1、肿瘤生物治疗本科教肿瘤生物治疗本科教学学概念概念n肿瘤的传统治疗模式肿瘤的传统治疗模式q手术手术q放射治疗放射治疗q化学治疗化学治疗n肿瘤生物治疗：通过机体的防御机制、应用生肿瘤生物治疗：通过机体的防御机制、应用生物大分子（细胞、核酸、蛋白质和肽）或小分物大分子（细胞、核酸、蛋白质和肽）或小分子化合物调节机体生物反应的治疗子化合物调节机体生物反应的治疗 肿瘤生物治疗本科教学2肿瘤生物治疗的进程肿瘤生物治疗的进程18941894年：美国医师年：美国医师ColeyColey用细菌毒素治疗肉瘤用细菌毒素治疗肉瘤-肿瘤肿瘤 生物治疗的鼻祖生物治疗的鼻祖 19861986年：美国年：美国FDAFDA批准
2、基因工程重组干扰素批准基因工程重组干扰素上市上市-肿瘤免疫治疗起点肿瘤免疫治疗起点19971997年：年：CD20CD20单抗单抗RituximabRituximab上市上市20012001年：年：GlivecGlivec上市上市-分子靶点治疗的起点分子靶点治疗的起点20092009年：宫颈癌预防性疫苗年：宫颈癌预防性疫苗CervarixCervarix上市上市20102010年：前列腺癌治疗性疫苗年：前列腺癌治疗性疫苗ProvengeProvenge上市上市预计预计20102010年年CTLA-4CTLA-4单抗将上市单抗将上市肿瘤生物治疗本科教学3生物治疗与免疫治疗生物治疗与免疫治疗 21
3、21世纪之前，生物治疗世纪之前，生物治疗=免疫治疗（非特异免疫刺激剂）免疫治疗（非特异免疫刺激剂）“理论上的巨人，行动上的矮子”分子生物学时代的肿瘤：分子生物学时代的肿瘤：1）细胞内外通讯调节肿瘤细胞基本生物学行为 2）导致信号通路紊乱的根本原因是癌基因突变/抑癌基因缺失或基因表达调控失常 3）肿瘤细胞的信号通路和正常细胞的信号通路存在一定的差异 2121世纪世纪 生物治疗生物治疗=干扰肿瘤生物学行为的治疗干扰肿瘤生物学行为的治疗 （分子靶点治疗（分子靶点治疗+免疫治疗）免疫治疗）“第4种肿瘤治疗策略”肿瘤生物治疗本科教学4肿瘤生物治疗的主要途径肿瘤生物治疗的主要途径n调节肿瘤细胞生物学行为：
4、调节肿瘤细胞生物学行为：增殖、凋亡、分化、血管生成、侵袭、转移等增殖、凋亡、分化、血管生成、侵袭、转移等n调节宿主的抗肿瘤免疫反应调节宿主的抗肿瘤免疫反应肿瘤生物治疗本科教学5肿瘤生物治疗的特点肿瘤生物治疗的特点n具有肿瘤特异性（高度选择性）具有肿瘤特异性（高度选择性）n作用机理及毒副作用与常规治疗不同作用机理及毒副作用与常规治疗不同n不容易产生耐药不容易产生耐药n毒副作用较小毒副作用较小肿瘤生物治疗本科教学6肿瘤生物治疗的分类肿瘤生物治疗的分类n细胞因子细胞因子n免疫效应细胞免疫效应细胞n肿瘤疫苗肿瘤疫苗n单克隆抗体单克隆抗体n基因治疗基因治疗n小分子靶点药物小分子靶点药物n免疫刺激剂免疫刺
5、激剂肿瘤生物治疗本科教学7细胞因子（细胞因子（cytokine,CK）由免疫细胞及其相关细胞合成分泌的一类由免疫细胞及其相关细胞合成分泌的一类低分子蛋白或糖蛋白的大家族，对于细胞低分子蛋白或糖蛋白的大家族，对于细胞间相互作用、细胞的生长和分化有重要调间相互作用、细胞的生长和分化有重要调节作用。节作用。肿瘤生物治疗本科教学8CK的分类（按功能）的分类（按功能）n白细胞介素（白细胞介素（interleukin,IL)n干扰素干扰素(interferon,IFN)n肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）n集落刺激因子（集落刺激因子（colony-stimul
6、ating factor,CSF)n生长因子（生长因子（growth factor,GF)n趋化因子（趋化因子（chemokine)肿瘤生物治疗本科教学9CK的抗肿瘤作用机制的抗肿瘤作用机制 n诱导免疫效应细胞的激活、增殖与分化，增强免诱导免疫效应细胞的激活、增殖与分化，增强免疫效应细胞的功能与活性疫效应细胞的功能与活性 n抑制肿瘤病毒的增殖和肿瘤细胞的分裂抑制肿瘤病毒的增殖和肿瘤细胞的分裂 n促进肿瘤细胞抗原递呈和共刺激分子表达促进肿瘤细胞抗原递呈和共刺激分子表达 n直接杀伤肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞凋亡直接杀伤肿瘤细胞或诱导肿瘤细胞凋亡 n抑制肿瘤血管生成，诱导肿瘤细胞分化抑制肿瘤血管生成，诱
7、导肿瘤细胞分化 肿瘤生物治疗本科教学10CK临床应用举例临床应用举例nIFN-：高危皮肤黑色素瘤的术后辅助治疗：高危皮肤黑色素瘤的术后辅助治疗 nIL-2：转移性肾癌和黑色素瘤的姑息治疗：转移性肾癌和黑色素瘤的姑息治疗 nEPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11等：等：放化疗后骨髓抑制的支持治疗放化疗后骨髓抑制的支持治疗 肿瘤生物治疗本科教学11CK的毒副反应的毒副反应 n流感样症状（多数流感样症状（多数CK）：寒战、发热、肌痛、头痛、）：寒战、发热、肌痛、头痛、乏力等乏力等n毛细血管渗漏综合征（毛细血管渗漏综合征（IL-2，IL-11）：低血压、浆膜）：低血压、浆膜腔积液、组织水
8、肿等腔积液、组织水肿等n胃肠道反应（胃肠道反应（IFN）：恶心、食欲减退、呕吐等）：恶心、食欲减退、呕吐等n神经精神症状（神经精神症状（IFN）：抑郁、躁狂、人格改变等）：抑郁、躁狂、人格改变等n血液学毒性（血液学毒性（IFN）：白细胞减少，血小板减少，贫）：白细胞减少，血小板减少，贫血血n肝肾功能损害（肝肾功能损害（IFN）n骨痛（骨痛（G-CSF）n诱发自身免疫反应（诱发自身免疫反应（IFN等）等）肿瘤生物治疗本科教学12 免疫效应细胞免疫效应细胞肿瘤生物治疗本科教学13免疫效应细胞治疗免疫效应细胞治疗n过继性免疫效应细胞治疗，过继性免疫效应细胞治疗，adoptive cellular i
9、mmunotherapy,ACIq通过分离技术获取患者自身免疫细胞，在细胞因子通过分离技术获取患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，体外大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的的诱导下，体外大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内，达到增强肿瘤患者免疫细胞，再回输到患者体内，达到增强肿瘤患者的免疫功能和抗肿瘤的目的的免疫功能和抗肿瘤的目的肿瘤生物治疗本科教学14免疫效应细胞分类免疫效应细胞分类 n非特异性：非特异性：NK,M,CIK,NKT等等n特异性：特异性：CTL,TIL,B淋巴细胞等淋巴细胞等n中山大学肿瘤医院生物治疗中心开展的细胞免中山大学肿瘤医院生物治疗中心开展的细胞免疫治疗项
10、目疫治疗项目qCIK、DC、D-CIK、NK、DC-T肿瘤生物治疗本科教学15细胞因子诱导的杀伤细胞细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine induced killer cells,CIKcytokine induced killer cells,CIK）n人外周血单个核细胞在体外用多种人外周血单个核细胞在体外用多种CKCK（如抗（如抗CD3-McAb,CD3-McAb,IL-2,IFN-,IL-1IL-2,IFN-,IL-1等）共同培养一段时间后获得的一群等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞异质细胞n兼具兼具T T淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和淋巴细胞强大的抗肿瘤活性和NKNK细胞的非细胞
11、的非MHCMHC限制性限制性杀瘤优点杀瘤优点n增殖速度快，杀瘤活性高，杀瘤谱广，对多种耐药肿瘤细增殖速度快，杀瘤活性高，杀瘤谱广，对多种耐药肿瘤细胞同样敏感胞同样敏感q能以不同机制识别肿瘤细胞，通过直接的细胞质颗粒穿透封闭的能以不同机制识别肿瘤细胞，通过直接的细胞质颗粒穿透封闭的肿瘤细胞膜进行胞吐，达到对肿瘤细胞的裂解肿瘤细胞膜进行胞吐，达到对肿瘤细胞的裂解q能分泌能分泌IL-2IL-2、IL-6IL-6、IFN-IFN-等多种抗肿瘤的等多种抗肿瘤的CKCKq对正常细胞无毒性作用，被认为是新一代抗肿瘤过继免疫治疗的对正常细胞无毒性作用，被认为是新一代抗肿瘤过继免疫治疗的首选方案首选方案 肿瘤生
12、物治疗本科教学16过继细胞免疫治疗临床应用过继细胞免疫治疗临床应用n原发性肝癌术后辅助治疗，延长无病生存时间n晚期胃癌：与化疗联合，提高有效率n晚期非小细胞肺癌：与化疗联合，提高疗效，延长生存肿瘤生物治疗本科教学17细胞治疗临床研究的困难细胞治疗临床研究的困难n个体化制备，难以产业化，缺乏投入个体化制备，难以产业化，缺乏投入n免疫方案的变量多（如抗原、佐剂、细胞因子、效应细胞免疫方案的变量多（如抗原、佐剂、细胞因子、效应细胞类型等），难以确定最佳免疫方案进行类型等），难以确定最佳免疫方案进行III期临床试验期临床试验n缺乏能指示临床转归的缺乏能指示临床转归的(免疫免疫)检测指标，检测指标，RE
13、CIST、WHO标准不适用标准不适用n辅助治疗，研究周期长辅助治疗，研究周期长,难以重复难以重复n现阶段难以获得高级别的循证医学证据现阶段难以获得高级别的循证医学证据肿瘤生物治疗本科教学18肿瘤疫苗肿瘤疫苗肿瘤生物治疗本科教学19概念概念n肿瘤疫苗肿瘤疫苗：q利用肿瘤抗原，通过主动免疫方式诱导机体产生特异性利用肿瘤抗原，通过主动免疫方式诱导机体产生特异性抗肿瘤效应抗肿瘤效应,激发机体自身的免疫保护机制激发机体自身的免疫保护机制,达到治疗肿达到治疗肿瘤或预防复发的作用瘤或预防复发的作用n属于主动免疫治疗属于主动免疫治疗 肿瘤生物治疗本科教学20肿瘤疫苗分类肿瘤疫苗分类n以树突细胞（以树突细胞（d
14、endritic cell,DC)dendritic cell,DC)为载体的肿为载体的肿瘤疫苗瘤疫苗n病毒疫苗病毒疫苗n蛋白蛋白/多肽疫苗多肽疫苗nDNADNA疫苗疫苗n抗独特型抗体疫苗抗独特型抗体疫苗n全细胞肿瘤疫苗全细胞肿瘤疫苗肿瘤生物治疗本科教学21DC疫苗在实体瘤治疗中的策略（疫苗在实体瘤治疗中的策略（1）抽抽50ml-60ml外周血外周血 肿瘤生物治疗本科教学22DC疫苗在实体瘤治疗中的策略（疫苗在实体瘤治疗中的策略（2）刺激自体刺激自体T T细胞产生细胞产生CTLCTL抽抽50ml-60ml外周血外周血CTLCTL 直接杀伤肿瘤肿瘤细胞直接杀伤肿瘤肿瘤细胞 肿瘤生物治疗本科教学2
15、3目前已批准上市的肿瘤疫苗目前已批准上市的肿瘤疫苗Cervarix Cervarix（宫颈癌预防性疫苗）（宫颈癌预防性疫苗）2009 2009（美国）（美国）Provenge Provenge（前列腺癌治疗性疫苗）（前列腺癌治疗性疫苗）20102010（美国）（美国）CIMAvaxEGF CIMAvaxEGF（肺癌治疗性疫苗）（肺癌治疗性疫苗）2009 2009（古巴）（古巴）Oncophage(Oncophage(肾癌治疗性疫苗）肾癌治疗性疫苗）2009 2009（俄罗斯）（俄罗斯）肿瘤生物治疗本科教学24单克隆抗体单克隆抗体只识别一种表位只识别一种表位(抗原决定簇抗原决定簇)的抗体，来的抗
16、体，来自单个淋巴细胞的克隆或一个杂交瘤细自单个淋巴细胞的克隆或一个杂交瘤细胞的克隆胞的克隆 肿瘤生物治疗本科教学25抗体的基本结构抗体的基本结构肿瘤生物治疗本科教学26鼠源性单克隆抗体的人源化鼠源性单克隆抗体的人源化n人人/鼠嵌合抗体鼠嵌合抗体（chimeric antibody）n人源化抗体人源化抗体（humanized antibody）n全人抗体全人抗体（fully human antibody)a.b.c.d.CDRVHVLCLCH肿瘤生物治疗本科教学27抗肿瘤治疗的抗体抗肿瘤治疗的抗体n非结合型抗体（裸抗体）非结合型抗体（裸抗体）n结合型抗体结合型抗体 肿瘤生物治疗本科教学28非结合
17、型抗体的抗肿瘤作用机制非结合型抗体的抗肿瘤作用机制 n免疫效应：免疫效应：CDC,ADCC（如利妥昔单抗、曲妥（如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等）珠单抗等）n阻断和中和靶分子的生阻断和中和靶分子的生物学活性物学活性（如贝伐单抗（如贝伐单抗等）等）n干预信号传导（如利妥干预信号传导（如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等）昔单抗、曲妥珠单抗等）n免疫调节（如免疫调节（如CTLA-4单单抗）抗）肿瘤生物治疗本科教学29结合型抗体结合型抗体 n“生物导弹生物导弹”：由裸抗体与导向药物结合而成：由裸抗体与导向药物结合而成n治疗策略治疗策略 q放射免疫治疗放射免疫治疗 q抗体导向化疗治疗抗体导向化疗治疗 q免疫毒素治疗免
18、疫毒素治疗 q抗体导向酶前体药物治疗抗体导向酶前体药物治疗 肿瘤生物治疗本科教学31结合型抗体临床应用举例结合型抗体临床应用举例 名名 称称主要靶点主要靶点 类型类型 适应症适应症Zevalin（90Y-ibritumomab tiuxetan）CD-20放射性物质标记的鼠源性抗体 B-NHLBexxar（131I-tositumomab)CD-20放射性物质标记的鼠源性抗体 B-NHL 肿瘤生物治疗本科教学32基因治疗基因治疗肿瘤生物治疗本科教学33概念概念n应用基因转移技术将外源基因导入人体，直接应用基因转移技术将外源基因导入人体，直接修复和纠正肿瘤相关基因的结构和功能缺陷，修复和纠正肿瘤
19、相关基因的结构和功能缺陷，或间接通过增强宿主的防御机制和杀伤肿瘤的或间接通过增强宿主的防御机制和杀伤肿瘤的能力，从而达到抑制和杀伤肿瘤细胞的目的。能力，从而达到抑制和杀伤肿瘤细胞的目的。n目前只能用于人体体细胞目前只能用于人体体细胞！肿瘤生物治疗本科教学34基因治疗的策略基因治疗的策略n抑癌基因治疗抑癌基因治疗n自杀基因治疗自杀基因治疗n反义基因治疗反义基因治疗n耐药基因治疗耐药基因治疗n联合基因治疗联合基因治疗n异种同源基因异种同源基因肿瘤生物治疗本科教学35基因治疗临床应用举例基因治疗临床应用举例n今又生：重组人今又生：重组人p53腺病毒注射液腺病毒注射液 局部注射与放疗联合治疗鼻咽癌局部
20、注射与放疗联合治疗鼻咽癌 治疗恶性胸腹水治疗恶性胸腹水n安柯瑞：重组人安柯瑞：重组人5型腺病毒注射液，溶瘤病毒型腺病毒注射液，溶瘤病毒 与化疗联合治疗鼻咽癌与化疗联合治疗鼻咽癌 治疗恶性胸腹水治疗恶性胸腹水肿瘤生物治疗本科教学36小分子靶点药物小分子靶点药物肿瘤生物治疗本科教学37肿瘤生物治疗本科教学38多靶点多激酶抑制剂：索拉非尼多靶点多激酶抑制剂：索拉非尼 同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成抑制：酪氨酸激酶受体抑制：酪氨酸激酶受体VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、FLT-3和和 c-KIT 丝氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶C-Raf(Raf
21、-1)和和B-Raf 肿瘤生物治疗本科教学39小分子靶点药物临床应用举例小分子靶点药物临床应用举例 名名 称称主要靶点主要靶点 适应症适应症Gefitinib（Iressa）EGFR-TK NSCLCErlotinib（Tarceva）EGFR-TK NSCLCImatinib（Gleevec）Bortezomib（Velcade)Bcr/Abl,c-kit,PDGFR蛋白酶体 CML GIST MMSorafenib（Nexavar）C-Raf，B-Raf，VEGFR,PDGFR、FLT-3，c-KIT RCC,HCCSunitinib（Sutent）VEGFR、PDGFR、FLT-3,KI
22、T,FMS RCC,GIST肿瘤生物治疗本科教学40免疫刺激剂免疫刺激剂肿瘤生物治疗本科教学41生物反应调节剂生物反应调节剂（Biological response modifiers,BRM）n一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂n作用机制：干扰细胞生长、转化或转移的直接抗瘤作用，作用机制：干扰细胞生长、转化或转移的直接抗瘤作用，或激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子或激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子 n主要包括细胞或化学因子、细菌类生物反应调节剂、微主要包括细胞或化学因子、细菌类生物反应调节剂、微生态型生物反应调节剂、真菌多糖类生
23、物反应调节剂等生态型生物反应调节剂、真菌多糖类生物反应调节剂等肿瘤生物治疗本科教学42BRMBRM临床应用举例临床应用举例n卡介苗卡介苗（BCG）q能导致能导致CK的分泌和的分泌和DC的激活的激活q临床常通过皮肤划痕法和皮内注射法，膀胱肿瘤可采用膀胱内灌注临床常通过皮肤划痕法和皮内注射法，膀胱肿瘤可采用膀胱内灌注n短小棒状杆菌（短小棒状杆菌（Corynebacterium Parvum,CP）qG(+)G(+)厌氧杆菌，具有免疫佐剂的作用厌氧杆菌，具有免疫佐剂的作用q激活激活MM，增强溶酶体活性，诱导，增强溶酶体活性，诱导IFNIFN和提高和提高NK细胞活性细胞活性n多糖类：香菇多糖、云芝多糖
24、等多糖类：香菇多糖、云芝多糖等 q能刺激单核巨噬细胞的增殖，增强能刺激单核巨噬细胞的增殖，增强T和和NK细胞活性细胞活性n免疫组织和细胞提取物：胸腺素、转移因子，免疫核糖核免疫组织和细胞提取物：胸腺素、转移因子，免疫核糖核酸等酸等q来源于免疫组织（胸腺、脾、淋巴结）和外周淋巴细胞来源于免疫组织（胸腺、脾、淋巴结）和外周淋巴细胞q促进促进T细胞分化成熟和增强细胞分化成熟和增强T 细胞对抗原的应答反应，增强细胞对抗原的应答反应，增强CTL和和NK细胞活性细胞活性q协助协助T细胞功能低下者免疫功能的恢复，以及宿主抗病毒感染和抗肿瘤细胞功能低下者免疫功能的恢复，以及宿主抗病毒感染和抗肿瘤肿瘤生物治疗本科教学43n肿瘤治疗已进入生物治疗肿瘤治疗已进入生物治疗,特别是分子靶向治疗时代特别是分子靶向治疗时代n肿瘤的发生与发展涉及多因素多阶段肿瘤的发生与发展涉及多因素多阶段,肿瘤的预防和治疗肿瘤的预防和治疗同样涉及多学科多手段同样涉及多学科多手段,肿瘤问题的最终解决只有依靠综肿瘤问题的最终解决只有依靠综合治疗合治疗n应用生物治疗应注意选择合适的肿瘤类型、时机和合理应用生物治疗应注意选择合适的肿瘤类型、时机和合理的方法的方法n肿瘤的肿瘤的生物治疗还有许多未知空间有待探索生物治疗还有许多未知空间有待探索肿瘤生物治疗本科教学44谢谢 谢！谢！肿瘤生物治疗本科教学45
