1、 中药、天然药物中药、天然药物 药理毒理技术要求与问题药理毒理技术要求与问题 9/09 主要内容主要内容药理药理 毒理毒理 为药学研究提供生物学支持为药学研究提供生物学支持 为临床研究提供参考依据为临床研究提供参考依据约约70%毒性可预测毒性可预测 30%毒性不可预毒性不可预（科学（科学+多种动物）多种动物）种属差异种属差异 主主/客观原因客观原因参考性参考性局限性局限性科学科学的的动物动物试验试验 二、技术要求与问题二、技术要求与问题 重点：重点：1 1、5 5、6 6、7 7、8 8、9 9药理药理 毒理毒理n关注关注技术评价的技术评价的核心核心内容内容n保证保证技术评价的技术评价的基本基
2、本试验试验n结合结合药物的特点药物的特点参考参考指南指南 基本原则基本原则权衡利弊降低研发的风险权衡利弊降低研发的风险 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。未在国内上
3、市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。仿制药。n注册分类注册分类1 1 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。等物质中提取的有效成份及其制剂。指国家药品标准中未收载的从植物、动物、指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其及其制剂，其单一成份的含量应当占总
4、提单一成份的含量应当占总提取物的取物的90%以上以上。药理药理:药效、药代药效、药代 毒理毒理:急毒、一般药理、长毒、急毒、一般药理、长毒、三致三致 注册分类注册分类1 1n当有效成份或其代谢产物当有效成份或其代谢产物与已知致癌物质与已知致癌物质有关或相似有关或相似，或预期，或预期连续用药连续用药6个月以上，个月以上，或治疗慢性反复发作性疾病或治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇而需经常间歇使用时，必须提供致癌性试验资料。使用时，必须提供致癌性试验资料。n 如有由同类成份组成的已在国内上市销售如有由同类成份组成的已在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的从单一植物、动物、矿物等物质中
5、提取的有效部位及其制剂，则的有效部位及其制剂，则应当与该有效部应当与该有效部位进行药效学及其他方面的比较位进行药效学及其他方面的比较，以证明，以证明其优势和特点。其优势和特点。主要失败的原因主要失败的原因 重视创新药的研发风险重视创新药的研发风险n有效性评价有效性评价适应证适应证针对性差针对性差：治疗：治疗/辅助辅助/预防预防动物模型选择针对性不强动物模型选择针对性不强选择阳性对照药未说明依据选择阳性对照药未说明依据 方法学文献依据不足或描述不清方法学文献依据不足或描述不清 注射用注射用XXX XXX（1）n适应症较宽适应症较宽(发病机制发病机制?)?)-休克休克:未明确类型未明确类型(感染感
6、染?创伤创伤?.)?.)-脑缺血脑缺血(缺血性脑病缺血性脑病):):未明确哪类型未明确哪类型/期期 -心肌缺血心肌缺血(缺血性心肌病缺血性心肌病)n药效学不支持药效学不支持 -休克模型休克模型:指标单一指标单一 未重点对主要脏器，如心、未重点对主要脏器，如心、脑、肾的重要指标脑、肾的重要指标 -危急重症危急重症:起效不迅速、作用不强起效不迅速、作用不强 治疗治疗/辅助治疗辅助治疗?n未进行作用机制研究未进行作用机制研究失失败败的的主主要要原原因因有效性有效性 注射用注射用XXXXXX（1）目的：辅助放目的：辅助放/化疗，提高抗癌疗效化疗，提高抗癌疗效n药效：药效：-体内抑瘤试验体内抑瘤试验:2
7、:23 3次次 有效性有效性:边缘疗效边缘疗效 量效关系量效关系:不明显不明显-原因？原因？生命延长率生命延长率:计算公式有误计算公式有误 -放疗增效放疗增效:未见明显的增效未见明显的增效 -化疗增效化疗增效:未见明显的增效未见明显的增效 结果：无明显的增效作用结果：无明显的增效作用失失败败的的主主要要原原因因有效性有效性 主要失败的原因主要失败的原因 重视创新药的研究风险重视创新药的研究风险n安全性评价安全性评价 安全窗窄，难以保证临床安全安全窗窄，难以保证临床安全 缺乏专业的利弊评价缺乏专业的利弊评价 XXX 注射液注射液（1）-心血管疾病心血管疾病 n一般药理：一般药理：影响协调功能、影
8、响协调功能、CNSCNS毒性毒性n急毒：急毒：抽搐、呼吸急促、大小便失禁抽搐、呼吸急促、大小便失禁 死亡在给药后死亡在给药后5min5min内内n长毒：长毒：安全窗窄，毒性与药效剂量接近安全窗窄，毒性与药效剂量接近 大鼠：大鼠：2 2倍倍 犬：犬：1.51.5倍倍 n生殖毒：生殖毒：生长缓慢，生殖器系数显著增高；生长缓慢，生殖器系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加孕鼠吸收胎明显增加 失失败败的的主主要要原原因因安全性安全性 XXXXXX注射液注射液 -抗肿瘤抗肿瘤n药效与中毒剂量接近药效与中毒剂量接近n毒性强度大毒性强度大 -死亡发生快死亡发生快 -CNS-CNS毒性毒性 -严重的肺水肿严重的肺水
9、肿/出血出血 -严重的局部刺激性严重的局部刺激性n毒性作用机制不清毒性作用机制不清n无解救措施无解救措施 失失败败的的主主要要原原因因安全性安全性 中中/高剂量：高剂量：抽搐、呕吐抽搐、呕吐 流涎、软瘫流涎、软瘫 失失败败的的主主要要原原因因安全性安全性 注册分类注册分类2 2 新发现的药材及其制剂。新发现的药材及其制剂。指未被国家药品标准或省、自治区、直指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称辖市地方药材规范（统称“法定标准法定标准”）收载的药材及其制剂。收载的药材及其制剂。药理毒理同分类药理毒理同分类1 1（除外药代）（除外药代）注册分类注册分类3 3 新的中药材代用品新的
10、中药材代用品 指替代国家药品标准中药成方制剂处方中指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。定标准收载的药用物质。药理毒理要求同药理毒理要求同注册分类注册分类2 2 与被替代药材对比研究：与被替代药材对比研究：药效药效 遗传毒性：无法定标准的须提供遗传毒性：无法定标准的须提供 单一组分：单一组分：要求药代要求药代 n新的中药材代用品获得批准后，申请新的中药材代用品获得批准后，申请使用该代用品的制剂应当按使用该代用品的制剂应当按补充申请补充申请办理，但应严格限定在被批准的可替办理，但应严格限定在被批准的可替代
11、的功能范围内。代的功能范围内。注册分类注册分类4 4 药材新的药用部位及其制剂。药材新的药用部位及其制剂。指具有法定标准药材的原动、植物新指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。的药用部位及其制剂。药理药理:药效药效 毒理毒理:急毒、一般药理、长毒急毒、一般药理、长毒 遗传毒性遗传毒性 注册分类注册分类5 5 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。等物质中提取的有效部位及其制剂。指国家药品标准中未收载的从指国家药品标准中未收载的从单一单一植物、植物、动物、矿物等物质中提取的动物、矿物等物质中提取的一类或数类成一类或数
12、类成份份组成的有效部位及其制剂，其组成的有效部位及其制剂，其有效部位有效部位含量应占提取物的含量应占提取物的50以上。以上。注册分类注册分类5 5药理毒理药理毒理试验要求试验要求 存在的主要问题存在的主要问题 n法规理解法规理解n药效试验药效试验 针对针对适应证的研究基础差适应证的研究基础差 选择动物模型针对性不强选择动物模型针对性不强n毒理试验毒理试验 安全性试验项目不全安全性试验项目不全 提交试验的周期不足提交试验的周期不足 XXX 胶囊胶囊（5）n单一药材：有效部位单一药材：有效部位 n问题：问题：n申报申报/文献资料：该药材不经提取，其有文献资料：该药材不经提取，其有效部位含量效部位含
13、量 50%n新的有效部位？新的有效部位？XXXXXX止咳合剂止咳合剂（5）临床：止咳临床：止咳n有效部位：皂苷、黄酮、多糖有效部位：皂苷、黄酮、多糖n资料：多糖为抗真菌作用资料：多糖为抗真菌作用 不支持申报的适应证不支持申报的适应证 分析：多糖可能是苷类结构中的糖基，分析：多糖可能是苷类结构中的糖基，因此因此有效部位含量低于有效部位含量低于50%50%，n不符合注册分类不符合注册分类 5 5 XXXX XXXX 软胶囊软胶囊（5）有效部位：有效部位：不明确不明确 临床：临床：立题依据不足，缺乏有效基础立题依据不足，缺乏有效基础 药效药效：基础研究较薄弱：基础研究较薄弱 毒性试验：毒性试验：急毒
14、急毒：补充另一动物：补充另一动物/另一途径另一途径 一般药理：一般药理：部分重做部分重做 长毒：长毒：重做大鼠，补充犬重做大鼠，补充犬 XXXXXX胶囊（胶囊（5 5）临床：高血压临床：高血压药效：药效：项目较少，分组项目较少，分组/动物数不足动物数不足一般药理一般药理：未提供机能协调试验。小鼠剂量偏小；：未提供机能协调试验。小鼠剂量偏小；大鼠、犬动物数、大鼠、犬动物数、分组分组/动物数不足动物数不足急毒：急毒：有动物死亡有动物死亡-LD50-LD50测定？测定？大鼠长毒：大鼠长毒：未提供脏器系数、病理检查照片未提供脏器系数、病理检查照片 犬长毒：犬长毒：2 2个剂量组，未提供病理检查和照片，
15、个剂量组，未提供病理检查和照片，检测指标偏少。检测指标偏少。申报资料尚不支持临床前的安全性和有效性申报资料尚不支持临床前的安全性和有效性 XXXX XXXX 胶囊胶囊（5）临床治疗：绝经后骨质疏松临床治疗：绝经后骨质疏松资料：资料：-预防性给药预防性给药 -模型与临床适应证相关性差模型与临床适应证相关性差n问题：问题：治疗有效性？治疗有效性？n评价：试验周期较长评价：试验周期较长-重新申报重新申报 XXX注射液（5）n未与非注射给药途径比较药效学（剂量选择、观察时间）n与含同类成分的注射液比较未见明显优势n新的中药注射剂 -未进行主要成分药代探索研究 -遗传毒、生殖毒性 XXXX XXXX 滴
16、丸滴丸（5）临床：脑栓塞临床：脑栓塞 毒性：仅进行了毒性：仅进行了3 3个月试验个月试验 未找到未找到毒性剂量和毒性剂量和毒性毒性靶器官靶器官 临床需临床需长期反复长期反复用药用药 临床期间临床期间补充补充比格犬试验比格犬试验 XXXXXXXX软胶囊软胶囊（5 5）大鼠和犬长毒大鼠和犬长毒剂量过低剂量过低（15天天n临床可能反复使用临床可能反复使用n补充补充更长周期长毒更长周期长毒 XXX胶囊胶囊（6）研究目的研究目的-治疗或辅助治疗艾滋病？治疗或辅助治疗艾滋病？药效的确定？药效的确定？CD4值值CD4/CD8比值比值体外是否具有抗体外是否具有抗HIV-1作用？作用？临床背景：未达有效评价指标
17、临床背景：未达有效评价指标 -病毒学病毒学 -免疫学免疫学 XXX胶囊（胶囊（6.3）n功能主治：平喘、止咳、祛痰。用于喘急气短、咳功能主治：平喘、止咳、祛痰。用于喘急气短、咳嗽、痰阻、支气管哮喘、急慢性支气管炎见上述症嗽、痰阻、支气管哮喘、急慢性支气管炎见上述症状者。状者。n按文号管理原料药按文号管理原料药+某药材某药材n资料称资料称:治疗呼吸系统疾病的喘、咳、痰三方面优势治疗呼吸系统疾病的喘、咳、痰三方面优势互补，有协同作用，但未提供拆方试验互补，有协同作用，但未提供拆方试验-合理性？合理性？n经查原料为化药管理，属中药、化药复方制剂，应经查原料为化药管理，属中药、化药复方制剂，应当提供中
18、药、天然药物和化学药品间药效、毒理相当提供中药、天然药物和化学药品间药效、毒理相互影响（增互影响（增 效、减毒或互补作用）的比较试验及中效、减毒或互补作用）的比较试验及中药、天然药物对化学药品生物利用度影响。药、天然药物对化学药品生物利用度影响。n仅进行了平喘、化痰、止咳试仅进行了平喘、化痰、止咳试 验，无支气管炎模型验，无支气管炎模型试验试验n问题：处方来源不明且无方解问题：处方来源不明且无方解 处方配伍配比无试验依据处方配伍配比无试验依据 XXX胶囊胶囊(6.2)临床：高脂血症临床：高脂血症n中医理论阐述不清，虽为临床经验方，但既中医理论阐述不清，虽为临床经验方，但既往的临床试验中的适应证
19、、用法用量、药材往的临床试验中的适应证、用法用量、药材比例与制剂有较大的差距，临床中医理论的比例与制剂有较大的差距，临床中医理论的支持力度不足。支持力度不足。n长毒：肝、肾病理改变的原始记录与申报资长毒：肝、肾病理改变的原始记录与申报资料不一致，申报资料的病理改变动物数料不一致，申报资料的病理改变动物数/病变病变程度少于程度少于/轻于原始记录轻于原始记录n病理：未结合动物的肝、肾异常病理对每只病理：未结合动物的肝、肾异常病理对每只动物的相关指标和脏器系数进行个体综合分动物的相关指标和脏器系数进行个体综合分析。析。n6 XXX喷雾剂喷雾剂 6n主治风热外袭或湿热内蕴所致的鼻痒、喷嚏、大主治风热外
20、袭或湿热内蕴所致的鼻痒、喷嚏、大量流涕、鼻塞等症，及变态反应性鼻炎和急慢性量流涕、鼻塞等症，及变态反应性鼻炎和急慢性鼻炎见上述症候者。鼻炎见上述症候者。n长毒长毒 -3个剂量给药浓度较拟临床给药浓度低个剂量给药浓度较拟临床给药浓度低 -给药次数少于临床给药次数给药次数少于临床给药次数 -与药效剂量比，高剂量组仅与药效浓度相当与药效剂量比，高剂量组仅与药效浓度相当n局部毒性局部毒性 -药效有效浓度已观察到对鼻纤毛的损伤药效有效浓度已观察到对鼻纤毛的损伤 -全身的毒性反应也有表现全身的毒性反应也有表现n开发前景？开发前景？XXX胶囊胶囊 6（1）n功能主治：辛凉透表、清热解毒、宣肺止咳。功能主治：
21、辛凉透表、清热解毒、宣肺止咳。用于风温初起，肺热咳喘之症。对以发热、用于风温初起，肺热咳喘之症。对以发热、咳嗽为主要症状的上呼吸道感染，具有退热、咳嗽为主要症状的上呼吸道感染，具有退热、镇咳、抗炎作用镇咳、抗炎作用n药效药效 -主要试验均仅做了一主要试验均仅做了一 种模型种模型 -未进行抗病毒试验未进行抗病毒试验 -某些试验采用预防给药某些试验采用预防给药 -体内试验均未设辅料对照组体内试验均未设辅料对照组 XXX片片 -不育症不育症n生殖毒性生殖毒性 一般生殖毒一般生殖毒 +致畸敏感期致畸敏感期+围产期围产期+n拟定的适应证？拟定的适应证？n改变国内已上市销售中药、天然药物给改变国内已上市销
22、售中药、天然药物给药途径的制剂药途径的制剂n指不同给药途径或吸收部位之间相互改指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。变的制剂。中药分类中药分类7 7 n药理毒理方面的要求与新的中药、天药理毒理方面的要求与新的中药、天然药物注射剂相同。然药物注射剂相同。n第二部分改变给药途径的中药、天然第二部分改变给药途径的中药、天然药物注射剂药物注射剂 n药理毒理方面的要求与新的中药、天然药物注射剂相同。中药分类中药分类7 7 n可能的获益？可能的获益？-药物理化性质药物理化性质 -生物利用度生物利用度 -安全性安全性中药分类中药分类7 7立题依据立题依据 n与原给药途径的与原给药途径的比较研究比较研究
23、n与同类注射剂的与同类注射剂的比较比较 -主要药效学主要药效学 -毒理试验毒理试验 -药代试验（注射剂药代试验（注射剂/纯度高）纯度高）中药分类中药分类7 7研究侧重研究侧重 优势？优势？7 7 类药理毒理试验要求类药理毒理试验要求 存在的主要问题存在的主要问题 n法规理解法规理解n药效试验药效试验 针对针对适应证的研究基础差适应证的研究基础差 选择动物模型针对性不强选择动物模型针对性不强n毒理试验毒理试验 安全性试验项目不全安全性试验项目不全 提交试验的周期不足提交试验的周期不足 要求与新的中药、天然药物注射剂相同。要求与新的中药、天然药物注射剂相同。n有效成份有效成份:全面研究其药代动力学
24、参数全面研究其药代动力学参数n多成份多成份:探索药代动力学特征探索药代动力学特征 XXX注射液注射液（7）n单味药由片剂改注射液单味药由片剂改注射液n立题依据不充分立题依据不充分 -未提供与口服途径对比的药效学研究未提供与口服途径对比的药效学研究 -未提供与口服途径对比的药代研究未提供与口服途径对比的药代研究1.难以说明静注的合理性和必要性难以说明静注的合理性和必要性2.药效学和毒理学试验中均未设置口服给药途药效学和毒理学试验中均未设置口服给药途径的对照组，也无法客观反映以静脉注射在径的对照组，也无法客观反映以静脉注射在药效和安全性方面的优势或特点。药效和安全性方面的优势或特点。3.安全性项目
25、不完整：未进行安全性项目不完整：未进行PK探索探索 三致试验三致试验 注射液改口服注射液改口服（7）n药物性质：水不溶n口服吸收：生物利用度低n试验：未提供相关的动物试验 未提供与注射液比较生物利用度结论：无法对本品进行评价结论：无法对本品进行评价 XXXXXX注射液注射液（7）n口服院内制剂开发为注射剂，与已上市的化学药品物口服院内制剂开发为注射剂，与已上市的化学药品物质基础相似，但纯度低质基础相似，但纯度低n-立题依据？立题依据？n体内抑瘤：体内抑瘤：250250、125mg/kg125mg/kg作用与作用与 上市同类产品上市同类产品10mg/kg10mg/kg作用相当作用相当n有效性方面
26、，本品拟用于治疗癌症，肾病水肿，小便有效性方面，本品拟用于治疗癌症，肾病水肿，小便不利，但仅针对肿瘤进行了试验，不支持用于肾病水不利，但仅针对肿瘤进行了试验，不支持用于肾病水肿、小便不利。肿、小便不利。n如抗肿瘤，应进行裸鼠人癌异种移植模型抑瘤试验研如抗肿瘤，应进行裸鼠人癌异种移植模型抑瘤试验研究究n毒理未进行对比试验毒理未进行对比试验n一般药理：未采用一般药理：未采用BealgeBealge犬，出现较明显毒性犬，出现较明显毒性n急毒：未进行犬试验急毒：未进行犬试验n长毒：明显的肝、肾毒性，未进行骨髓像检查长毒：明显的肝、肾毒性，未进行骨髓像检查n多成份（注册分类多成份（注册分类2 26 6）
27、制成的注射剂需要进行药代）制成的注射剂需要进行药代探索性研究探索性研究 XXX葡萄糖注射液葡萄糖注射液（7）n国家局已发布了严重不良反应报道：急国家局已发布了严重不良反应报道：急性肾功能损害，多为联合用药。还有皮性肾功能损害，多为联合用药。还有皮疹、头晕、胃肠道反应、过敏样反应等。疹、头晕、胃肠道反应、过敏样反应等。n据文献报道，其中主要成分可使大鼠精据文献报道，其中主要成分可使大鼠精子数减少，精子运动降低。子数减少，精子运动降低。二次开发的充分研究数据的支持？二次开发的充分研究数据的支持？n药效试验药效试验（7）-体内抗肿瘤作用未进行裸鼠人癌异体内抗肿瘤作用未进行裸鼠人癌异种移植模型抑瘤试验
28、种移植模型抑瘤试验-拟定适应证包括：肾病水肿，小便拟定适应证包括：肾病水肿，小便不利，但未进行相关试验不利，但未进行相关试验-增效试验仅采用一个增效试验仅采用一个 剂量、一种瘤剂量、一种瘤株的一次试验。剂量组、瘤株、试株的一次试验。剂量组、瘤株、试验次数均偏少验次数均偏少-未进行口服给药与注射给药的对比未进行口服给药与注射给药的对比研究，剂型研究，剂型 合理性？合理性？XXX注射液注射液（7）n几十年注射剂生产史，安全有效几十年注射剂生产史，安全有效n肌注肌注-静注或滴注静注或滴注n风湿性关节炎风湿性关节炎n慢性病的慢性病的长期给药长期给药n静脉给药的静脉给药的依从性依从性 XXX 注射剂注射
29、剂（7）n功能主治：功能主治：脑中风脑中风n药效：银杏叶加入两味药，但其作用与药效：银杏叶加入两味药，但其作用与单用银杏叶制剂比较无明显优势。单用银杏叶制剂比较无明显优势。n丙二醇量大丙二醇量大-安全担忧安全担忧n药理毒理缺乏拆方研究药理毒理缺乏拆方研究n组方合理性？组方合理性？-处方组成处方组成 各组分比例各组分比例 XXX 注射剂注射剂（7）独一味注射液独一味注射液n功能主治：活血止痛，化瘀止血。用于多种外科手术后功能主治：活血止痛，化瘀止血。用于多种外科手术后的刀口疼痛、出血，外伤骨折，筋骨扭伤，风湿痹痛以的刀口疼痛、出血，外伤骨折，筋骨扭伤，风湿痹痛以及崩漏、痛经、牙龈肿痛、出血等。及
30、崩漏、痛经、牙龈肿痛、出血等。n拟定的临床适应症过于宽泛未提供详细的药理毒理比较拟定的临床适应症过于宽泛未提供详细的药理毒理比较及药代探索性研究及药代探索性研究n口服改为注射液口服改为注射液n目的：止血、止痛属急症目的：止血、止痛属急症 外伤骨折，筋骨扭伤，风湿痹痛及崩漏、痛经、牙龈肿外伤骨折，筋骨扭伤，风湿痹痛及崩漏、痛经、牙龈肿痛等？痛等？n药效和毒理试验未设原剂型口服对照组比较药效和毒理试验未设原剂型口服对照组比较n药代探索研究药代探索研究n溶血试验：未采用制剂进行，而且未设置拟临床浓度溶血试验：未采用制剂进行，而且未设置拟临床浓度 XXX 注射剂注射剂（7）n用于气虚证肝癌、肺癌的辅助
31、治疗。用于气虚证肝癌、肺癌的辅助治疗。n药效：药效：n无直接抑瘤作用无直接抑瘤作用n与化疗（环磷酰胺）或与放疗（与化疗（环磷酰胺）或与放疗（X射线）合用射线）合用n同剂量组水平下本品与原剂型作用相当同剂量组水平下本品与原剂型作用相当n被动皮肤过敏试验被动皮肤过敏试验试验方法：抗血清制备时均采用卵蛋白加试验方法：抗血清制备时均采用卵蛋白加百日咳，而未采用相应受试药物制备。百日咳，而未采用相应受试药物制备。局部刺激：未进行肌肉刺激性试验局部刺激：未进行肌肉刺激性试验n制剂安全性试验均用生理盐水配制制剂安全性试验均用生理盐水配制n临床：用临床：用5%葡萄糖配制葡萄糖配制n益肾蠲痹丸（水泛丸）益肾蠲痹
32、丸（水泛丸）去毒性药材加改工艺去毒性药材加改工艺n目的：提高安全性目的：提高安全性n工艺：原全粉入药的有毒药材采用了超微工艺：原全粉入药的有毒药材采用了超微粉碎粉碎n长毒：长毒：n未设计原药对照未设计原药对照n动物体重、动物体重、AST和和CK、及脏器系数改变、及脏器系数改变-毒毒性改变？性改变？n未设原品种对照，但病理报告及照片却出未设原品种对照，但病理报告及照片却出现了原品种的结果？现了原品种的结果？n注射用醒脑静冻干粉注射用醒脑静冻干粉（7）n药效：未明确所用剂量是生药量、制剂量、还是未加辅料的提取物量 静脉途径与临床肌内途径不一致 n安全性方面 n一般药理学、急毒、长毒和制剂安全性试验
33、均为静脉n 未与口服给药途径进行比较，未提供药代动力学探索性研究资料，未根据临床给药途径进行安全性研究，未提供遗传毒、生殖毒性研究资料 n改变国内已上市销售中药、天然药物剂改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂型的制剂 指在给药途径不变的情况下改变剂型的指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。制剂。药理药理:药效药效 毒理毒理:急毒急毒 长毒长毒 中药分类中药分类8 8 注册分类注册分类8 8 对于对于“注册分类注册分类8”改变国内已上市销改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂，应当售中药、天然药物剂型的制剂，应当说明新制剂的说明新制剂的优势和特点优势和特点。新制剂的。新制剂的功能主治
34、或适应症原则上应与原制剂功能主治或适应症原则上应与原制剂相同，相同，其中无法通过药效或临床试验其中无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料。证实的，应当提供相应的资料。n关于印发中药、天然药物注射剂基本技关于印发中药、天然药物注射剂基本技术要求的通知术要求的通知n国食药监注国食药监注2007743号号n改剂型的中药、天然药物注射剂改剂型的中药、天然药物注射剂改剂型后与原剂型相比，若药用物质基础改剂型后与原剂型相比，若药用物质基础没有改变，要求同仿制的中药、天然药物没有改变，要求同仿制的中药、天然药物注射剂；若药用物质基础有改变，要求同注射剂；若药用物质基础有改变，要求同新的中药、天然药
35、物注射剂。新的中药、天然药物注射剂。u成份占总固体成份占总固体90%90%过敏性过敏性溶血性溶血性刺激性刺激性 一般药理一般药理急性毒性急性毒性长期毒性长期毒性过敏性过敏性溶血性溶血性刺激性刺激性 u成份占总固体成份占总固体90%90%8 8类药理毒理试验要求类药理毒理试验要求 存在的主要问题存在的主要问题 n法规理解法规理解n药效试验药效试验 针对针对适应证的研究基础差适应证的研究基础差 选择动物模型针对性不强选择动物模型针对性不强n毒理试验毒理试验 安全性试验项目不全安全性试验项目不全 提交试验的周期不足提交试验的周期不足 药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件1 1 中药、天然药物制剂
36、应当提供处方来源和选题依中药、天然药物制剂应当提供处方来源和选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，据，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，以及对该品种创新性、可行性、以及对该品种创新性、可行性、剂型的合理性和剂型的合理性和临床使用的必要性临床使用的必要性等的分析，包括和已有国家标等的分析，包括和已有国家标准的同类品种的比较准的同类品种的比较对于对于“注册分类注册分类8”8”改变国内已上市销售中药、天改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂，应当说明然药物剂型的制剂，应当说明新制剂的优势和特新制剂的优势和特点点 中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定 国食药监注国食药监注2008
37、320083号号,1/08 1/08 第十条对已上市药品改变剂型但不改变给药途第十条对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应提供充分依据说明其径的注册申请，应提供充分依据说明其科学合理科学合理性性。应当。应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。且与原剂型比较有明显的临床应用优势。（一）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、（一）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有所改变，药用物质基础变化不大，剂型改变对有所改变，药用物质基础变
38、化不大，剂型改变对药物的吸收利用影响较小，药物的吸收利用影响较小，可根据需要提供药理可根据需要提供药理毒理研究资料毒理研究资料 中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定 （二）若药材基原、生产工艺（包括药材前（二）若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等制剂处方等有较大改变，药用物质基础变化有较大改变，药用物质基础变化较大，或剂型改变对药物的吸收利用影响较较大，或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，大的，应提供相关的药理毒理研究应提供相关的药理毒理研究 中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定 （三）缓释、控释制剂应
39、根据普通制剂的人（三）缓释、控释制剂应根据普通制剂的人体药代动力学参数及临床实际需要作为其立体药代动力学参数及临床实际需要作为其立题依据，临床前研究应当包括缓释、控释制题依据，临床前研究应当包括缓释、控释制剂剂与其普通制剂在药学、生物学的对比研究与其普通制剂在药学、生物学的对比研究试验资料试验资料 考虑中药的特殊情况：考虑中药的特殊情况：纯度高、有明确指标成分纯度高、有明确指标成分-PK-PK 成分复杂的：药效比较成分复杂的：药效比较 毒性比较毒性比较 中药注册管理补充规定中药注册管理补充规定 n 第十四条需进行药理研究的改变已上第十四条需进行药理研究的改变已上市药品剂型、改变生产工艺以及改变
40、给市药品剂型、改变生产工艺以及改变给药途径的注册申请，药途径的注册申请，应以原剂型、原生应以原剂型、原生产工艺或原给药途径为对照进行药效学产工艺或原给药途径为对照进行药效学试验（对照可仅设一个高剂量组）试验（对照可仅设一个高剂量组）。改剂型的中药、天然药物注射剂改剂型的中药、天然药物注射剂 与原剂型比，若药用物质基础没有改变，与原剂型比，若药用物质基础没有改变，要求同仿制的中药、天然药物注射剂；要求同仿制的中药、天然药物注射剂；若药用物质基础有改变，要求同新的中药、若药用物质基础有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。天然药物注射剂。关于印发中药工艺相关问题的处理原则关于印发中药工艺相关问题的
41、处理原则等等5 5个药品审评技术标准的通知个药品审评技术标准的通知 国食药监注国食药监注20082872008287号号 n为做好过渡期品种集中审评工作，按照过渡期品种集中审评工作方案和公开、公平、公正的原则，依据药品注册管理办法和有关技术指导原则，国家局组织制定了中药工艺相关问题的处理原则、含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则、中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求、中药外用制剂相关问题的处理原则和中药质量控制研究相关问题的处理原则。现予印发，自印发之日起执行。二八年六月十二日一 附件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 一、改剂型品种剂型选择的一般原则 改剂型后，与原剂型相比
42、，应不会增加用药安全性方面的风险；不会降低药品的有效性；不会对临床用药的顺应性产生不良影响。二、改剂型品种剂型选择合理性的技术要求（一）含有生药粉生药粉的制剂（除含极少量矿物药、贵细药粉末外），如不经提取，一般不宜制成分散片、泡腾片、软胶囊、滴丸等剂型。此外，药材全部粉碎入药的制剂（如丸剂）不宜改为中药颗粒剂。附件3：中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求（二）水溶性成分为主的制剂，一般不宜改为采用油溶性基质制成的软胶囊。（三）由口服制剂改为含片的，可认为药物的吸收部位发生改变，应按照“改变给药途径”的要求进行相应的研究。（四）略（五）应重视改剂型后的服用剂量、临床用药的顺应性等问题，合理选择
43、辅料种类及用量。如片剂、胶囊剂、软胶囊剂等，一般一次服用不宜超过6片（粒），且服用剂量不超过3.0g。三、关于几个特殊剂型的技术要求（一）口服凝胶剂口服凝胶剂作为口服途径给药的新剂型，应提供充分的研究资料说明由其他剂型改为口服凝胶剂的合理性。由于口服凝胶剂采用高分子材料为基质，与原剂型相比，药物成分从基质中的释放行为可能发生明显改变，故应提供充分的研究充分的研究资料，以说明改剂型品种与原剂型在安全性及有效性安全性及有效性方面的一致。（二）泡腾制剂由其他剂型改为泡腾制剂的，应重点考察辅料对药物成分的影响。应根据药物所含成分的性质，考虑选择泡腾制剂的合理性。如含有酸碱性条件下不稳定的成分，不宜制成
44、泡腾制剂。三、关于几个特殊剂型的技术要求 口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。该类制剂的名称以该类制剂的名称以“口腔崩解片口腔崩解片”为宜。为宜。1 1用量：每次服用量以用量：每次服用量以1 1片为宜，一般片为宜，一般 2 2片片2 2性状：口腔崩解片应性状：口腔崩解片应“在口腔内迅速崩解、口在口腔内迅速崩解、口感良好、无砂砾感，容易吞咽，对口腔粘膜无刺激感良好、无砂砾感，容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性性”。3 3崩解时限：崩解时限：4 4口腔刺激性：口腔刺激性：由于口腔崩解片在口腔内有一定由于口腔崩解片在口腔内有一定的停留时间
45、，应进行粘膜刺激性试验。的停留时间，应进行粘膜刺激性试验。5 5用法：放入口中，用法：放入口中，不需用水不需用水（或仅用少量水），（或仅用少量水），不需咀嚼，在口腔迅速崩解溶化，并随唾液吞咽入不需咀嚼，在口腔迅速崩解溶化，并随唾液吞咽入胃。胃。附件4：中药外用制剂相关问题的处理原则 中药外用制剂主要是指通过皮肤、粘膜、腔道等途径给药的中药制剂。与口服给药的中药制剂相比，中药外用制剂有其自身的特点。如制剂工艺较为特殊、辅料变化对药物的吸收利用影响较大、药物多发挥局部作用、对用药剂量的精确性要求相对较低、用药的安全性相对较大等。在相关药品的研究与评价中，需充分考虑到中药外用制剂的特点。二、中药外用
46、制剂安全性、有效性的一般原则二、中药外用制剂安全性、有效性的一般原则（一）处方中含有国务院医疗用毒性药品管理办法中颁布的2828种种毒性药材和法定标准记载为大大（剧）毒药材（剧）毒药材的制剂，在仿制和减免临床试验的改剂型时，应提供充分的研究资料，说明仿制药与已上市药品，改剂型品种与原剂型在安全性安全性方面的一致性。附件4：中药外用制剂相关问题的处理原则（二）处方中含有现代研究发现有严重毒性的药材，如含有马兜铃酸成分药材的制剂，在仿制和减免临床研究的改剂型时，应提供充分的研究资料，说明仿制药与已上市药品，改剂型品种与原剂型在安全安全性性方面的一致性。（三）处方中含有化学药物（维生素等除外）或单一
47、中药有效成分的中药外用制剂，在仿制和减免临床研究的改剂型时，应注重辅料改变对药物吸收利用的影响，应提供充分的研究资料，说明仿制药与已上市药品，改剂型品种与原剂型在安全性和有安全性和有效性效性方面的一致性。附件4：中药外用制剂相关问题的处理原则（五）改剂型的中药外用制剂，若所用辅料发生改变，一般应进行用药局部的刺激试验、过敏试验及药学方面等的研究，并且研究方法、研究结果应符合要求，以保证临床用药的安全性。在非临床研究符合要求的基础上，还需要进行临床试验。XXX注射液（复方）注射液（复方）8n大输液改小针 n目的：增效或减毒作用n药效n与原注射剂型比较无明显优势n 与口服途径比较？n毒理：n -结
48、构明确的成份药典药典（芳香、驱风）（芳香、驱风）0.02/日低限日低限n具药效作用，应视为处方药味具药效作用，应视为处方药味n药味与原剂型不一致药味与原剂型不一致 XXXX胶囊胶囊（8）n 银屑病银屑病n 雄黄用量：雄黄用量：0.18g0.54g/日日n 药典用量药典用量0.050.1g/日日n主要成分主要成分As2S2n可溶性可溶性砷毒性砷毒性明确，具明确，具蓄积蓄积性性n成型工艺对可溶性砷的影响？成型工艺对可溶性砷的影响？n砷的吸收、利用？砷的吸收、利用？n毒性变化？毒性变化？n不能评价改剂型的安全性不能评价改剂型的安全性 XXX泡腾颗粒泡腾颗粒（8）n 颗粒颗粒-泡腾颗粒泡腾颗粒n 泡腾
49、颗粒属颗粒剂的一种规格泡腾颗粒属颗粒剂的一种规格n 改剂型申报改剂型申报 Xn 中药保护品种中药保护品种n 已有国家标准药品注册已有国家标准药品注册?XXX颗粒颗粒（8）n片片-颗粒；儿科用药颗粒；儿科用药 n含有朱砂含有朱砂n小儿发育小儿发育特点：特点：n器官、机能器官、机能n排泄、代谢能力排泄、代谢能力 n安全性安全性？XXX 缓释胶囊缓释胶囊（8）n中西药复方片剂（中西药复方片剂（2中药中药+3化药）化药）n未提供片剂的人体药代未提供片剂的人体药代-开发依据？开发依据？n动物药代：仅提示复方中某一成分有一动物药代：仅提示复方中某一成分有一定的缓释效果定的缓释效果-相互影响？相互影响？n处
50、方：与原剂型处方比例不同处方：与原剂型处方比例不同n动物口服生物利用度明显提高动物口服生物利用度明显提高n未提供长期毒性试验未提供长期毒性试验 蟾酥氯化钠注射液蟾酥氯化钠注射液（8）n小针剂改为大容量注射剂小针剂改为大容量注射剂n药效：与原剂型比较，抑瘤率相近，无优势和特点药效：与原剂型比较，抑瘤率相近，无优势和特点n增效试验选择瘤种针对性不强增效试验选择瘤种针对性不强n未观察人移植瘤未观察人移植瘤n非临床安全性研究非临床安全性研究n未设原剂型对照组未设原剂型对照组 n小鼠小鼠LD50测定组数过少（测定组数过少（3），误差大），误差大 -动动 靶器官靶器官 无毒性反应剂量无毒性反应剂量 有效剂
