1、 晚期乳腺癌治疗的基本原则和策略晚期乳腺癌治疗的基本原则和策略 烟台市烟台山医院烟台市烟台山医院 烟台市肿瘤医院烟台市肿瘤医院 张恩宁张恩宁 05101520250.51.52.53.54.55.56.57.58.59.510.5时间(年)各年度的复发风险比合计阳性淋巴结 0阳性淋巴结 1-3肿瘤直径(3 cm)ER+veER-ve绝经前绝经后Saphner T et al,J Clin Oncol 1996;14:2738-2746.ER=雌激素受体分期S5I期85%II期65%III期40%IV期10%总生存率局部复发*10年生存率76%56%0(%)22%209%408060远处转移显著
2、降低生存率1005年生存率10年OS 10年OS远处转移*As a first event.L et al.Cancer.2002;94:2813.5年OS5年OS乳腺癌总体生存状况乳腺癌的生物学分类与治疗选择乳腺癌ER+/Her2-50%-60%Her2+/ER-15-20%ER+/Her2+5-10%三阴10-15%Luminal B单纯内分泌治疗效果差内分泌+赫赛汀/拉帕替尼与Basal-like相关联，c-kit/层粘连蛋白/CK5和6等基底上皮标志物高表达，基因稳定性差，EGFR部分阳性，p53突变率高(约65)，肿瘤侵袭性强，呈高级别，且BRCAI种系突变率高近期有效率高，但预后差
3、.转移主要发生在前2年.阻止DNA修复的药物（铂类/PRAP抑制剂）敏感.Luminal A内分泌治疗效果确切极低危者无需化疗HER2阳性：IHC 3+/FISH+化疗+赫赛汀/拉帕替尼NegativePositiveER /PgRHER-2NegativePositive 化疗化疗CapxolIxabepilone内分泌治疗内分泌治疗瑞宁得瑞宁得氟维司群氟维司群 Herceptin Lapatinib晚期乳腺癌的主要治疗目的不是治愈患者，而是提高者生活晚期乳腺癌的主要治疗目的不是治愈患者，而是提高者生活质量、延长患者生存时间。质量、延长患者生存时间。治疗手段以化疗和内分泌治疗为主，必要时考虑
4、手术或放射治疗手段以化疗和内分泌治疗为主，必要时考虑手术或放射治疗等其它治疗方式。治疗等其它治疗方式。根据原发肿瘤特点、既往治疗、无病生存期、转移部位、进根据原发肿瘤特点、既往治疗、无病生存期、转移部位、进展速度、患者状态等多方面因素，因时制宜、因人制宜，选展速度、患者状态等多方面因素，因时制宜、因人制宜，选择合适的综合治疗手段，个体化用药。择合适的综合治疗手段，个体化用药。适应证适应证：符合下列某一条件的患者首选化疗符合下列某一条件的患者首选化疗 年龄小于年龄小于3535岁；岁；疾病进展迅速，需要迅速缓解症状；疾病进展迅速，需要迅速缓解症状；ER/PRER/PR阴性；阴性；存在有症状的内脏转
5、移。存在有症状的内脏转移。卫生部卫生部乳腺癌诊疗规范乳腺癌诊疗规范(2011(2011年版年版)对于人类表皮生长因子受体2（HER-2）阳性患者，采用曲妥珠单抗为基础的治疗至进展已成为共识。激素受体阳性、疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移患者，可首选内分泌治疗。对于临床上最常见到的激素受体阴性、激素受体阳性但伴有症状的内脏转移、或激素受体阳性但疾病进展较快或对内分泌治疗无效的患者，应首先考虑化疗 合理选择单药化疗和联合化疗，对于疾病进展快、肿瘤负荷大，一般情况好、年轻患者可选择联合化疗，对于疾病进展缓慢、肿瘤负荷小、一般情况差、老年患者则应考虑单药化疗。对于需要联合化疗患者，树立（一线
6、维持）的理念，选择最佳的一线联合化疗方案和后续维持化疗方案。60 mg/m2 IV d1，21天为天为1个周期个周期或或20mg/m2 IV，每周，每周1次次60-90 mg/m2 IV d1，21天为天为1个周期个周期60-100 mg/m2 IV 1小时小时 d1，21天为天为1个周期个周期多柔比星多柔比星50 mg/m2或表柔比星或表柔比星75 mg/m2 d1紫杉醇紫杉醇175 mg/m2或多西他赛或多西他赛75 mg/m2 d121天为天为1个周期个周期l 2002-2009年间作为辅助或新辅助接受蒽环类药物治疗的患者比例维持在相对稳定比例约65l 在同一时期，紫杉类作为辅助或新辅助
7、治疗的患者比例从10大幅上升至29Source:Synovate Healthcare Cancer Therapy Monitor-Europe-Main MonitorMAT=moving annual total*Hormonal therapies are excludedVerma et al.ESMO 2010 Abst 282.对于未用过蒽环类对于未用过蒽环类 和和 紫杉类的晚期患者紫杉类的晚期患者 可能是术前新辅助治疗的最佳方案可能是术前新辅助治疗的最佳方案 非蒽环，紫杉类治疗失败患者的最佳选择非蒽环，紫杉类治疗失败患者的最佳选择 复发转移患者中应用机会不多复发转移患者中应用机
8、会不多 1 1、紫杉类治疗失败的患者，无标准方案推荐。紫杉类治疗失败的患者，无标准方案推荐。2 2、可以考虑的药物有、可以考虑的药物有 卡培他滨、长春瑞滨、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类吉西他滨和铂类，纳米白蛋白紫杉醇，纳米白蛋白紫杉醇，3 3、可以采取、可以采取 单药单药 或或 联合联合 化疗化疗 GP/NP /XN GP/NP /XN GX GX？/GN/GN？维持治疗概念维持治疗概念 联合化疗有效的患者，如果因为不良反应不能继续耐受联合化联合化疗有效的患者，如果因为不良反应不能继续耐受联合化疗者，可以考虑原先联合方案中其中一个单药进行维持治疗，以尽疗者，可以考虑原先联合方案中其中一个
9、单药进行维持治疗，以尽量延长疾病控制时间量延长疾病控制时间 对于适合化疗的患者，晚期乳腺癌一线化疗68个周期治疗有效后，采取有效维持治疗，延缓复发，取代原有“停止化疗、等待复发”的治疗模式 维持治疗药物选择包括化疗药物及内分泌治疗和靶向药物治疗有效后的维持治疗。应把晚期乳腺癌当作“慢性病”对待，制定方案时不仅要考虑一线化疗方案，还应考虑一线治疗有效后的维持治疗 乳腺癌治疗多采用连续性维持治疗，即在联合化疗有效后，继续使用其中一种有效药物进行维持，也就是制定联合方案时应考虑适合后续维持治疗的药物 抗肿瘤治疗是长期的，患者的依从性是药物发挥作用的基础，因此维持治疗的理想选择应是单药治疗有效、相对低
10、毒、便于长期使用的药物。新的分子靶向药物不断改写新的分子靶向药物不断改写 未来未来MBCMBC的治疗的治疗 提高给药剂量？利用特殊转运机制提高药物在肿瘤组织浓度?换用其他种类药物?其他 ABRAXANE利用白蛋白作为载体，摆脱了溶剂毒性带来的剂量限制，可以提高给药剂量；与溶剂型紫杉醇相比，等剂量的ABRAXANE在肿瘤组织的积聚更高效，AUC提高33%纳米白蛋白紫杉醇对比聚乙烯蓖麻油紫杉醇治疗女性乳腺癌的III期随机研究Abraxane欧美多中心临床研究欧美多中心临床研究 CA012 Gradishar et al.J Clin Oncol.2005;23:77947803iv,静脉给药静脉给
11、药研究设计研究设计随机分组随机分组(1:1)n=460纳米白蛋白紫杉醇纳米白蛋白紫杉醇260mg/m2静脉滴注静脉滴注30分钟分钟 每每3周给药一次周给药一次 无标准预处理无标准预处理溶剂紫杉醇溶剂紫杉醇 175 mg/m2静脉滴注静脉滴注3小时小时 每每3周给药一次周给药一次 标准预处理：地塞米松、抗组胺药物标准预处理：地塞米松、抗组胺药物和和H2受体拮抗剂受体拮抗剂纳米白蛋白紫杉醇n=229泰素 n=225蒽环类药物辅助治疗和/或解救治疗(%)77%78%蒽环类药物解救治疗(%)50%58%既往解救治疗(%)无（一线治疗）42%40%一次治疗 41%43%二次治疗10%16%二次治疗以上
12、7%2%入组患者既往治疗情况入组患者既往治疗情况Gradishar et al.J Clin Oncol.2005;23:77947803所有接受治疗患者所有接受治疗患者白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇(n=229(n=229聚氧乙烯蓖麻油聚氧乙烯蓖麻油紫杉醇紫杉醇n=225n=225完全缓解完全缓解 +部分缓解部分缓解 (%)(%)3333191995%95%可信区间可信区间2727393914142424P P 值值P P 0.001 0.001 Cochran-Mantel-Haenszel testGradishar et al.J Clin Oncol.2005;23:77947
13、803 一线治疗患者一线治疗患者 二线治疗患者二线治疗患者白蛋白结合型白蛋白结合型紫杉醇紫杉醇n=97n=97（42%42%）聚氧乙烯蓖麻油聚氧乙烯蓖麻油紫杉醇紫杉醇n=89n=89（40%40%）白蛋白结合型白蛋白结合型紫杉醇紫杉醇n=132n=132（58%58%）聚氧乙烯蓖麻油聚氧乙烯蓖麻油紫杉醇紫杉醇 n=136n=136（60%60%）完全缓解完全缓解 +部部分缓解分缓解 (%)(%)424227272727131395%95%可信区间可信区间272739391414242419-3419-348-188-18P P 值值P P 0.001 0.001P P=0.006=0.006
14、Cochran-Mantel-Haenszel testGradishar et al.J Clin Oncol.2005;23:77947803 显示显示CA012研究显示：研究显示：白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇 与溶剂型紫杉醇组相比，有效率明显提高，与溶剂型紫杉醇组相比，有效率明显提高，TTP明显延长明显延长 与溶剂型紫杉醇组相比，与溶剂型紫杉醇组相比，二线治疗的转移性乳腺癌患者生存期明二线治疗的转移性乳腺癌患者生存期明显延长显延长 一线患者的有效率更高，客观缓解率达到一线患者的有效率更高，客观缓解率达到42%，相比溶剂型紫杉，相比溶剂型紫杉醇组显著提高醇组显著提高 尽管紫杉醇的剂
15、量增加了尽管紫杉醇的剂量增加了49%，4度中性粒细胞减少发生度中性粒细胞减少发生率明显低于溶剂型紫杉醇组率明显低于溶剂型紫杉醇组 白蛋白结合型紫杉醇组白蛋白结合型紫杉醇组3度神经病变较快缓解度神经病变较快缓解 尽管未使用预防给药而且输注时间较短，白蛋白结合型紫尽管未使用预防给药而且输注时间较短，白蛋白结合型紫杉醇组未发生超敏反应杉醇组未发生超敏反应Gradishar et al.J Clin Oncol.2005;23:77947803Gradishar et al.qw 3/4,每4周的前3周;q3w,每3周;D组组:多西他赛多西他赛 100 mg/m2 q3wn=74A组组:白蛋白结合型紫
16、杉醇白蛋白结合型紫杉醇 300 mg/m2 q3wn=76C组组:白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇 150 mg/m2 qw 3/4n=74B组组:白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇 100 mg/m2 qw 3/4n=76随机化随机化N=300主要终点:ORR次要终点:DCR,PFS,OS疗效由独立影像学医生和研究者共同评估采用降阶统计方法对四个试验组进行配对比较Gradishar et al.J Clin Oncol 2009;27:3611-9.1.000.750.500.250.00疗法疗法中位中位PFS(月月)与多西他赛与多西他赛对比的对比的P值值白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型
17、紫杉醇(A)300 mg/m2 Q3W10.9NS白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇(B)100 mg/m2 QW 3/47.5NS白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇(C)150 mg/m2 QW 3/4 14.6P=0.012HR=0.568多西他赛多西他赛(D)100 mg/m2 Q3W7.8N/AA vs B;P=0.076,HR=0.702B vs C;P=0.001;HR=1.972Gradishar et al.J Clin Oncol 2009;27:3611-9.中位中位 OS(月月)白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇多西他赛多西他赛300 mg/m2 q3w(n=76)
18、A100 mg/m2 qw(n=76)B150 mg/m2 qw (n=74)C100 mg/m2 q3w(n=74)DPHR研究者评估研究者评估27.722.233.826.6总体:0.047C vs B:0.008C vs D:NS -0.5750.688 研究者评估的 150 mg/m2 qw 白蛋白结合型紫杉醇组对比100 mg/m2 组显示中位总生存期显著延长 150 mg/m2 qw 白蛋白结合型紫杉醇组对比多西他赛组的中位总生存期更长，但差异无统计学显著性 白蛋白结合型紫杉醇150 mg/m2 组与100 mg/m2 组的总生存期获益在各亚组中保持一致:年龄 65 或 65 内脏
19、转移 或 无内脏转移内脏转移病灶数 12周；有按RECIST标准可衡量的病灶N=106ABX 100 mg/m2,d1,8,15 q4w；IV，30 min；不用预处理；不用预处理；直至直至 PD 或不可耐受毒性或不可耐受毒性N=75ABX 125 mg/m2,d1,8,15 q4w；IV，30min；不用预处理；不用预处理；直至直至 PD 或不可耐受毒性或不可耐受毒性一般状况一般状况既往紫杉治疗状况既往紫杉治疗状况项目项目白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m2(n=106)n(%)125 mg/m2(n=75)n(%)平均年龄平均年龄（范围）（范围）53(34-76)53(3
20、3-74)65(%)86(81)56(75)65(%)20(19)19(25)SWOG评分评分（%）048(46)34(45)151(49)32(43)25(5)9(12)31(1)0月经状态（月经状态（%）绝经后绝经后99(93)71(95)绝经前绝经前7(7)4(5)转移器官数转移器官数（%）01(369(65)52(69)主要病灶部位主要病灶部位 内脏内脏99(94)67(89)非内脏非内脏6(6)8(11)项目项目白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m2(n=106)n(%)125 mg/m2(n=75)n(%)紫杉治疗紫杉治疗mBC过程中过程中疾病进展疾病进展93(88
21、)67(89)溶剂型紫杉醇溶剂型紫杉醇30(28)20(27)多西他赛多西他赛34(32)28(37)溶剂型紫杉醇溶剂型紫杉醇/多西他多西他赛赛（sequential）29(27)19(25)紫杉辅助化疗紫杉辅助化疗12月内月内复发复发13(12)8(11)既往辅助化疗既往辅助化疗 任意任意85(80)59(79)含紫杉类方案含紫杉类方案31(29)20(27)含蒽环类方案含蒽环类方案80(75)42(56)BlumJL，et al.Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic br
22、east cancer heavily pretreated with taxanes.Clinical Breast Cancer.2007;7(11):850-6项目项目白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m2(n=106)125 mg/m2(n=75)ORR,n(%)15/106(14)12/75(16)CR,n(%)01/75(1)PR,n(%)15/106(14)11/75(15)SD16周周,n(%)13/106(12)16/75(21)DCR(CR+PR+SD16周周),n(%)28/106(26)28/75(37)PFS（月）（月）33.5OS（月）（月）9.29
23、.1-100 mg/m-100 mg/m2 2与与125 mg/m125 mg/m2 2两组患者之间两组患者之间ORRORR，DCRDCR，PFSPFS及及OSOS也无统计学差异；也无统计学差异；-应答者（应答者（responderresponder）与非应答）与非应答SDSD 1616周患者之间周患者之间DCRDCR，PFSPFS及及OSOS均无统计学差异。均无统计学差异。BlumJL，et al.Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavi
24、ly pretreated with taxanes.Clinical Breast Cancer.2007;7(11):850-6BlumJL，et al.Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes.Clinical Breast Cancer.2007;7(11):850-6 白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m2(n=106)白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇125
25、mg/m2(n=75)2级级3级级4级级2级级3级级4级级血液学毒性血液学毒性白细胞减少白细胞减少46(45)19(19)1(1)21(30)23(33)2(3)中性粒细胞减中性粒细胞减少少32(31)14(14)4(4)21(30)22(31)2(3)非血液学毒性非血液学毒性疲劳疲劳34(32)5(5)025(33)9(12)0感觉神经病变感觉神经病变18(17)9(8)024(32)14(19)0恶心恶心11(10)4(4)011(15)2(3)0腹泻腹泻8(8)1(1)09(12)4(5)0呕吐呕吐7(7)3(3)08(11)1(1)0脱发脱发37(35)-36(48)-100mg/m2
26、组患者安全性、耐受性更优；组患者安全性、耐受性更优；65岁以上患者与岁以上患者与65岁以下患者安全性数据相似。岁以下患者安全性数据相似。BlumJL，et al.Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes.Clinical Breast Cancer.2007;7(11):850-6对于紫杉耐药（对于紫杉耐药（包括溶剂型紫杉醇及多西他赛）的乳腺癌患者，包括溶剂型紫杉醇及多西他赛）的乳腺癌患者
27、，使用白蛋白结合型紫杉醇仍然能使使用白蛋白结合型紫杉醇仍然能使26-37%26-37%患者获益。白蛋白结患者获益。白蛋白结合型紫杉醇与溶剂型紫杉醇或多西他赛不存在交叉耐药合型紫杉醇与溶剂型紫杉醇或多西他赛不存在交叉耐药（cross-resistancecross-resistance）。）。100 mg/m100 mg/m2 2组与组与125 mg/m125 mg/m2 2组抗肿瘤活性相似；对于经紫杉类药组抗肿瘤活性相似；对于经紫杉类药物治疗无效的患者，物治疗无效的患者，100 mg/m100 mg/m2 2剂量强度耐受性更好剂量强度耐受性更好，安全性更，安全性更优，较少发生剂量调整。优，较少
28、发生剂量调整。BlumJL，et al.Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes.Clinical Breast Cancer.2007;7(11):850-6转移性乳腺癌优化治疗转移性乳腺癌应用Herceptin？YesNo化疗+Lapatinib(化疗+Herceptin)化疗+Herceptin进展后:化疗+LapatinibHER-2+辅助治疗HER-2-/HR+HER-2-/HR-CT aloneavastin?HTCT intensive+avastin?HT年龄部位ECOG.转移性乳腺癌治疗的目标：延长生命，维持生活质量HER-2+/HR+Herceptin/Lapatinib+HT
