1、胃癌姑息治疗Her2 IHC 2+/FISH+,IHC3+进展期胃癌患者行姑息化疗意义明确可延长生存近一年二、姑息一线治疗:获益肯定胃癌姑息化疗药物选择原则-疗效稳定可靠,生存获益明显-有坚实的循证医学证据-一般采纳联合用药-充分考虑“利弊”(疗效与副作用)二、姑息一线治疗:选药原则胃癌姑息化疗常用药物(2000年前)n 5-Fu、丝裂霉素、依托泊甙、顺铂、多柔比星、表柔比星 n 上诉药物的组合方案包括:FAM、FAMTX、EAP、ELF、CF、ECFn 经过多项期临床研究对比,CF方案高效、低毒,得到广泛应用,欧洲研究确定ECF方案疗效更高,但毒性限制其使用二、姑息一线治疗:常用药物、方案二
2、、姑息一线治疗:CF、ECF由来研究名称化疗方案病例数RR(105%)P值中位生存时间P值EORTC1991FAMFAMTX1031059410、000129w42w0、004MSKCC1992FAMTXEAP30303320NS7、3m6、1mNSMRC 1997FAMTXECF10811121450、0025、7m8、9m0、009EORTC2000FAMTXELFCF13313213412920NS6、7m7、2m7、2mNSJCOG920520035-FuFPUFTM105105701236630%30%,并有心脏毒性 ECF方案的改良方案:REAL2研究-卡培他滨与5-Fu、奥沙利铂
3、与顺铂可替换二、姑息一线治疗:ECF改良方案-EOX方案有效率更高,生存期更长,且 严重粒缺更低ECFN=263ECXN=250EOFN=245EOXN=244P值:ECF vs EOXRR(%)414642481 year OS(%)37、740、840、446、8OS(mo)9、99、99、311、20、025二、姑息一线治疗:DCF方案化疗方案DCFN=221CFN=224P值RR(%)37250、01PFS(mo)5、63、70、0004OS(mo)9、28、60、02DCFCFG3-4G3%G3-4G3%白细胞降低1818212657中性粒细胞减少144657031贫血4018572
4、6血小板减少1783013胃炎46216127腹泻4319188感染2813167感受神经异常17863-DCF方案:V325研究 高效、高毒-后续许多研究探究改良DCF方案降低其毒性 新化疗方案选择:START研究(S-1 vs DS)二、姑息一线治疗:DS方案DOC+S-1S-1G3/4(G3%)G3/4(G3%)白细胞59/9 (21、9)6/2(2、6)中性粒细胞减少44/46 (29、0)11/2(4、2)血小板2/2(1、3)2/0(0、6)血红蛋白30/3(10、6)20/1 (6、7)发热性中性粒细胞减少8/1(2、9)0/0(0、0)AST1/1(0、6)6/0(1、9)AL
5、T3/0(1、0)4/0(1、3)胆红素3/1(1、3)4/1(1、6)恶心17/0(5、5)10/0 (3、2)呕吐 8/1(2、9)6/1 (2、2)腹泻9/0 (2、9)14/1(4、8)治疗相关死亡1(0、3%)0(0、0%)-在S-1的基础上添加多西他赛改善OS、PFS和RR,但也导致血液学毒性增加 进展期胃癌姑息一线化疗方案:双药vs三药？-双药联合毒性更低,新方案RR提高,OS延长-小样本II期研究对比提示三药无优势,暂无大型临床试验结果-身体条件适合患者可考虑三药方案-充分考虑“利弊得失”,一般推荐双药二、姑息一线治疗:推荐双药分子靶向治疗药物应用:ToGA研究HER2-阳性进
6、展期胃癌患者(n=584)5-FU 或卡培他滨a+顺铂(n=290)Ra由研究者的判别来选择5-FU 或卡培他滨a+顺铂+赫赛汀(n=294)分层因素局部进展期或转移性 胃体部 vs 胃食管连接部可测量 vs 不可测量ECOG 评分 0-1 vs 2卡培他滨 vs 5-FU全球、多中心、随机、开放III期临床研究 3807 位患者接受筛选 810 HER2-阳性(22、1%)二、姑息一线治疗:分子靶向治疗ToGA研究:主要研究终点OS时间(月)2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401
7、00011、113、80、00、10、20、30、40、50、60、70、80、91、00246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36FC+TFC事件167182HR0、7495%CI0、60,0、91p 值0、0046中位OS13、811、1处于风险的患者数二、姑息一线治疗:分子靶向治疗IHC2+/FISH+或 IHC3+患者的OS(探究性分析)1131、00、80、60、40、20、0363432302826242220181614121086420时间(月)11、816、0FC+TFC事件120136HR0、6595%CI0、51,0、83中
8、位OS16、011、80、10、30、50、70、9218 19840531242011228 218196 170170 141142 1121229610075845365395128100039202813处于风险的患者数二、姑息一线治疗:分子靶向治疗二、姑息一线治疗:分子靶向治疗ToGA研究中赫赛汀心脏毒性(不显著)赫赛汀治疗注意事项:-使用前及使用过程中评估心功能-出现显著左室功能减退考虑停药-不推荐与蒽环类等有潜在心脏毒性药物联用心脏不良事件,n(%)XP/FPN=290曲妥珠单抗+XP/FPN=294 心衰 G3-42(1)1(1)LVEF下降,无症状(基线及每12周检测)50%
9、50%及下降10%2(1、1)2(1、1)14(5、9)11(4、6)致死性事件2(1)2(1)胃癌赫赛汀治疗的欧盟标准0FISH+可接受赫赛汀治疗IHC肿瘤标本二、姑息一线治疗:赫赛汀习惯症+1+2+30-2最佳支持治疗 2分或存在全身化疗禁忌PS评分进展期胃癌患者一线治疗Her-2检测阴性曲妥珠单抗+化疗(XP/FP)FP及其替代方案,身体条件允许者可加多西紫杉醇或表阿霉素三药联合方案IHC2+/FISH+IHC3+二、姑息一线治疗:选择程序三、姑息二线治疗:效果肯定 二线化疗作用得到广泛认同-德国AIO期研究(2011年):小样本仅40例,伊立替康单药组较最佳支持治疗OS延长(4、0m
10、vs 2、4m)-韩国一项多中心期临床研究(2012年)确定二线化疗地位-英国COUGAR-02研究(2014年)三、姑息二线治疗:DTX or CPT-11 韩国研究:随机入组PF方案一线化疗失败进展期胃癌患者202例,69例给予最佳支持治疗BSC,试验组133例给予单药化疗SLC(多西他赛或伊立替康)uOS:BSC 3、8月vs SLC 5、3月p=0、007 多西紫杉醇5、2月 伊立替康6、5月u单药化疗耐受性好三、姑息二线治疗:DTX 英国COUGAR-02研究:随机入组PF方案一线化疗或辅助治疗短期失败进展期食管胃食管结合部及胃腺癌患者168例,84例最佳支持治疗,84例多西紫杉醇单
11、药化疗uOS:BSC 3、6月vs多西组 5、2月p=0、01u化疗组症状控制更好,毒性耐受可三、姑息二线治疗:选药原则 二线化疗方案选择？-紫杉醇 vs 伊立替康？日本期临床试验WJOG4007,头对头比较伊立替康或周剂量紫杉醇(wPTX)二线化疗疗效,OS无差异(8、4月 vs 9、5月,p=0、38)-单药 vs 联合方案？PF及类似方案治疗失败后二线治疗暂无期研究报道联合方案情况。一项日本研究纳入S-1治疗失败患者二线行伊立替康联合顺铂双周方案BIRIP方案与伊立替康单药治疗对比,联合组PFS延长,OS无差异三、姑息二线治疗:分子靶向治疗 二线治疗新进展:抗血管生成治疗新药应用 (VE
12、GFR-2单抗Ramucirumab IMC-1121B)2项全球多中心期临床试验-REGARD研究:确定Ramucirumab单药有效-RAINBOW研究:联合紫杉醇疗效可喜三、姑息二线治疗:Ram暂不推荐研究名称化疗方案病例数中位无进展生存时间(月)P值中位生存时间(月)P值REGARDRamucirumab安慰剂2381172、11、30、00015、23、80、047RAINBOWRAM+wPTXwPTX3303354、42、90、00019、67、40、017 Ramucirumab单抗FDA批准上市应用于进展期胃癌二线治疗 RAINBOW亚组分析示亚洲人群获益不明显,需进一步临床试
13、验验证三、姑息二线治疗:选药原则 二线治疗方案选择原则:-依照一线治疗情况,若一线治疗结束6个月后进展,特别是大于1年进展者可考虑原方案治疗-一线治疗含铂方案失败患者,紫杉醇类及伊立替康单药是推荐方案-若一线治疗未使用含铂方案患者可考虑联合铂类治疗-抗血管生成分子靶向药物新药值得期待四、姑息三线化疗接着化疗疗效不佳,缓解率小于5%多种新药在进行临床试验,鼓舞参加临床试验我国自主开发新型VEGFR酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼(YN968D1)完成II期、期研究依照患者情况具体选择,体力差者行最佳支持治疗四、姑息三线治疗:阿帕替尼 组织学确认转移性胃癌,且接受至少两次化疗后失败 年龄 18-70岁 P
14、S 0-1 足够肝肾骨髓功能 可测量疾病 N=144A组，安慰剂组（n=48）C组,425mg阿帕替尼BID（n=46）主要终点PFS*RB组,850mg阿帕替尼QD（n=47）主要终点;PFS 次要终点:ORR、DcR、OS、QoL 阿帕替尼治疗化疗后复发的进展期转移性胃癌的随机,安慰剂对比,平行的II期多中心试验四、姑息三线治疗:阿帕替尼A:Placebo 1、40月B:850mg QD 3、67月C:425mg BID 3、20月阿帕替尼HR95%CIPA vs B0、180、10-0、34 0、001A vs C0、210、11-0、38 0、001B vs C1、220、68-2、2
15、0=0、511 主要终点:PFS四、姑息三线治疗:阿帕替尼A:Placebo 1、40月B:850mg QD 3、67月C:425mg BID 3、20月阿帕替尼 次要终点:OS(ITT人群)A:Placebo 2、50月B:850mg QD 4、83月C:425mg BID 4、27月HR95%CIPA vs B0、370、22-0、62 0、001A vs C0、410、24-0、72=0、0017B vs C1、280、75-2、17=0、119四、姑息三线治疗:阿帕替尼 III期试验证实关于经历过二线或者更多线治疗失败的转移性胃癌患者,阿帕替尼能够显著延长其无进展生存期及总生存期,且副作用低 甲磺酸阿帕替尼治疗进展期胃癌有效安全,马上上市,临床推荐剂量为850mg qd,28天为一个周期五、最佳支持治疗预防或减轻进展期胃癌患者的痛苦,缓解症状贯穿于肿瘤患者整个治疗过程中,不能接受化疗患者尤为重要常见并发症:包括消化道出血、梗阻、疼痛等需综合应用包括手术、放疗、介入治疗、药物治疗在内的各种治疗手段积极处理感谢您的聆听！感谢您的聆听！
