1C降低降低1%时时糖尿病相关并发症危险的降低情况糖
7、尿病相关并发症危险的降低情况Stratten,BMJ 321:405,2000微血管微血管并发症并发症心梗心梗中风中风-37%*-14%*-12%*-40-30-20-100危险降低危险降低(%)0153045危险降低危险降低(%)微血管微血管并发症并发症心梗心梗中风中风死亡死亡29%39%41%42%心血管危险因素心血管危险因素 心血管危险因素心血管危险因素 二甲双胍二甲双胍1.高血糖高血糖2.高甘油三酯血症高甘油三酯血症3.高胆固醇血症高胆固醇血症4.肥胖肥胖5.高胰岛素血症高胰岛素血症6.胰岛素抵抗胰岛素抵抗7.1型纤溶酶原激活物抑制物型纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）8.内皮功能异常
8、内皮功能异常二甲双胍的作用机制二甲双胍的作用机制:临床观察临床观察15010050040200*p0.01*p0.01二甲双胍对葡萄糖代谢和胰岛素分泌的影响二甲双胍对葡萄糖代谢和胰岛素分泌的影响葡萄糖代谢葡萄糖代谢(mg/m2 per min)血浆胰岛素血浆胰岛素(I)浓度浓度(m m U/ml)M/I 比率比率之前之前之后之后之前之前之后之后之前之前之后之后7.55.02.50肝脏葡萄糖输出肝脏葡萄糖输出(HGP)二甲双胍二甲双胍治疗前治疗前二甲双胍二甲双胍治疗后治疗后2型糖尿病型糖尿病正常对照正常对照HGP(m mmol/kg min)糖原分解糖原分解糖原合成糖原合成151050P0.01
9、(Kahn et al,NEJM 355:2427-43,2006HBA1c(%)543210年数年数6.46.87.27.68.0罗格列酮（罗格列酮（Rosi）格列苯脲（格列苯脲（GLY)细胞功能下降率细胞功能下降率(%每年每年)RosiGLY-2-101HbA1c 的改的改变变(%)时间时间(年数年数)012345610Hanefeld(n=250)Charbonnel(n=313)Chicago(n=230)ADOPT(n=1,441)UKPDS(n=1,573)PERISCOPE(n=181)磺脲类磺脲类格列美格列美脲脲格列苯格列苯脲脲格列苯格列苯脲脲格列苯格列苯脲脲格列苯格列苯脲脲磺
10、脲类磺脲类磺脲类磺脲类Alvarsson(n=39)Alvarsson(n=48)RECORD(n=272)Tan(n=297)格列格列齐齐特特-2-101HbA1c 的改的改变变(%)时间时间(年数年数)0123456PIO吡格列吡格列酮酮 Hanefeld(n=250)Charbonnel(n=317)Chicago(n=232)ADOPT(n=1,456)PIO PERISCOPE(n=178)PIORECORD(n=301)ROSENSTOCK(n=115)ROSITan(n=249)PIOPROACTIVE 研究研究在高危的在高危的2型糖尿病人群型糖尿病人群:观察吡格列酮治疗是否减少
11、总体死亡率观察吡格列酮治疗是否减少总体死亡率和大血管事件发生率和大血管事件发生率19 欧洲国家欧洲国家5238 例例2型糖尿病型糖尿病PROACTIVE:构成主要复合终点的主要事件发生次数构成主要复合终点的主要事件发生次数任何终点任何终点514572死亡死亡110122非致死性心梗非致死性心梗(除外无症状性除外无症状性)8595无症状性心梗无症状性心梗2023中风中风7696截肢截肢915急性冠脉综合征急性冠脉综合征4263冠脉旁路移植冠脉旁路移植/经皮冠脉介入治疗经皮冠脉介入治疗101101下肢血运重建下肢血运重建7157吡格列酮吡格列酮n=2605安慰剂安慰剂n=2633PlcPIO358
12、30114.4%12.3%危险比危险比P 值值安慰剂安慰剂 vs比格列酮比格列酮0.840.027安慰剂安慰剂吡格列酮吡格列酮LANCET 366:1279-89,2005Kaplan-Meier 事件率事件率0.150.100.0500122436时间时间(月月)#事件数事件数3 年年估计值估计值吡格列酮临床试验荟萃分析的心血管结局吡格列酮临床试验荟萃分析的心血管结局(除外除外PROactive研究研究)Kaplan-Meier 死亡死亡,心梗心梗,中风事件估计率中风事件估计率 00.020.040.064080120160Comp5203 2978 1297 488 34 Pio5949
13、2859 1247 459 40对照药物对照药物吡格列酮吡格列酮0事件概率时间时间 (周周)FDA 和药物评价和与研究中心;July 30,2007CI=0.55-1.02+0.73-0.25+0.25+0.50+0.750-0.16P=0.002粥样斑块体积粥样斑块体积(%)Nissen et al,JAMA 299:1567-73,2008Mazzone et al,JAMA,296:2572-81,2006-40481216吡格列酮吡格列酮P=0.02 颈动脉颈动脉 IMT-与基线比较的改变与基线比较的改变(mx10-3)TRIPOD(52%)ACT NOW(81%)DREAM(62%)
14、PIPOD(62%)筛查人群总数筛查人群总数(n=1850)安慰剂安慰剂(n=299)IGT*(n=602)吡格列酮吡格列酮(n=302)*采用单次采用单次 OGTT(2-小时血糖小时血糖=140-199 mg/dl)进行诊断进行诊断累累积积危危险险比比#at risk 安慰安慰剂剂 299 吡格列吡格列酮酮 303时间时间:月月HR=0.19(95%,CI)=0.09,0.39p0.00001102040500.50.40.30.20.10215220306.8%每年每年1.5%每年每年0需要治疗的例数需要治疗的例数预防预防1例例IGT个体进展为个体进展为2型糖尿型糖尿病病,需要治疗需要治疗
15、 23例例IGT个体个体1年年艾塞那肽艾塞那肽(BYETTA)开放标签延长期开放标签延长期基线基线 HbA1C=8.3%时间按时间按(周数周数)D D HbA1c(%)020406080156-2.0-1.000.5安慰剂安慰剂-对照试验对照试验艾塞那肽艾塞那肽-10 m mg bid安慰剂安慰剂Data on file,Amylin Pharm艾塞那肽艾塞那肽10 m mg bidDeFronzo et al,Diabetes Care28:1092-1100,2005可可 评评 价价 的的 餐餐 耐耐 量量 队队 列列血浆葡萄糖血浆葡萄糖 (mg/dL)30周周-3030901501001
16、5020025010 g艾塞那肽艾塞那肽安慰剂安慰剂时间时间(分钟分钟)血浆葡萄糖血浆葡萄糖 (mg/dL)0周周-303090150100150200250进餐进餐艾塞那肽艾塞那肽或或 安慰剂安慰剂血浆胰岛素血浆胰岛素 (U/mL)30周周-3030901500153045 基线体重基线体重220 lbs215 lbs220 lbs0102030405060708090-12-10-8-6-4-202安慰剂安慰剂 BID(N=128)艾塞那肽艾塞那肽5 mcg BID(N=128)艾塞那肽艾塞那肽10 mcg BID(N=137)开放标签延长期开放标签延长期安慰剂安慰剂-对照试验对照试验时间
17、时间(周周)D D 体重体重(lbs)D D 甘油三酯甘油三酯(mg/dL)D D HDL-C(mg/dL)治疗治疗82 周后四等分下降体重对应的甘油三酯和周后四等分下降体重对应的甘油三酯和HDL-C的变的变化化下降体重四等分级下降体重四等分级IIIIIIIV-120-80-400-92-58-5-3048+7.4+4.1+3.5+3.0下降体重四等分级下降体重四等分级IIIIIIIVDiabetes Care 29:2638,2006;Clin Ther 28:1556,2006;Diabetolgia 49:2564,2006-1.0-0.50-0.60-0.67-0.85高血糖高血糖肠促
18、胰岛素作用肠促胰岛素作用减弱减弱胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少肝糖生成肝糖生成增加增加脂解作用脂解作用增强增强葡萄糖葡萄糖摄取减少摄取减少Toft-Nielsen M et al,JCEM 86:3717-23,200120151050060120180240时间时间(分钟分钟)GLP-1(pmol/l)*正常糖耐量正常糖耐量T2DM IGT进餐进餐P0.01210012040080 GIP(pmol/l)T2DM对照对照*时间时间(分钟分钟)P0.05-0.01*高血糖高血糖葡萄糖葡萄糖摄取减少摄取减少脂解作用脂解作用增强增强肠促胰岛素作用肠促胰岛素作用减弱减弱胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少胰岛
19、胰岛 a a 细胞细胞肝糖生成肝糖生成增加增加Baron et al,Diabetes 36:274-283,1987050100150200250血血浆浆胰高血糖素胰高血糖素(pg/ml)基基础础 HGP(mg/m2min)04080120160基基础础基基础础对照对照糖尿病糖尿病 糖尿病糖尿病-生生长长抑素抑素P0.00158%对照对照糖尿病糖尿病 糖尿病糖尿病-生生长长抑素抑素P0.00144%肝糖生成肝糖生成增加增加高血糖高血糖葡萄糖葡萄糖摄取减少摄取减少脂解作用脂解作用增强增强肠促胰岛素作用减弱肠促胰岛素作用减弱胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少胰岛胰岛 a a 细胞细胞对对照照T2DM0
20、500100015002000CPM*Rahmoune et al,Diabetes 54:3427-34,2005*P 7.0%研究研究设计设计 12 周周 双盲双盲 安慰安慰剂对剂对照照观观察指察指标标(i)达格列净达格列净:2.5,5,10,and 50 mg/day(ii)二甲双胍二甲双胍 XR:1500 mg/day(iii)安慰安慰剂剂空腹血糖空腹血糖FPG,餐后血糖餐后血糖PPG,HbA1cList J et al,ADA,San Francisco June 2008HbA1c的的下降幅度下降幅度(%)-1-0.50达格列净达格列净2.5 mg/d安慰剂二甲双胍二甲双胍1500
21、 mg/dl达格列净达格列净5 mg/d达格列净达格列净10 mg/d达格列净达格列净50 mg/d达格列净达格列净:尿糖和代尿糖和代谢谢影响影响 尿糖尿糖=52-85 g/天天 降低空腹血糖降低空腹血糖=16-30 mg/dl 降低餐后血糖降低餐后血糖=23-29 mg/dl 降低体重降低体重=2.2-3.2 kg(2.5%-3.4%)增加尿量增加尿量=107-470 ml/天天高血糖高血糖肠促胰岛素作用减弱肠促胰岛素作用减弱胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少胰岛胰岛 a a 细胞细胞葡萄糖葡萄糖摄取减少摄取减少脂解作用脂解作用增强增强神经递质功能障碍神经递质功能障碍2型糖尿病的治疗(1)将需要联
22、合使用多种药物，以纠正多重病理生理缺陷(2)应该基于已知的病因性异常，而不是不是简单的基于降低HBA1c(3)如果要预防进展性的细胞衰竭，必须在2型糖尿病自然病程的早期开始治疗加加 磺脲类磺脲类 加加基础胰岛素基础胰岛素加加噻唑酮类噻唑酮类加加 基础基础 胰岛素或噻唑酮类胰岛素或噻唑酮类强化强化胰岛素胰岛素加加 磺脲类或磺脲类或 基础胰岛素基础胰岛素ADA 治疗模式治疗模式生活方式干预+二甲双胍加 吡格列酮,艾塞那肽,基础胰岛素HbA1c 7.0%加 磺脲类 加基础胰岛素加 吡格列酮 强化 胰岛素 加 磺脲类 或 基础胰岛素 加 艾塞那肽 加 磺脲类,吡格列酮,胰岛素等级 1等级 2 ADA 基于病理生理机制基于病理生理机制疗效持续性疗效持续性 NoYes细胞保护细胞保护 NoYes低血糖低血糖 Yes No体重增加体重增加 YesNo起始治疗方案应该有使起始治疗方案应该有使HbA1c到到6.0%目标的可能目标的可能起始起始 HbA1c 6.0%(IGT)7.0%(T2DM)7.5%治疗方案治疗方案吡格列酮吡格列酮二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮+艾塞那肽艾塞那肽
