1、重症脓毒血症和脓毒血重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗性休克的抗生素治疗目录目录重度脓毒症和脓毒症休克的概念重度脓毒症和脓毒症休克的概念抗生素理化性质、抗生素理化性质、PK和和PD重症脓毒症和脓毒症休克的病理生理和对药物重症脓毒症和脓毒症休克的病理生理和对药物PK和和PD的影的影响响抗生素的最初优化剂量和最佳维持剂量的选择抗生素的最初优化剂量和最佳维持剂量的选择执行经验型抗生素治疗的最佳时间执行经验型抗生素治疗的最佳时间经验型抗生素治疗的选择经验型抗生素治疗的选择2重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗引言引言重度脓毒症和脓毒症休克患者抗生素治疗的重度脓毒症和脓毒症休克患者抗生素治疗的PK
2、/PD是一个特是一个特别受关注的问题别受关注的问题重度脓毒症和脓毒症休克各种病理生理的状态可能已经改变重度脓毒症和脓毒症休克各种病理生理的状态可能已经改变了药物的了药物的PK运行状况运行状况.重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康志愿者志愿者ICU患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能也会出现显著性的不同也会出现显著性的不同3重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗Sepsis SyndromeSystemic inflammatory response Syndrome(
3、SIRS)系统性炎症反应综合征系统性炎症反应综合征Sepsis脓毒症脓毒症Bacteremia(fungemia)菌血症菌血症Severe sepsis严重脓毒症严重脓毒症Septic shock脓毒性休克脓毒性休克Multiple organ dysfunction syndrome（MODS）多器官功能障碍多器官功能障碍4重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗重度脓毒症和脓毒症休克的概念重度脓毒症和脓毒症休克的概念脓毒症定义：脓毒症是病原体与宿主免疫系统、炎症反应、脓毒症定义：脓毒症是病原体与宿主免疫系统、炎症反应、凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床凝血反应之间相互作用，
4、造成机体器官功能损害的复杂临床综合症。综合症。Sepsis=Sepsis=感染感染+SIRS+SIRSSevere sepsis=Sepsis+Severe sepsis=Sepsis+急性器官功能不全急性器官功能不全Septic shock=Severe sepsis+Septic shock=Severe sepsis+液体复苏难以纠正的低血压液体复苏难以纠正的低血压MODS=MODS=超过一个器官的机能障碍超过一个器官的机能障碍 诊断不需要阳性的血培养结果诊断不需要阳性的血培养结果 5重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗全身炎症反应综合症全身炎症反应综合症(SIRS):(SIRS):n
5、体温体温 38 38 或或 36 90 90 次次/min;/min;n呼吸频率呼吸频率 20 20 次次/min/min 或或PaCO2 32 mm Hg PaCO2 12 12 10109 9/L /L 或或 4 10%10%。符合以上符合以上2 2项项6重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗抗生素理化性质、抗生素理化性质、PK和和PD7重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗按照理化溶解特性按照理化溶解特性 水溶性抗生素：水溶性抗生素：优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度，对细胞内病
6、原菌无效；过渗透到达有效的浓度，对细胞内病原菌无效；分布容积（分布容积（volume of distribution，Vd)等于细胞外水，通常符合分等于细胞外水，通常符合分布于布于0.1 L/kg 和和 0.3 L/kg 之间之间；主要以原型从肾脏清除主要以原型从肾脏清除脂溶性抗生素脂溶性抗生素能够自由通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织，对细胞内病原能够自由通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织，对细胞内病原菌有效；菌有效；Vd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例；依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例；主要通过肝脏代谢后清除。主要通过肝脏代谢后清除。Mart
7、a Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-3248重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗抗生素按照理化溶解特性分类及特性抗生素按照理化溶解特性分类及特性 9重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗PK 和和 PD 的的概念概念药代动力学（药代动力学（Pharmacokinetics Pharmacokinetics，PK)PK)是指机体对药物的是指机体对药物的作用作用.包括吸收、分布、代谢和排泄包括吸收、分布、代谢和排泄药效学（药效学（Pharm
8、acodynamics Pharmacodynamics，PD)PD)描述药物对机体的生化描述药物对机体的生化和生理作用及其作用机制和生理作用及其作用机制.即药物对机体的作用（或抗生素即药物对机体的作用（或抗生素对细菌）对细菌）10重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗药物动力学的相关参数药物动力学的相关参数Cmax：单一剂量后达到的峰浓度（单一剂量后达到的峰浓度（peak concentration achieved after a single dose，Cmax)Vd：液体的表观容积（液体的表观容积（Vd:the apparent volume of fluid），含有给），含有给予的全
9、部药物剂量，如在血浆中相同浓度的全部药物剂量予的全部药物剂量，如在血浆中相同浓度的全部药物剂量CL：清除（清除（clearance，CL)，药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧，药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧失的定量失的定量Ct：靶目标浓度靶目标浓度清除半衰期清除半衰期（elimination half-life）：血浆浓度降低到一半的时间）：血浆浓度降低到一半的时间 蛋白结合蛋白结合（protein binding）：药物结合到血浆蛋白的部分）：药物结合到血浆蛋白的部分AUC 0-24：24小时曲线下面积（小时曲线下面积（AUC 0-24）：）：0-24小时在浓度曲线小时在浓度曲线下得总面
10、积下得总面积11重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗药效学和药效学和PK/PD 药效学是研究药物浓度和效应之间的联系药效学是研究药物浓度和效应之间的联系PK/PD 方法寻求在剂量和药理学效应之间建立一种联系方法寻求在剂量和药理学效应之间建立一种联系 12重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗PK与与PD间的联系间的联系From Craig WA.Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters:Rationale for antibacterial dosing of mice and men.Clin Infect Dis.1998;26:112.)抗生
11、素抗生素剂量剂量血浆血浆有效浓度有效浓度和持续时间和持续时间吸收吸收分佈分佈排泄排泄Pharmacokinetics 药代动力学药代动力学Phamacodynamics药效学药效学组织和体液中组织和体液中有效浓度有效浓度和持续时间和持续时间感染部位感染部位有效浓度有效浓度和持续时间和持续时间药理、药理、毒理学作用毒理学作用抗菌效果及抗菌效果及抗菌时间抗菌时间13重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗重度脓毒症和脓毒症休克的病理生理重度脓毒症和脓毒症休克的病理生理1、组织低灌注、组织低灌注2、器官功能不全、器官功能不全14重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗组织低灌注组织低灌注脓毒性休克脓毒性
12、休克(暖休克暖休克)的第一阶段的第一阶段重要器官发生低灌注：重要器官发生低灌注：动脉血管扩张，末梢动脉的阻力降低，心输动脉血管扩张，末梢动脉的阻力降低，心输出量正常或反射性增加，重要器官发生低灌注（如，脑或肺），而由于出量正常或反射性增加，重要器官发生低灌注（如，脑或肺），而由于末梢动脉的扩张和增加了心脏做功，末梢组织和非重要器官仍然接受较末梢动脉的扩张和增加了心脏做功，末梢组织和非重要器官仍然接受较高的血流量；高的血流量；重要器官目标靶点出现抗生素的亚治疗浓度：重要器官目标靶点出现抗生素的亚治疗浓度：在重要器官感染在重要器官感染的开始阶段期间，重要器官的低灌注使抗生素的释放减少，目标位点出的
13、开始阶段期间，重要器官的低灌注使抗生素的释放减少，目标位点出现抗生素的亚治疗浓度（例如，呼吸道感染）现抗生素的亚治疗浓度（例如，呼吸道感染）15重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗药物的药物的CL增加，增加，T1/2明显减少：明显减少：在器官功能未衰竭的情况下，肾在器官功能未衰竭的情况下，肾动脉扩张，肾血流量增加，水溶性抗生素的分泌和排除明显增加，脂溶动脉扩张，肾血流量增加，水溶性抗生素的分泌和排除明显增加，脂溶性抗生素中等量的分泌和排除增加，药物的性抗生素中等量的分泌和排除增加，药物的T1/2明显减少；明显减少；低白蛋白血症对药物低白蛋白血症对药物PK/PD的影响：的影响：低白蛋白血症，与
14、蛋白结合低白蛋白血症，与蛋白结合的药物减少，血浆中游离抗生素增加，抗生素的分泌和排除增加的药物减少，血浆中游离抗生素增加，抗生素的分泌和排除增加16重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗脓毒性休克的第二阶段：脓毒性休克的第二阶段：药物释放到末梢组织的量减少：药物释放到末梢组织的量减少：心输出量减少和心输出量减少和BP的降低，末梢的降低，末梢组织的血流量减少，发生低灌注；血流量改变减少了药物释放到末梢组组织的血流量减少，发生低灌注；血流量改变减少了药物释放到末梢组织的量；织的量；末梢靶位点药物浓度降低：末梢靶位点药物浓度降低：复苏引起的液体改变、血管渗透性增加复苏引起的液体改变、血管渗透性增加使
15、毛细血管渗漏和水肿，增加了血浆和溶质（例如，亲水性抗生素）运使毛细血管渗漏和水肿，增加了血浆和溶质（例如，亲水性抗生素）运转到血管外细胞外液，但由于稀释的影响，靶位点得药物浓度明显减少；转到血管外细胞外液，但由于稀释的影响，靶位点得药物浓度明显减少；末梢靶组织出现抗生素的亚治疗浓度末梢靶组织出现抗生素的亚治疗浓度：末梢组织经常是感染的源末梢组织经常是感染的源头，低灌注导致感染部位不能够达到有效的抗生素治疗浓度，严重影响头，低灌注导致感染部位不能够达到有效的抗生素治疗浓度，严重影响抗感染疗效。抗感染疗效。17重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗肾功能不全肾功能不全一些因子能够促进危重症患者的急
16、性肾损伤一些因子能够促进危重症患者的急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）：）：AKI的早期识别和肾功能的正确评估对于的早期识别和肾功能的正确评估对于水溶性抗生素剂量的调整必不可少；水溶性抗生素剂量的调整必不可少；CrCL作为肾小球滤过率代理项在重症病患者时应小心地解作为肾小球滤过率代理项在重症病患者时应小心地解读：读：血浆的肌酐浓度除了肾功能外，还有许多原因引起其变化，对血浆的肌酐浓度除了肾功能外，还有许多原因引起其变化，对GFR不恰当评估，会导致不适当的抗生素剂量调整不恰当评估，会导致不适当的抗生素剂量调整。如果条件容许，对重症患者使用如果条件容许，对重症患者使用 8
17、、12、或、或24小时的尿小时的尿 CrCL估计估计GFR或许更佳或许更佳。Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-32418重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗肝功能不全肝功能不全常见原因：常见原因：感染相关的胆汁阻塞和肝细胞损害为常见原因，感染相关的胆汁阻塞和肝细胞损害为常见原因，与细菌毒素反应和自身毒素的损害有关；次为器官的低灌注、与细菌毒素反应和自身毒素的损害有关；次为器官的低灌注、溶血或肝毒性药物的使用；溶血或肝毒性药物的
18、使用；肝功能不全的指标：肝功能不全的指标：黄疸、肝酶、胆红素、血氨和肝合成的黄疸、肝酶、胆红素、血氨和肝合成的白蛋白和白蛋白和a 1酸糖蛋白减少；酸糖蛋白减少；对抗生素的影响对抗生素的影响：损伤新陈代谢，肝脏代谢的脂溶性抗生素：损伤新陈代谢，肝脏代谢的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白减低影响高度蛋白结合抗生素的清除降低；白蛋白减低影响高度蛋白结合抗生素的 PK，导，导致致Vd增大；严重肝功能不全，使用增大；严重肝功能不全，使用RRT和吸附柱对水溶性和吸附柱对水溶性抗生素的清除增加。抗生素的清除增加。Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tu
19、lien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-32419重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗重度脓毒症和脓毒症休克重度脓毒症和脓毒症休克对药物对药物PK和和PD的影响的影响20重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗抗生素抗生素PD显著改变的原因显著改变的原因休克使血液动力学发生改变休克使血液动力学发生改变-Vd的变化的变化肝脏和肾脏发生功能障碍的频率增加肝脏和肾脏发生功能障碍的频率增加较高的未被认识到的免疫功能失调的流行病学较高的未被认识到的免疫功能失调的流行病学有有MDR病原菌感染的倾向病原菌感染的倾向如果快速开始有效的抗生素治疗失败
20、，副作用的发生频率又如果快速开始有效的抗生素治疗失败，副作用的发生频率又显著增加显著增加Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-32421重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗对抗生素对抗生素PK/PD的影响因素的影响因素抗生素的分布容积改变：抗生素的分布容积改变：Vd增加，靶器官或靶组织的药物增加，靶器官或靶组织的药物浓度降低浓度降低1、液体溢出：、液体溢出：水肿、脓毒症、创伤、低白蛋白血症、输入液水肿、脓毒症、创伤、低白蛋白血症、
21、输入液体过量、肾和心功能衰竭体过量、肾和心功能衰竭2、液体丧失：、液体丧失：外科引流和烧伤外科引流和烧伤3、局部液体过量：、局部液体过量：胸腔积液和腹水胸腔积液和腹水Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-32422重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗对抗生素对抗生素PK/PD的影响因素的影响因素抗生素的肾清除率增加：抗生素的肾清除率增加：烧伤烧伤高的血液动力学高的血液动力学使用了血液动力学活性的药物使用了血液动力学活性的药物药物滥
22、用药物滥用Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-32423重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗Effect of SIRS on Volume of distributionUlldemolins&Rello.Clin Pharm Biotechnol 201124重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗；右图：右图：ICU患者中呈现患者中呈现PK的改变，可能改变了抗生素对细菌的作用的改变，可能改变了抗生素对细菌的作用中图：出现抗生
23、素的中图：出现抗生素的Vd普遍增大和较低的抗生素浓度，较长的普遍增大和较低的抗生素浓度，较长的T1/2和和TMIC增加增加左图：左图：Cl的增加同的增加同AUC、T1/2和和 TMIC的减少相联系。的减少相联系。Joao Goncalves-Pereira,et al.Critical Care 2011,15:R206 25重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗 ICU患者脓毒症时不同患者脓毒症时不同-内酰胺抗生素内酰胺抗生素 Vd的不均一性变化的不均一性变化空心圈：空心圈：健康自愿者的健康自愿者的Vd；实心方块：实心方块：57项研究的项研究的Vd平均值；平均值；实线：实线：57项研究项研究
24、Vd的平均值分布范围。的平均值分布范围。Joao Goncalves-Pereira,et al.Critical Care 2011,15:R206 26重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素PK的影响的影响Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-32427重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗Therapeutic drug monitoring of beta-lact
25、ams in critically ill patients:proof of concept-内酰胺抗生素在治疗重症患者时的药物内酰胺抗生素在治疗重症患者时的药物 浓度检测：概念的证明浓度检测：概念的证明Roberts JA,et al.Int J Antimicrob Agents.2010;36:332-33928重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗重症患者重症患者 lactam抗生素的治疗监测：抗生素的治疗监测：自我概念的证据自我概念的证据目的：目的：在脓毒症的开始阶段，在脓毒症的开始阶段，Vd和和CL通常增加，抗生素剂通常增加，抗生素剂量是否有要进行调整；量是否有要进行调整；方法：
26、方法：对危重患者，包括对危重患者，包括MODS的的 lactam抗生素的治疗抗生素的治疗进行监控进行监控(TDM)；结果：结果：在治疗的开始阶段，在治疗的开始阶段，70%的患者没有达到适当的抗生的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度，素治疗浓度，50.4%的患者需要增加剂量，的患者需要增加剂量，23.7%需要减需要减少少Roberts JA,et al.Int J Antimicrob Agents.2010;36:332-33929重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗Insufficient-lactam concentrations in the early phase of severe
27、sepsis and septic shock内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足Taccone et al.Critical Care 2010,14:R12630重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗液体改变对抗生素液体改变对抗生素PK特性的影响特性的影响31重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗 液体改变对抗生素液体改变对抗生素PK特征的影响特征的影响32重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗根据肾功能，推荐肾排除抗生素的使用剂量根据肾功能，推荐肾排除抗生素的使用剂量33重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗CRRT时常用抗生素的推荐剂量时常用抗生素的推荐剂量34重症脓
28、毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗MODS时对抗生素时对抗生素PK的影响的影响35重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗重度脓毒症和脓毒症休克时重度脓毒症和脓毒症休克时抗生素的最初优化剂量抗生素的最初优化剂量36重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗按照抗生素的按照抗生素的杀菌方式分类杀菌方式分类浓度依赖型抗生素：浓度依赖型抗生素：伴延长的持续效应 氨基糖甙类 喹诺酮类 PK/PD参数：与 AUC0-24/MIC 或或 Cmax/MIC相关时间依赖型时间依赖型 抗生素：不伴持续效应-内酰胺酶类 PK/PD参数：与MIC上的时间(TMIC)相关有时间依赖性的浓度依赖型抗生素：有时间依赖性的浓度依赖
29、型抗生素：伴中等度至延长的持续效应 大环内酯类 氮杂内酯类 克林霉素 四环素类 糖肽类 噁唑烷酮类 PK/PD参数：与 AUC/MIC比值相关Craig,4th ISAAR,Seoul 200337重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗抗生素的最初负荷剂量抗生素的最初负荷剂量最初最初24h首次剂量首次剂量-负荷剂量负荷剂量(LD)：单独依赖于药物的单独依赖于药物的Vd(LD=VdCt（目标药物浓度）（目标药物浓度）)，与肝、肾功能无关，应该高于常规的标准，与肝、肾功能无关，应该高于常规的标准剂量；剂量；出现稀释效应或第三间隙现象：出现稀释效应或第三间隙现象：毛细血管渗漏和液体复苏，使细毛细血管
30、渗漏和液体复苏，使细胞外液容积扩大，扩大了抗生素的胞外液容积扩大，扩大了抗生素的Vd和和CL，出现稀释效应或第三间隙，出现稀释效应或第三间隙现象，当使用标准抗生素现象，当使用标准抗生素LD时，时，Ct可能被减少；可能被减少；对水溶性抗生素有较大的影响：对水溶性抗生素有较大的影响：-lactams、glycopeptides、aminoglycosides。Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eur J Anaesthesiol 2011;28:318-32438重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗
31、生素治疗重度脓毒症和脓毒症休克抗生素重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的最佳维持剂量的最佳维持剂量必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导；时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数；时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数；浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量。浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量。Marta Ulldemolins et al.CHEST 2011;139:1210 1220Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-32439重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗MODS
32、时抗生素时抗生素LD和和MD的普遍指南的普遍指南40重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗MODS时特殊抗生素时特殊抗生素LD和和MD的剂量推荐的剂量推荐41重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗MODS时特殊抗生素时特殊抗生素LD和和MD的剂量推荐的剂量推荐42重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗43重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗药物药物-蛋白结合改变的主要影响因素蛋白结合改变的主要影响因素44重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗常用抗生素药物常用抗生素药物-蛋白结合率蛋白结合率45重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗低蛋白血症对抗生素低蛋白血症对抗生素Vd和和CL的影响的影响
33、46重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗低蛋白血症对抗生素低蛋白血症对抗生素Vd和和CL的影响的影响47重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗低蛋白血症时，高蛋白结合抗生素的推荐剂量低蛋白血症时，高蛋白结合抗生素的推荐剂量48重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗抗生素开始使用时间生存率的联系抗生素开始使用时间生存率的联系49重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗开始抗生素使用的时间开始抗生素使用的时间50重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗选择抗生素治疗的指针选择抗生素治疗的指针51重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗感染类型是初始经验治疗的主要决定因素感染类型是初始经验治疗的主要决定
34、因素不需覆盖铜绿假单胞菌者不需覆盖铜绿假单胞菌者皮肤软组织感染（包括糖尿病足感染）皮肤软组织感染（包括糖尿病足感染）社区获得性肺炎社区起病腹腔内感染社区获得性肺炎社区起病腹腔内感染社区获得性细菌性脑膜炎社区获得性细菌性脑膜炎需覆盖铜绿假单胞菌者需覆盖铜绿假单胞菌者呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎粒缺发热粒缺发热大部分不能明确病因的危重感染大部分不能明确病因的危重感染5252重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗 宿主的状态宿主的状态 APACHE 评分评分 危险因子是否存在危险因子是否存在53重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗危险因子和中重度感染的概念危险因子和中重度感染的概念危险因子：危
35、险因子：影响疾病病理生理和病理的改变，对疾病的发生、发展和类影响疾病病理生理和病理的改变，对疾病的发生、发展和类型起重要作用；同时诱导细菌型起重要作用；同时诱导细菌MDR的产生和的产生和/或定植，与患或定植，与患者的临床预后有密切关系的因子称为危险因子。者的临床预后有密切关系的因子称为危险因子。中重度感染：中重度感染：中度：中度：APACHE 评分评分10分的感染性疾病；分的感染性疾病；重度：重度：APACHE 评分评分15分的感染性疾病，伴有呼吸衰竭或分的感染性疾病，伴有呼吸衰竭或/和和血液动力学不稳定。例如：重症肺炎、血液动力学不稳定。例如：重症肺炎、Severe Sepsis、Septi
36、c Shock、腹膜炎、重症胰腺炎等。、腹膜炎、重症胰腺炎等。54重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗HCAP、HAP和和VAP感染感染MDR菌的危险因素菌的危险因素 以前的以前的90天内用过抗菌治疗天内用过抗菌治疗 本次住院本次住院5天或天或5天以上天以上 社区或医院病房中存在高频率耐药菌社区或医院病房中存在高频率耐药菌 有有HCAP的危险因素：的危险因素：最近最近90天内住院时间天内住院时间2天天 居住在护理院或长期疗养院中居住在护理院或长期疗养院中 家庭输液治疗（包括抗菌药物）家庭输液治疗（包括抗菌药物）30天内有长期透析天内有长期透析 家庭伤口护理家庭伤口护理 家庭成员携带有多重耐药
37、菌家庭成员携带有多重耐药菌 有免疫抑制性疾病和有免疫抑制性疾病和/或采用免疫抑制治疗或采用免疫抑制治疗治疗治疗55重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗 临床实践和最近文献建议的临床实践和最近文献建议的MDR感染的感染的新危险因子：新危险因子：体内有固定的置入装置体内有固定的置入装置过去过去3月内使用过抗生素月内使用过抗生素慢性和老的肺部疾病（慢性和老的肺部疾病（COPD,支气管扩张）支气管扩张）酗酒的历史酗酒的历史Poch DS,et al.Semin Respir Crit Care Med.2009 Feb;30(1):36-4556重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗Risk Fac
38、tor for MDR or PDRLength of hospital staySurgeryWoundsPrevious infectionairway and/or Fecal colonizationBroad-spectrum ABx(carbapenem,ciprofloxacin)Indwelling CVP or FoleyAdmitted to burn ICU or other ICUMechanical ventilation5757重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗感染部位与病原菌的关系感染部位与病原菌的关系58重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗注意特殊修正因子
39、/特别是先期抗菌药物对细菌学的影响 不同感染部位的常见感染性病原体不同感染部位的常见感染性病原体伤口分泌物尿液血液呼吸道标本粪便克雷伯菌属(12.0)金葡菌 (12.0）不动杆菌(12.1)铜绿假单胞菌(17.0)大肠埃希菌(47.0)肠球菌(18.4)克雷伯菌（6.9）凝(-)葡萄球菌(7.4)金葡菌(23.0)大肠埃希菌(19.0)铜绿假单胞(9.0)克雷伯菌（6.0）凝(-)葡萄球菌(50.2)大肠埃希菌(11.0)金葡菌(5.0)肠球菌属（6.6）大肠埃希菌(28.0)17712株468株1764株3960株志贺菌属(25.0)肠球菌属(11.0)7056株5959重症脓毒血症和脓毒血
40、性休克的抗生素治疗脓毒症时不同部位的潜在感染病原菌脓毒症时不同部位的潜在感染病原菌60重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗脓毒症休克需要紧急处理的常见病因脓毒症休克需要紧急处理的常见病因出现休克的中毒性巨结肠或难辨梭状杆菌结肠炎出现休克的中毒性巨结肠或难辨梭状杆菌结肠炎缺血性的肠病缺血性的肠病内脏穿孔内脏穿孔腹腔内脓肿腹腔内脓肿急性阻塞性化脓性胆管炎（急性阻塞性化脓性胆管炎（坏疽性胆囊炎坏疽性胆囊炎感染性坏死性胰腺炎）感染性坏死性胰腺炎）细菌性脓胸细菌性脓胸纵隔炎纵隔炎化脓性隧道感染化脓性隧道感染化脓性植入物感染化脓性植入物感染阻塞性尿路病阻塞性尿路病复杂的肾盂肾炎复杂的肾盂肾炎/肾周脓肿肾
41、周脓肿坏死性软组织感染坏死性软组织感染/坏死性筋膜炎坏死性筋膜炎梭状芽胞杆菌性肌坏死梭状芽胞杆菌性肌坏死61重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗根据根据PK/PD原理原理,合理使用抗生素合理使用抗生素了解了解MICs很重要很重要延长滴注时间和持续滴注方法延长滴注时间和持续滴注方法62重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗时间时间(小时小时)药物浓度药物浓度MIC0峰浓度峰浓度:MIC 氨基糖苷类氨基糖苷类 AUC:MICTime MIC-内酰胺类内酰胺类大环内脂类大环内脂类PK/PD 参数图示Craig WA:Clin Infect Dis 26:1-12,1998.Ambrose PG,O
42、wens RC,Grasela D:Med Clin North America.In-press.63重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗延长和持续静脉滴注的应用延长和持续静脉滴注的应用64重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗时间依赖性抗生素在静脉滴注溶液中的稳定性时间依赖性抗生素在静脉滴注溶液中的稳定性65重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗浙江大学医学院附属邵逸夫医院PK/PD参数模拟(sulbactam 1.0g)MIC值（8ug/ML）此图可以看到给舒巴坦此图可以看到给舒巴坦1.0g，给，给1次剂量次剂量T MIC90的时间为的时间为3小时。小时。青霉素类要求青霉素类要求T M
43、IC值要占值要占50%以上，也就是说一天中要有以上，也就是说一天中要有12小时小时T MIC，就需要一天就需要一天4次即次即3gQ6h给药。给药。上一张：对于不动杆菌：舒巴坦上一张：对于不动杆菌：舒巴坦MIC90=8g/ml正常肾功66重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗浙江大学医学院附属邵逸夫医院被抑抑制制不不动动杆杆菌菌累累计计%舒巴坦的浓度舒巴坦的浓度g/mlFASS RJ,et al.Antimicrobial agents and chemotherapy 1990;34(11):2256-2259.舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性按照舒巴坦计算按照
44、舒巴坦计算MIC分布分布CRAB左图左图:当舒巴坦浓度为当舒巴坦浓度为8g/ml时，约时，约90%的不动杆菌得到抑制的不动杆菌得到抑制,对于不动杆菌：对于不动杆菌：舒巴坦舒巴坦MIC90=8g/ml。右图：碳青酶烯耐药的鲍曼不动杆菌（右图：碳青酶烯耐药的鲍曼不动杆菌（CRAB），舒巴坦浓度），舒巴坦浓度 8ug/ml时，约时，约30%菌株被抑制，而如果考虑到头孢哌酮的协同作用，舒普深菌株被抑制，而如果考虑到头孢哌酮的协同作用，舒普深3g Q6h在临床的在临床的疗效应该可以达到疗效应该可以达到30-50%。67重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦(2:1）3g,q
45、8h对非发酵菌不同对非发酵菌不同MIC值时值时%TimeMIC药物药物MIC(mg/L)12481624324864头孢哌头孢哌酮酮299 25563 212168125825638舒巴坦舒巴坦103 83 63 43 23 11 3-9-17 非发酵菌：当非发酵菌：当MIC=32细菌中介细菌中介,3gq8h给药时给药时TMIC仍可达到仍可达到82%68重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗MIC：64mg/LMIC：16mg/L69重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦(2:1）不同给药方案对非发酵菌不）不同给药方案对非发酵菌不同同MIC值时值时%TMIC给药方
46、案给药方案MIC(mg/L)124816243248643gq12h199 170 214 141121835438263gq8h299 25563 2121681258256383gq6h398340 63 2822251671097551耐多药非发酵菌感染耐多药非发酵菌感染HAP患者患者PK参数：参数：t1/2:3.47,Vss:16.94L非发酵菌：非发酵菌：提示提示3gq6h给药方案应该优于给药方案应该优于3gq8h70重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦(2:1）3g,q8h,疗程疗程14天治疗鲍曼不动杆菌天治疗鲍曼不动杆菌HAP患者患者PK/PD参数
47、与临床疗效关系的研究（参数与临床疗效关系的研究（n=12)患者号患者号MICs(g/mL)%TMIC临床临床疗效疗效细菌学细菌学疗效疗效综合综合疗效疗效哌酮哌酮舒巴坦舒巴坦哌酮哌酮舒巴坦舒巴坦101.50.75304 128 治愈治愈清除清除治愈治愈2642268 73 治愈治愈清除清除治愈治愈14168211 60 治愈治愈清除清除治愈治愈92412104 29 治愈治愈清除清除治愈治愈842123 60 治愈治愈菌交替菌交替治愈治愈1621100 100 治愈治愈菌交替菌交替治愈治愈1816868 0 治愈治愈菌交替菌交替治愈治愈5321663 14 失败失败未清除未清除失败失败13482
48、444 10 失败失败未清除未清除失败失败2482435 0 失败失败未清除未清除失败失败7482430 0 失败失败未清除未清除失败失败23482452 10 失败失败未清除未清除失败失败MDR鲍曼不动临床疗效：鲍曼不动临床疗效：如果细菌如果细菌MIC值高的话，值高的话，3gq8h给药对某些病人来说，给药对某些病人来说，TMIC与给药间隔百分比就低了，临床治疗有可能失败，与给药间隔百分比就低了，临床治疗有可能失败，所以此时应考虑所以此时应考虑3gQ6h71重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗北京青年呼吸沙龙第四次活动北京青年呼吸沙龙第四次活动对于碳氢霉烯不敏感的对于碳氢霉烯不敏感的MDR-
49、AB,舒巴坦治疗剂量需要较大舒巴坦治疗剂量需要较大，肾功能正常的患者，总量可达，肾功能正常的患者，总量可达6-12g/d,目前用量目前用量4g/d应该累计临床经验，监测不良反应应该累计临床经验，监测不良反应中华结核和呼吸杂志，2010,11,33:871-87473重症脓毒血症和脓毒血性休克的抗生素治疗Combination Therapy Healthcare-associatedPathogen,N(%)Community AcquiredN=72Community onsetN=269Hospital-onsetN=419P.aeruginosa(n=132)6(4.5)44(33.3)
50、82(62.1)Acinetobacter sp.(n=63)3(4.8)16(25.4)44(69.8)Other NFGNR(n=32)0(0)2(6.3)30(93.7)E.coli(n=232)43(18.5)102(44.0)87(37.5)Klebsiella sp.(n=188)10(5.3)61(32.4)117(62.2)Enterobacter sp.(n=76)5(6.5)24(31.6)47(61.8)Other enterobacteriaceae (n=98)10(10.2)43(43.9)45(45.9)Gram-negative Bacteremia Compl
