1、文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。自身免疫性溶血性贫血（AIHA）系指各种原因刺激抗红细胞抗体的产生，导致自身红细胞破坏，寿命缩短的一种较常见但难根治的获得性溶血性贫血。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。AIAH 原发性继发性抗体抗体温抗体（重点介绍）温抗体（重点介绍）混合型（温、冷抗体）冷抗体诊断：诊断：直接抗人球蛋白试验（直接抗人球蛋白试验（CoombsCoombs试验，试验，DATDAT）、冷凝集素（）、冷凝集素（CACA）和冷热溶血素（）和冷热溶血素（D-LD-L抗体）检测抗体）检测。文档仅供参考，
2、不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。临床实践中约有20%左右的AIHA难治或复发，如何对难治性AIHA进行诊断和治疗文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。AIHAAIHA的诊断的诊断 贫血（正细胞或大细胞性）贫血（正细胞或大细胞性）溶血性贫血溶血性贫血 （四高四高：高网织红%、高间接胆红素、高乳酸脱氢酶、高游离血红蛋白 二低二低：低血红蛋白、低结合珠蛋白 一增一增：骨髓增生尤以红系）外周血外周血DATDAT及分型及分型 CA CA试验试验文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。DAT-CA
3、-CA+CoombsCoombs-AIHA AIHA （ESES，全血细胞减少症），全血细胞减少症）C3-DAT+CA+CA-IgG+C3-DAT+CA-CA+DAT+CA-或或+IgG-DAT+CA-冷凝集素综冷凝集素综合症（合症（CASCAS）D-LD-L抗体抗体+阵发性冷性血红蛋白尿阵发性冷性血红蛋白尿（PCHPCH）温抗体型温抗体型AIHAAIHA 混合型混合型AIHAAIHA伴血细胞伴血细胞减少减少 EvansEvans综合症综合症 伴中性粒细胞伴中性粒细胞减少减少 广义广义ESES或免疫性全血细胞减少症或免疫性全血细胞减少症 外周血外周血DATDAT及分型及分型 CA CA试验试验
4、文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。AIHA AIHA的诊断的诊断 DAT DAT及分型是诊断及分型是诊断AIHAAIHA金指标。金指标。CA的检测亦不容忽视，由于阵发性冷性血红蛋白尿症（PCH）虽为冷抗体型AIHA（CAIHA）少见，一般不检查冷热溶血素（D-L抗体），如D-L抗体阳性，C3-DAT+,CA-应诊断PCH。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。AIHAAIHA的诊断的诊断 对外周血DAT阴性而又疑为AIHA，可作骨髓单个核细胞DAT。龚增鸿发现：龚增鸿发现：15例Coombs阳性AIHA，BM单
5、个核细胞Coombs阳性13例；临床疑为AIHA而外周血Coombs阴性10例，BM单个核细胞Coombs阳性8例。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。AIHAAIHA的诊断的诊断龚增鸿观点：龚增鸿观点：外周血和外周血和BMBM单个核细胞单个核细胞CoombsCoombs可互补。可互补。如BM单个核细胞Coombs阴性或无条件作BM单个核细胞DAT，对激素治疗有良效均可诊为Coombs-AIHA。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。AIHAAIHA的诊断的诊断观点：观点：Lechner等诊断CAS，CA效价应1
6、512。我们认为过于严格，一般CA作用最佳温度为0-4，随温度升高活性减低，20失去活性。有的CA30仍有活性凝集红细胞而溶血，也有的CA效价不高而活性强，作用温度幅度大，即所谓低效价高温幅的CAS，为此，诊断为此，诊断CASCAS，CACA滴度滴度140140即可。即可。CAS常有Hb尿发作，酸溶血（Ham试验）阳性，应与PNH鉴别，作CD55/CD59。CAS表达正常。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。难治性难治性AIHA的诊断的诊断 l皮质激素治疗34周，Hb不能上升至100g/L。l皮质激素治疗有效，但随减量，Hb也随之下降。l需泼尼松15m
7、g/d（或相当剂量的其他皮质激素）才能维持稳定Hb（90100g/L）。l皮质激素治疗无效，二线治疗（切脾、达那唑、IVIG、环孢素A、利妥昔单抗、免疫抑制剂等）也无效。l复发再治疗无效。l冷抗体型或混合型或伴其他血细胞减少的AIHA（ES或全血细胞减少症）较纯AIHA难治。lAIHA不是原发性而是继发性或伴其他溶血性贫血，或AIHA诊断有误。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。难治性难治性AIHA的治疗的治疗 1.继发性AIHA重点应在于原发病治疗。2.一线皮质激素难治者，可考虑二线治疗。3.切脾后仍无效或复发者可考虑其他二线药物。4.提高CD4+C
8、D25+调节性T细胞（Treg）数量和功能。5.靶向B淋巴细胞治疗。6.来氟米特（LFM）。7.其他。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。难治性难治性AIHA的治疗的治疗1.1.继发性继发性AIHAAIHA重点应在原发病治疗，重点应在原发病治疗，如药物相关性应停药，肿瘤相关性可手术或化疗。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。难治性难治性AIHA的治疗的治疗2.2.一线皮质激素难治者，可考虑二线治疗。一线皮质激素难治者，可考虑二线治疗。LechnerLechner等建议等建议二线治疗切脾为首选二线治疗切脾为首选。
9、病例：病例：一组28例AIHA切脾后50%CR/PR，2例CR5年，6例PR持续7年。邢莉民等报道7例难治性AIHA/ES经皮质激素、达那唑、CsA、CTX、IVIG等治疗无效行剖腹直视手术切脾，结果CR和PR各1例，2例无效，3例复发。如患如患者不接受切脾，可应用其他二线治疗，最好用者不接受切脾，可应用其他二线治疗，最好用利妥昔单抗利妥昔单抗。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。难治性难治性AIHA的治疗的治疗 3.3.切脾后仍无效或复发者可考虑其他二线药物，如利妥昔单抗利妥昔单抗。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或
10、本人删除。难治性难治性AIHA的治疗的治疗4.4.提高提高CD4CD4+CD25CD25+调节性调节性T T细胞（细胞（TregTreg）数量）数量和功能和功能 已知Treg占总CD4+T细胞数10%15%，其数量减少和功能异常可致自身免疫性疾病的发生。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。难治性难治性AIHA的治疗的治疗 我院对20例AIHA患者用皮质激素治疗后CD4+T细胞、CD4+CD25+T细胞、CD4+CD25+/CD4+T细胞数量进行研究，发现治疗后均明显升高，Hb显著上升，网织红细胞降低。支持Treg在AIHA发病中的作用。文档仅供参考，不
11、能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。难治性难治性AIHA的治疗的治疗5.5.靶向靶向B B淋巴细胞治疗淋巴细胞治疗 B淋巴细胞在引起自身免疫性疾病中起主要关键作用。产生抗体引起多种自身免疫性疾病：如抗GPb/a抗体引起ITP，抗红细胞抗体引起AIHA，抗dsDNA抗体引起SLE，抗ADAMTS13抗体引起TTP，类风湿因子（RF）引起类风湿性关节炎，抗F抗体引起获得性血友病。靶向靶向B B淋巴细胞治疗自身免疫性疾病合理可行。淋巴细胞治疗自身免疫性疾病合理可行。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。难治性难治性AIHA的治疗的治疗
12、5.5.靶向靶向B B淋巴细胞治疗淋巴细胞治疗 临床上广泛应用抗CD20利妥昔单抗(美罗华，R)治疗各种难治性自身免疫性疾病。标准用法为375mg/m2，每周1次，4次。对W-AIHA 85%左右有效，CAS 52%有效。也可用100mg/周，4次，取得同样疗效。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。难治性难治性AIHA的治疗的治疗5.5.靶向靶向B B淋巴细胞治疗淋巴细胞治疗 一组11例以标准R治疗（4例还加其他药物）8例CR，3例PR，随访604d仍处于CR/PR，提示疗效持久。用药后常在1周内血循B细胞明显下降，可持续6-12个月；R对B前体细胞影
13、响大，作用可维持数月，待R被清除后，干细胞产生新的B前体细胞分化成熟才能补充和恢复血循B淋巴细胞。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。难治性难治性AIHA的治疗的治疗5.5.靶向靶向B B淋巴细胞治疗淋巴细胞治疗 副反应副反应主要发生在第1次输注，表现有血清病样反应血清病样反应（发热、皮疹、关节痛），常能耐受。较严重的为激活激活病毒病毒，80%成人有JC病毒隐性感染，激活后可引发进行性白质脑病。乙型肝炎病毒（HBV）感染也应重视，即使HBsAg-/HBcAb+者25%可再激活。HBV感染为我国多发病之一，建议用R前，查乙肝五项据情作HBV-DNA，如有
14、HBV激活复制应先抗病毒治疗。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。难治性难治性AIHA的治疗的治疗5.5.靶向靶向B B淋巴细胞治疗淋巴细胞治疗引起对R耐药的可能机制：低表达CD20。有C3激活片段沉积或效应细胞FCrR多态性使R的抗体依赖性细胞毒（ADCC）受阻。细胞表面高表达补体调节蛋白CD55/CD59，使R的补体依赖性细胞毒（CDC）作用减低。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。难治性难治性AIHA的治疗的治疗5.5.靶向靶向B B淋巴细胞治疗淋巴细胞治疗 对R耐药者可采取下列措施：多次小剂量R或增加R
15、剂量。用抗CD52阿仑单抗。用新一代抗CD20单抗。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。难治性难治性AIHA的治疗的治疗5.5.靶向靶向B B淋巴细胞治疗淋巴细胞治疗 B淋巴细胞除产生抗体外，还可呈送抗原生成促炎症因子，引起克隆性细胞毒T淋巴细胞扩增等加重病情。故用R消减B淋巴细胞可一举多得。对用R无效未切脾者可切脾。用R后缓解复发者仍可用R。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。难治性难治性AIHA的治疗的治疗6.6.来氟米特（来氟米特（LFMLFM）为合成异唑衍生物类抗炎及免疫抑制剂，口服后在肠壁和肝内代谢为
16、活性产物，抑制T/B细胞增殖和B细胞产生抗体。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。难治性难治性AIHA的治疗的治疗7.7.其他其他 血浆置换血浆置换可快速清除自身抗体，缓解病情应与其他治疗合用。一切治疗均无效者可考虑行干细胞移植干细胞移植或大剂量大剂量CTXCTX或联合化疗联合化疗。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。冷抗体型冷抗体型AIHAAIHA 如为CAS应保暖防寒，可用瘤可然或R，无效可考虑硼替佐米或抗C5单抗eculizumab。如为如为PCHPCH以支持治疗和以支持治疗和R R为主。为主。文档仅供参
17、考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。难治难治WAIHA治疗流程治疗流程 皮质激素难治性皮质激素难治性WAIHA切脾切脾 R 难治或复发难治或复发 难治或复发难治或复发 小剂量激素、小剂量激素、R 切脾切脾 复发再以复发再以R治疗治疗 难治难治 难治难治 复发复发 再治以再治以R 疗效不佳疗效不佳 疗效不佳疗效不佳 免疫抑制治疗免疫抑制治疗或其他或其他 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。参考文献参考文献1 姚尔固.特殊血液病诊断与治疗.北京，科学技术文献出版社，2002：17-422 林凤茹，郭晓楠，任金海，等.血液科临
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20、26910 Stasi R.Rituximab in autoimmune hemolytic diseases:not just a matter of B cell.Semin Heamatol,2010,47(2):170-17911 Gea-Bamacloche JC.Rituximab-associated infections.Semin Heamatol,2010,47(2):187-19812 Taylor RP and Lindor MA.Antigenic modulation and rituximab resistance.Semin Hematol,2010,47(2):124-13213 van Meerten T and Hagenbeek A.CD20-targeted therapy:the next generation of antibody.Semin Hematol,2010,47(2):199-21014 沈建华，王卫军，赵英娟，等.来氟米特联合小剂量环孢素治疗难治性AIHA 18例.实用医药杂志，2010，27（6）：499 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
