1、第六章第六章 病例对照研究Case-control study&Retrospective study一、概念选择患有特定疾病的人群作为病例组，和未患这种疾病的人群作为对照组，调查两组人群过去暴露于某种（些）可能危险因素的比例，判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究。病例对照研究原理示意图病例对照研究原理示意图二、病例对照研究特点属于观察研究方法 即研究者不给研究对象以任何干预，只是客观地收集对象的暴露情况观察方向由“果”及“因”即已知对象患病或未患病，再追溯其可能有关的原因设立对照难以证实因果关系。暴露（Exposure）指研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征
2、，或处于某种状态。这些因素、特征或状态即为暴露因素。危险因素（risk factor）能影响人群发病率变动的内外环境因素。暴露（Exposure）暴露因素可以是机体的特征，也可以是体外的；可以是先天的、人体固有的，也可以是后天获得的；可以是有害的，也可以是有益的。是研究者所关心的任何因素，也称研究变量。如：年龄、性别、BMI、血型、特殊职业暴露、环境污染、疾病家族史、某种基因型、吸烟、少食果蔬、高盐饮食、运动、平衡膳食。历史与典型范例20世纪20年代：生殖因素与乳腺癌4050年代：吸烟与肺癌（Doll and Hill）60年代：口服避孕药与心梗、静脉栓塞；孕妇服用反应停与婴儿先天畸形；月经棉
3、条与经期中毒性休克综合征；早孕服用雌激素与少女阴道腺癌实例实例1.吸烟与肺癌的病例对照研究吸烟与肺癌的病例对照研究Doll与Hill于19481952年进行研究。从伦敦20所医院及其他几个地区选取确诊的肺癌1465例。每一病例按性别、年龄组、职业等配一个非肺癌对照。调查两者吸烟暴露情况。经分析：肺癌病人中不吸烟者的比例远小于对照组，差别显著；肺癌病人在病前10年内大量吸烟者（25支/日）显著多于对照组；随着每日吸烟量的增加，肺癌预期死亡率升高；肺癌病人开始吸烟的年龄较早，持续的年数较多。实例实例2：年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用己烯雌酚的关系己烯雌酚的关系背景
4、：19661969年Vincent纪念医院7例阴道癌患者，1522岁女青年类型异常；时间、地区分布异常集中；年龄分布异常这些分布的差异（属于描述性流行病学范畴）提示了线索：该地区有某种/些因素与阴道腺癌异常发病有关。Herbst进行了病例对照研究：选病例组：8例，均经病理确诊；选对照组：每个病人配4个对照，共32个对照，选自与病例同一医院（病房）出生、出生日期与病例前后不超过5天的女青年。调查：设计几十种有关因素，对病例组、对照组及其她们的母亲进行了调查。统计学处理：结果 母亲怀孕期用雌激素（已烯雌酚）、母亲怀孕时阴道出血、以往流产史均有统计学意义。Herbst 病例对照研究的结论：作者认为母
5、亲妊娠早期开始持续服用已烯雌酚显著地增加了其女儿青春期发生阴道腺癌的危险性。OR=28.0根据这一研究结果，又鉴于阴道腺癌的严重性，美国FDA撤消了怀孕妇女使用已烯雌酚的批准书。第二节病例对照研究的分类与实施按设计分类：成组病例对照研究（非匹配）匹配病例对照研究匹配/配比：以对结果有干扰作用的某些因素或特征作为配比因素，使对照组与病例组在配比因素上保持相同的一种限制方法。目的：提高研究效率 N减小，统计检验效率增加控制混杂因素的作用 匹配病例对照研究：频数/成组匹配（frequency matching)要求配比的因素所占的比例，两组一致 个体配比（individual matching)以个
6、体为单位匹配匹配的注意事项：匹配过头(overmatching)：把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率。匹配的变量应当一致到什么程度，取决于变量性质、实际可能与必要。一般多只匹配age、gender，其他因素须慎重。四、用途探索疾病可疑的危险因素深入检验某个或某些病因假设评价防治措施的效果第二节 设计与实施研究对象/病例与对照的选择样本含量的估计研究因素的选择和资料的收集常见偏倚及其控制代表性 选择的病例要足以代表总体的病例，对照足以代表产生病例的总体人群或源人群(resource population)可比性 病例组与对照
7、组在年龄、性别等主要特征方面无明显差异病例与对照选择的基本原则：(一)病例的选择来源 医院病例资料社区人群资料类型新发病例 新近发生，回忆准确，首选现患病例 回忆易受到影响，但数量多 死亡病例 误差大，极少利用病例的规定诊断明确，尽量使用金标准，统一诊断标准（二）对照的选择：最好与病例的人群来源一致，代表无该病的随机样本。可以是同一医院或其他医院诊断为其他疾病的病人(非同一系统病例)；可以是社区人口的非病例或健康的抽样；原则：候选对象必须来自产生病例的总体。即对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。对照的条件与来源条件：未患此病的人（可以是其它疾病）；不能为有共同危险因素的疾病病人
8、；除研究因素外其它条件一致；来自同一人群；来源：从医院病人中选对照；从全人口中选对照；从亲属、同事、邻居中选对照。三、样本含量的估计人群中研究因素的暴露率比值比(odds ratio，OR)值，检验的显著性水平把握度1-根据以上有关参数查表或代公式计算四、研究因素的确定和资料的收集（一）研究因素的确定1、变量的选定 2、变量的规定 3、变量的测量 4、变量的可靠性（二）调查表的编制（三）调查员的培训1.选择偏倚选择偏倚(selection bias)：对象选择阶段对象选择阶段 入院率偏倚入院率偏倚/伯克森偏倚伯克森偏倚具有或不具有某因素的患者入院率不同具有或不具有某因素的患者入院率不同无应答偏
9、倚无应答偏倚检出症候偏倚：虚假因果联系检出症候偏倚：虚假因果联系 奈曼偏倚奈曼偏倚/幸存者偏倚幸存者偏倚控制：控制：合理选择病例与对照合理选择病例与对照五、常见偏倚及控制：五、常见偏倚及控制：2.信息偏倚(information bias)：资料收集阶段 回忆性偏性调查偏倚控制：采用客观指标、做好调查技术培训与质量控制，两组调查条件一致3、混杂偏倚(confounding bias)混杂因素：是研究之外因素，既和疾病有联系（本身是危险因素），又和研究因素的暴露有联系的因素。年龄、性别最常见 控制匹配 把混杂因素作为匹配因素分层分析 按混杂因素进行分层多因素分析 一、资料整理资料的核查、检错、归
10、档。二、资料分析的准备资料的分组、归纳、编码、录入计算机。第三节、资料的整理与分析(一)统计描述1、描述研究对象的一般特征：研究对象人数及各种特征的构成、如性别、年龄、职业、疾病类型的分布等。2、均衡性检验：比较两组某些基本特征是否相似或齐同，目的是检验病例组与对照组是否有可比性。(二)统计推断和分析资料的分析资料的分析1.成组比较法资料的分析两组暴露率是否存在差异，用卡方检验验证。即验证研究因素与疾病之间有否统计学联系。其计算可按传统的四格表的专用公式。d)(bc)(ad)(cbabcad22n（2）统计学假设检验：表示暴露组与非暴露组发病率之比，分析疾病与暴露之间联系强度，是一种概率。病例
11、对照研究中不能计算概率，只能用OR代替RR。RR=暴露组的发生率/非暴露组的发生率。F（表示（表示E E组的发生率是非组的发生率是非E E组的多少倍）组的多少倍）OR的含义与RR均同。疾病率小于5%时，OR是RR的极好近似值。RR(relative risk)相对危险度比值比(odds ratio,OR)来估计暴露因素与疾病的关联强度指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值。即OR=(a/c)/(b/d)=ad/bc。优势比反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度。（3）计算关联强度：OR的意义OR=1:无关联，1正关联，危险因素 1 负关联，保护因素O
12、R在0.91.1，暴露与疾病无联系OR在0.60.8或1.21.6，有弱联系OR在0.40.5或1.72.5，有中度联系OR在0 0.3或2.6，有强联系。OR可信区间由于OR值是通过一组样本调查所得的点估计值，存在抽样误差。因此，应该估计其可信区间。如果OR的95%可信区间包含1，则表明联系无统计学意义。若OR1.0，则因素为疾病的保护因素。例：石棉与胸膜间皮瘤病例对照研究例：石棉与胸膜间皮瘤病例对照研究病例病例对照对照合计合计石棉接触史石棉接触史40949无接触史无接触史3667103合计合计7676152 检验病例组与对照组两组的暴露率差异是否有检验病例组与对照组两组的暴露率差异是否有统
13、计学意义，可以用卡方检验。统计学意义，可以用卡方检验。x=(ad-bc)*n/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)=28.94p5%)。(七)匹配时，应注意勿匹配过头。(八)如采用队列内病例对照研究(或称巢式病例对照研究)方法，简便易行，可比性好。巢式病例对照研究(nested case control study)运作开始是按队列研究的方式进行：选一队列，收基线资料，采集组织或体液标本储存备用，然后随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止。将这些病例作为病例组，按病例进入队列的时间、疾病出现的时间与性别、年龄等其他匹配条件，从同一队列中选择1个或数个非病例作对照，抽取病例对照的基线资料并检测标本，资料按匹配病例对照研究处理，其他的非病例及其资料、标本均可不用。一、优点1、所需样本量小，省时、省钱、省人力，易于组织，出结果快；2、可同时进行一病多因的研究；3、特别适于病因复杂、潜伏期长的疾病及罕见病的病因研究；4、可初步评价治疗措施的疗效与副作用。二、缺点1、不能直接计算发病率、死亡率，不能直接计算RR，也不能证实因素与疾病因果关系。2、易造成选择偏倚；3、难以避免回忆偏倚；4、混杂的影响较难控制。
