1、自身免疫性内耳病诊断与治疗自身免疫性内耳病诊断与治疗v内淋巴囊具有免疫功能内淋巴囊具有免疫功能v内淋巴囊是局部免疫细胞进内淋巴囊是局部免疫细胞进入内耳的部位，也是内耳处入内耳的部位，也是内耳处理抗原并产生免疫应答的主理抗原并产生免疫应答的主要部位。要部位。Cai Q,Du X,Zhou B,et al.Induction of tolerance by oral administration of beta-tubulin in an animal model of autoimmune inner ear disease.ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec.2
2、009;71(3):135-41.v Specific autoantibodies1.Collagen type II2.Collagen type IX3.Cochlin4.DEP-1/CD 1485.KHRI-36.Myelin protein P07.Raf-18.Beta-tectorin9.Beta-actin10.Connexin 26v Non-specific autoantibodies1.Antinuclear antibodies2.Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies3.Anti-endothelial cell antibod
3、ies4.Rheumatoid factor5.Heat shock protein of 70 kDa6.Anti-phospholipids/anticardiolipin antibodies7.Antithyroid antibodiesToll-like receptor 4 in the human SacGene expression demonstrates an immunological capacity of the human endolymphatic sac.Laryngoscope.2015，125(8):E269-75.beta-defensin in the
4、human SacToll-like receptor 7 in the human SacGene expression demonstrates an immunological capacity of the human endolymphatic sac.Laryngoscope.2015，125(8):E269-75.Expression of histamine receptors in the human endolymphatic sac:the molecular rationale for betahistine use in Menieres disease.Eur Ar
5、ch Otorhinolaryngol.2015.v AIED是少发疾病，约是少发疾病，约1%的听力减退或眩晕与的听力减退或眩晕与AIED相关相关，80%双侧、双侧、6%单侧梅尼埃病与免疫功异常有关，但确单侧梅尼埃病与免疫功异常有关，但确切的发病率仍存在争议。切的发病率仍存在争议。v 20-50岁女性多见岁女性多见1.内耳组织抗原内耳组织抗原 在外伤、手术等情况下在外伤、手术等情况下,血迷路屏障破坏血迷路屏障破坏,内耳隐蔽抗原与免疫细胞接触内耳隐蔽抗原与免疫细胞接触,启动免疫应答。启动免疫应答。2.细菌、病毒感染细菌、病毒感染 病毒可以改变组织的抗原性，病毒可以改变组织的抗原性，成为新成为新的
6、自身特异性抗原，引起自身免疫反应。的自身特异性抗原，引起自身免疫反应。3.内耳的特殊结构内耳的特殊结构 血管纹（抗原抗体复合物沉积）血管纹（抗原抗体复合物沉积）内淋巴囊（免疫应答）内淋巴囊（免疫应答）Current understanding of the pathogenesis of autoimmune inner ear disease:a review.Clin Otolaryngol.2015，40(5):412-9.This breaks the tight junctions to permit entry of various serum immune factors to
7、enter the extracapillary space.In the ear,this would break the blood labyrinth barrier,causes loss of the endocochlear potential(EP),and allow serum inflammatory cytokines and immune cells to enter the ear.1.旁观者效应旁观者效应:Physical damage to the inner ear may lead to cytokine release that signals for an
8、 immune response.2.交叉免疫反应交叉免疫反应：Accidental damage of the inner ear by antibodies or T-cells that recognize an inner ear antigen that is similar to a bacterial or viral antigen.3.遗传因素遗传因素：Predisposition to developing an autoimmune disorder based on genes inherited.4.免疫耐受免疫耐受：The immune system may not
9、 be aware of all the antigens present in the inner ear until physical damage releases some of these antigens.1.进行性、波动性单或双侧感音神经性聋进行性、波动性单或双侧感音神经性聋 2.可伴有耳鸣、眩晕可伴有耳鸣、眩晕 3.病程数周、数月或数年病程数周、数月或数年 4.可伴有关节炎、血管炎、肾小球肾炎等其他自身免疫性可伴有关节炎、血管炎、肾小球肾炎等其他自身免疫性疾病疾病 5.大剂量类固醇药物和免疫抑制剂治疗有效大剂量类固醇药物和免疫抑制剂治疗有效 1.1.一般检查一般检查 包括血沉、
10、血清免疫球蛋白、补体、包括血沉、血清免疫球蛋白、补体、C C反应蛋白反应蛋白、类风湿因子、循环免疫复合物等、类风湿因子、循环免疫复合物等2.2.非内耳特异性自身抗体非内耳特异性自身抗体 包括抗核抗体（包括抗核抗体（ANAANA）、抗线粒体）、抗线粒体抗体、抗血管内皮抗体、抗平滑肌抗体、抗内质网抗体等抗体、抗血管内皮抗体、抗平滑肌抗体、抗内质网抗体等3.3.特异性的免疫学检测：包括内耳自身抗体和细胞免疫检测，特异性的免疫学检测：包括内耳自身抗体和细胞免疫检测，主要包括：括主要包括：括HSP70HSP70、CochlinCochlin、Beta-tectorinBeta-tectorin等。其中等
11、。其中HSP70HSP70抗体是预测抗体是预测AIEDAIED对类固醇激素反应性的重要影响因素对类固醇激素反应性的重要影响因素A systematic review and meta-analysis of the diagnostic accuracy of anti-heat shock protein 70 antibodies for the detection of autoimmune hearing loss.Otol Neurotol.2013，34(2):214-9.v 进行性、波动性单或双侧感音神经性聋；需排除其他原因进行性、波动性单或双侧感音神经性聋；需排除其他原因引起的
12、感音神经性耳聋，如突聋、外伤、感染、药物中毒引起的感音神经性耳聋，如突聋、外伤、感染、药物中毒等。等。v 可伴有关节炎、血管炎、肾小球肾炎等其他自身免疫性疾可伴有关节炎、血管炎、肾小球肾炎等其他自身免疫性疾病。病。v ANAANA、HSP70HSP70等检测阳性。等检测阳性。v 大剂量类固醇药物和免疫抑制剂治疗有效。大剂量类固醇药物和免疫抑制剂治疗有效。Theory of steroid-responsive hearing lossJeffrey P.Harris:Autoimmune inner ear disease(Ballengers Otorhinolaryngology Head
13、 and Neck Surgery,17th edition 2008)第第1型：器官（耳）特异性型：器官（耳）特异性第第2型：型：伴有全身性自身免疫性疾病的快速进行性感音伴有全身性自身免疫性疾病的快速进行性感音 神经神经性耳聋性耳聋第第3型：型：免疫介导的梅尼埃病免疫介导的梅尼埃病第第4型：型：伴有炎性疾病（慢性中耳炎、伴有炎性疾病（慢性中耳炎、Lyme病、耳梅毒、血病、耳梅毒、血清病）的快速进行性感音神经听力减退清病）的快速进行性感音神经听力减退第第5型：型：Cogan综合征综合征第第6型：型：AIED样病样病 1.双侧快速进行性感音神经性听力减退双侧快速进行性感音神经性听力减退2.各年龄
14、段均可发生，中年人多发各年龄段均可发生，中年人多发3.无其他全身免疫性疾病无其他全身免疫性疾病4.免疫印迹阳性（免疫印迹阳性（HSP70或或68KD）5.血清学检查阴性血清学检查阴性6.对大剂量糖皮质激素治疗敏感度对大剂量糖皮质激素治疗敏感度 50%1.双侧快速进行性感音神经性听力减退双侧快速进行性感音神经性听力减退2.自身免疫的病情加重时听力减退最严重自身免疫的病情加重时听力减退最严重3.伴有其他自身免疫性疾病伴有其他自身免疫性疾病4.免疫印迹检查阳性或阴性免疫印迹检查阳性或阴性5.血清学检查依据自身免疫的病情变化而可能为阳性血清学检查依据自身免疫的病情变化而可能为阳性6.糖皮质激素治疗有效
15、，并且治疗全身性自身免疫疾病能控制病糖皮质激素治疗有效，并且治疗全身性自身免疫疾病能控制病情的进展情的进展1.1.双侧波动性感音神经性听力减退双侧波动性感音神经性听力减退2.2.梅尼埃患者出现残余听力耳的听力波动或对侧迟发性内淋巴积梅尼埃患者出现残余听力耳的听力波动或对侧迟发性内淋巴积水水3.3.免疫印迹阳性率达免疫印迹阳性率达37%-58%37%-58%，可检出循环免疫复合物，可检出循环免疫复合物4.4.糖皮质激素治疗有效但需长期应用免疫抑制剂类药物防止本病糖皮质激素治疗有效但需长期应用免疫抑制剂类药物防止本病复发复发1.长期持续的慢性中耳炎患者出现听力重度下降长期持续的慢性中耳炎患者出现听
16、力重度下降2.伴有鼓膜炎症，穿孔伴有鼓膜炎症，穿孔3.针对致病因子（密螺旋体或立克次体）的治疗无法阻止听力进针对致病因子（密螺旋体或立克次体）的治疗无法阻止听力进一步下降一步下降4.免疫印迹阴性，但上述疾病相关的血清学检查可为阳性免疫印迹阴性，但上述疾病相关的血清学检查可为阳性5.糖皮质激素治疗有效但需长期应用免疫抑制类药物糖皮质激素治疗有效但需长期应用免疫抑制类药物1.突发间质性角膜炎伴严重的前庭功能障碍突发间质性角膜炎伴严重的前庭功能障碍2.免疫印迹免疫印迹68KD阴性，阴性，55KD蛋白阳性蛋白阳性3.糖皮质激素治疗有效但长期应用后疗效降低糖皮质激素治疗有效但长期应用后疗效降低1.年轻患
17、者出现原发性双侧快速进行性感音神经性听力减退年轻患者出现原发性双侧快速进行性感音神经性听力减退2.严重耳痛、耳闷、耳鸣严重耳痛、耳闷、耳鸣3.免疫印迹及血清学阴性免疫印迹及血清学阴性4.可能有某个非耳科相关的非特异性炎症诱发本病可能有某个非耳科相关的非特异性炎症诱发本病5.免疫抑制类药物无效免疫抑制类药物无效v 激素：激素：可可作用于内耳激素作用于内耳激素受体，产生抗炎、抗病毒受体，产生抗炎、抗病毒、抗水肿、改善血流及免、抗水肿、改善血流及免疫抑制等作用。疫抑制等作用。方案：方案：泼尼松泼尼松 60mg/d 60mg/d 口服口服 共共4 4周，只有少数患者在周，只有少数患者在4 4周治疗的早
18、期有好转，而周治疗的早期有好转，而多数患者在多数患者在4 4周治疗将要结周治疗将要结束时才开始有改善。束时才开始有改善。Stria vascularis recovery with steroid treatment.The untreated MRL autoimmune mouse shows strial edema and vascular pathology as systemic disease progresses and hearing loss occurs.glucocorticoid receptors in the cochleav糖皮质激：糖皮质激：1.激素治疗无效者
19、在激素治疗无效者在12天内逐渐减少剂量至停药。对激素治天内逐渐减少剂量至停药。对激素治疗有效者应维持该剂量至纯音测听示听力稳定。然后在疗有效者应维持该剂量至纯音测听示听力稳定。然后在8周内逐渐减量至周内逐渐减量至10 mg的维持剂量。的维持剂量。2.如果逐渐减药时病情反复，重新出现听力下降或耳鸣，则如果逐渐减药时病情反复，重新出现听力下降或耳鸣，则需再次给予大剂量强的松；如果多次出现停药后反复则需需再次给予大剂量强的松；如果多次出现停药后反复则需联合应用细胞毒性药物联合应用细胞毒性药物(主要是氨甲喋呤和环磷酰胺主要是氨甲喋呤和环磷酰胺)。v 细胞毒性药物：细胞毒性药物：包括氨甲喋呤包括氨甲喋呤
20、(MTX)和环磷酰胺和环磷酰胺(CTX)，v 方案：氨甲喋呤方案：氨甲喋呤(MTX）每周）每周3次间隔次间隔12小时口服。初始剂量为小时口服。初始剂量为每周每周7.5 mg(分分3次口服，每次次口服，每次2.5 mg)。v 如果如果2周内能够耐受且没有不良反应，增加至每周周内能够耐受且没有不良反应，增加至每周15 mg，维持，维持6 8周。对周。对MTX没有反应停止治疗，而有效者继续维持到没有反应停止治疗，而有效者继续维持到6月月。应密切观察血细胞，血小板计数及肝肾功能的变化。应密切观察血细胞，血小板计数及肝肾功能的变化。Systematic Review of Treatments for
21、Autoimmune Inner Ear Disease.Otol Neurotol.2015，36(10):1585-92.v 强的松和强的松和MTX对对AIED患者无效，则可口服患者无效，则可口服CTX，初始剂，初始剂量为量为1 mg(kg.d)，维持，维持46周；如没有效果，增加为周；如没有效果，增加为2 mg(kg.d)，治疗有效者维持，治疗有效者维持612月。月。v 血浆置换疗法血浆置换疗法v 双耳极重度聋的患者可考虑人工耳蜗植入。双耳极重度聋的患者可考虑人工耳蜗植入。新的治疗措施新的治疗措施v经鼓室内注射经鼓室内注射v耳后注射耳后注射?Lavigne P,et al.Intraty
22、mpanic corticosteroids injections:a systematic review of literature.Eur Arch Otorhinolaryngol.2015 Jun 23.v 细胞因子抗体细胞因子抗体TNF、IL-2、IL-1、IL-6、IL-15v 免疫膜分子的抗体免疫膜分子的抗体ICAM-1、P选择素、选择素、CD3、CD4、CD5、CD20、CD25v抑制抗原提呈过程抑制抗原提呈过程v抑制补体功能抑制补体功能v阻断阻断FcFc受体和细胞毒作用受体和细胞毒作用v减少自身抗体的产生，加速自身抗体的清除减少自身抗体的产生，加速自身抗体的清除v抑制炎症反应
23、抑制炎症反应v抑制免疫细胞（抑制免疫细胞（T T细胞和细胞和B B细胞）的功能细胞）的功能v TNFTNF拮抗剂拮抗剂:目前通过美国目前通过美国FDAFDA认证的用于认证的用于RARA治疗的治疗的TNFTNF拮抗拮抗剂包括剂包括3 3种种:Infliximab(RemicadeTM):Infliximab(RemicadeTM)、Etanercept(EnbrelTM)Etanercept(EnbrelTM)以及以及AdalimumabAdalimumab(HumiraTM)(HumiraTM)。v IL-1IL-1受体拮抗剂受体拮抗剂:Anakinra(KineretTM):Anakinra
24、(KineretTM)为重组的人为重组的人IL-1IL-1受体受体拮抗剂拮抗剂,2001,2001年年1111月通过美国月通过美国FDAFDA批准用于批准用于RARA的治疗。的治疗。Heywood RL,et al.Infliximab for autoimmune inner ear disease:case report and literature review.J Laryngol Otol.2013，127(11):1145-7.Rauch SD.IL-1 inhibition in autoimmune inner ear disease:can you hear me now?J
25、 Clin Invest，2014，124(9):3685-7.1.1.CD20CD20是是B B细胞的特异性标记，抗细胞的特异性标记，抗B B细胞单克隆抗体，即抗细胞单克隆抗体，即抗CD20CD20单克隆抗体，可通过内源性和外源性凋亡途径而诱单克隆抗体，可通过内源性和外源性凋亡途径而诱发发B B细胞凋亡从而达到治疗目的（细胞凋亡从而达到治疗目的（消除消除B B细胞细胞）2.2.抗抗CD4CD4治疗的主要目标是通过清除治疗的主要目标是通过清除CD4+TCD4+T细胞或者是从功细胞或者是从功能上抑制能上抑制CD4+TCD4+T细胞的激活，使不正常的细胞的激活，使不正常的T T细胞反应细胞反应“平
26、平静静”(Calming down)(Calming down)下来。下来。(消除消除T T细胞细胞）1.1.寻找寻找AIEDAIED特异性自身抗体特异性自身抗体2.2.生物制剂、免疫调节剂生物制剂、免疫调节剂 3.3.鼓室内给药鼓室内给药Derebery MJ,etal.An open label study to evaluate the safety and efficacy of intratympanicgolimumab therapy in patients with autoimmune inner ear disease.Otol Neurotol.2014，35(9):1515-21.v干细胞治疗干细胞治疗v基因治疗基因治疗Chien WW,et al.Gene therapy for sensorineural hearing loss.Ear Hear.2015,36(1):1-7.
